Эмтрицитабин/Тенофовир - КРКА

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА

Нет

Tаблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг/245 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: эмтрицитабин - 200 мг,

тенофовира дизопроксил - 245 мг (эквивалентно 300,70 мг тенофовир дизопроксила сукцинату или 136,00 мг тенофовиру),

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия стеарил фумарат, кислота стеариновая,

пленочная оболочка: смесь для пленочного покрытия (состав: гипромеллоза 5сР (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол 8000, индиокармин алюминиевый лак (Е132))

Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин.

Код АТХ J05AR03

Фармакологическое свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Биоэквивалентность одной покрытой пленочной оболочкой таблетки эмтрицитабин/тенофовира, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной покрытой пленочной оболочкой таблетки тенофовира дизопроксила 245 мг была установлена после применения разовой дозы здоровыми добровольцами натощак. После перорального приёма таблетки эмтрицитабин/тенофовира здоровыми добровольцами действующие вещества быстро всасываются, а тенофовира дизопроксил превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3,0 часов после применения натощак. Приём таблетки эмтрицитабин/тенофовира с едой приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать таблетку эмтрицитабин/тенофовира вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального применения эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются во всем организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3’-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro метаболизм препарата, который опосредовался любой из основных изоформ CYP450 человека, принимающих участие в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазу – фермент, который отвечает за глюкуронидацию.

Выведение

Эмтрицитабин, главным образом, выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). 13% дозы эмтрицитабина определялись в моче как три метаболита. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир, главным образом, выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью активной тубулярной транспортной системы, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизменённом состоянии с мочой. Примерный средний клиренс тенофовира составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен приблизительно в 210 мл/мин, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения период полувыведения тенофовира составляет около 12-18 часов.

Возраст

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не проводились. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у новорожденных, детей младшего возраста и подростков (возрастной диапазон от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (младше 18 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола идентична.

Этническая принадлежность

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей разных этнических групп. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети и подростки

В целом фармакокинетика эмтрицитабина у новорожденных, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (младше 18 лет) не проведены.

Нарушения функции почек

Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного введения в виде отдельных препаратов или в составе эмтрицитабина/тенофовира. Параметры фармакокинетики, главным образом, определялись после введения разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам, неинфицированным ВИЧ с разными степенями нарушения функции почек. Степень нарушения функции почек определялась соответственно исходным значениям клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения при КК = 50-79 мл/мин; умеренные нарушения при КК = 30-49 мл/мин и тяжелые нарушения при КК = 10-29 мл/мин).

Средняя (%CV) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась с 12 (25%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг*час/мл, 25 (23%) мкг*час/мл и 34 (6%) мкг*час/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась с 2185 (12%) нг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг*час/мл, 6009 (42%) нг*час/мл и 15985 (45%) нг*час/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования эмтрицитабин/тенофовира у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек к большим пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease – ESRD), которым необходим гемодиализ, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг*час/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42857 (29%) нг*час/мл тенофовира.

Рекомендуется изменять интервал дозирования эмтрицитабин/тенофовира для пациентов с КК 30-49 мл/мин. Прием таблеток эмтрицитабин/тенофовира неприемлем для пациентов с КК < 30 мл/мин или для тех, кто находится на гемодиализе.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходными клиренсом креатинина 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушения функции печени

Фармакокинетика эмтрицитабин/тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы эмтрицитабин/тенофовира для пациентов с нарушениями функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, неинфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, была аналогичной фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовую дозу 245 мг тенофовира дизопроксила применяли у пациентов, неинфицированных ВИЧ с разными степенями нарушений функции печени, которые определялись соответственно классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени не подвергались существенным изменениям, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы для этих пациентов. Средние (%CV) значения Cmax и AUC00-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*час/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*час/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*час/мл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая является специфичной к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться в клетках при совместной комбинации. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК цепи вируса.

Эмтрицитабин и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, признаки их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo отсутствуют.

Антивирусная активность in vitro

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнения к синергическим эффектам наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в связи с развитием замещения M184V/I при эмтрицитабине или замещения K65R при тенофовире. Других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с замещением M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Замещение K65R может также быть отобрано абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют замещение K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых проявляются три или более замещений, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), которые включали замещение обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксилу.

Резистентность in vivo (пациенты, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами)

В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (GS-01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе, либо на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю:

• в соответствии с проведенным анализом, замещение M184V/I развилось у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, которые получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0.05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, которые получали эмтрицитабин+тенофовира дизопроксил, со всеми пациентами группы, которые получали ламивудин/зидовудин);

• ни один из проанализированных вирусов не содержал замещения K65R;

• генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом замещение K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил /эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Лечение должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые: рекомендованная доза Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА составляет 1 таблетку, которая принимается перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира, рекомендуется принимать Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА вместе с едой. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.

Если показано прекращение приема одного из компонентов препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА или требуется коррекция дозы, следует раздельно принимать препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила. Обратитесь к инструкциям по применению этих лекарственных препаратов.

Если пациент пропустил прием препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА и со времени обычного приема прошло менее 12 часов, пациент должен как можно скорее принять препарат с пищей и возобновить прием по обычному расписанию. Если с момента должного приема препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА прошло более 12 часов и приблизилось время приема следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить прием по обычному расписанию.

Если у пациента возникнет рвота в течение 1 часа после приема препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА, следует принять другую таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема, нет необходимости в приеме дополнительной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для пожилых пациентов не требуется.

Нарушения функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма вместе с мочой, поэтому действие эмтрицитабина и тенофовира усиливается у пациентов с почечной дисфункцией. Данные о безопасности и эффективности применения эмтрицитабина/тенофовира у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 50 мл/мин.) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (КК 50–80 мл/мин.) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек следует применять Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Пациентам с почечными нарушениями может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне 30-49 мл/мин.

Такие коррекции дозирования не были подтверждены в клинических исследованиях, а потому следует тщательно наблюдать за клиническим ответом на лечение у таких пациентов.

Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).

Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки

Умеренные нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин). На основании моделирования данных о фармакокинетике после однократного приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, не инфицированных ВИЧ с различными степенями нарушения функции почек рекомендуется приём Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА каждые 48 часов.

Тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не рекомендуется для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетика комбинации эмтрицитабин/тенофовир и эмтрицитабина не была изучена у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы тенофовира дизопроксила у этих пациентов не требуется. С учетом минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно признаков обострения гепатита при отмене терапии препаратом Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

Способ применения

Таблетки Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА следует принимать один раз в сутки перорально с едой. Если пациентам тяжело глотать, то таблетку Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА можно принять сразу после растворения ее в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока

Краткое описание профиля безопасности

В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) наиболее часто сообщалось о таких побочных действиях, как тошнота (12%) и диарея (7%), которые возможно или вероятно были связаны с применением эмтрицитабина и/или тенофовира дизопроксила. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила в данном исследовании соответствовал предыдущему опыту, полученному в отношении таких веществ, каждое из которых применялось вместе с другими антиретровирусными средствами.

Получены сообщения о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, которые иногда приводили к костным аномалиям (редко способствовавшим возникновению переломов). Необходимо проводить наблюдение за функцией почек у пациентов, принимающих Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА.

С тенофовира дизопроксилом и эмтрицитабином связаны такие явления, как лактат-ацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дегенерацией и липодистрофия.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных действий. Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Отмена терапии Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, может ассоциироваться с тяжелым резким обострением гепатита.

Сводная таблица побочных действий

Побочные действия с возможным отношением к лечению компонентами Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА приводятся в таблице 1 по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные действия по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Таблица 1

Краткие данные о побочных действиях, связанных с отдельными компонентами эмтрицитабин/тенофовир, на основании клинического исследования и постмаркетингового анализа

1Данное побочное действие может развиваться вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что оно имеет причинную связь с тенофовира дизопроксилом при отсутствии данного состояния.

2 В случае применения эмтрицитабина у детей сообщения об анемии поступали часто, а о нарушении пигментации кожи (усиленной пигментация) – очень часто.

3Данная побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась ни в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых ни в клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, ни в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, ни в расширенной программе доступа к тенофовира дизопроксилу. Категория частоты определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=1563) или тенофовира дизопроксил в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n=7319).

Описание отдельных побочных действий

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА может вызывать поражение почек, рекомендуется тщательное наблюдение за функцией почек Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходила или ее тяжесть снижалась после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение почечного клиренса полностью не проходило, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском поражения почек (например, имеющие до лечения факторы риска поражения почек, с поздними стадиями ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующие нефротоксические препараты) имеют риск неполного восстановления функции почек после отмены тенофовира дизопроксила.

Взаимодействие с диданозином

Совместное применение тенофовира дизопроксила с диданозином не рекомендуется, поскольку приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40-60% и может сопровождаться риском побочных действий, вызванных диданозином. В редких случаях были отмечены панкреатит и лактат-ацидоз, иногда приводящие к смерти.

Липиды, липодистрофия и нарушения метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРТ) связана с нарушениями метаболизма, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов КАРТ связана с перераспределением жиров в организме (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутреннего жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в шейном отделе (бычий горб).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Были также отмечены аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), однако зарегистрированные сроки их возникновения более вариабельны и эти явления могут развиваться через много месяцев после начала приема препарата.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в особенности у пациентов с общепринятыми факторами риска, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или длительным применением КАРТ. Частота таких случаев неизвестна.

Дети и подростки

Относительно детей и подростков в возрасте до 18 лет нет достаточных данных. Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не рекомендуется для этой группы.

Другие особые группы

Пациенты пожилого возраста

Эмтрицитабин/тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пожилые пациенты имеют более высокую вероятность снижения функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА этой группе пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовира дизопроксил может иметь токсическое воздействие на почки, рекомендуется тщательное наблюдение за функциями почек у всех пациентов с нарушениями функций почек, получающих Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

В исследовании GS-01-934 было немного пациентов с коинфекцией ВГВ (n=13) или ВГС (n=26). Профиль побочных действий, вызванных приемом эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был таким же, что и у ВИЧ-инфицированных пациентов без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать, у этой популяции пациентов чаще происходило повышение АСТ и АЛТ, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострения гепатита после прекращения приема препарата. У ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ после прекращения приема препарата наблюдались клинические и лабораторные признаки гепатита (см. раздел Особые указания).

При возникновении побочных действий необходимо обратиться к лечащему врачу.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ

- наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсобции глюкозы-галактозы

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Поскольку Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил, любые взаимодействия, которые были выявлены для каждого из этих веществ по отдельности, могут применимы к Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию при совместном приеме эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали низкую возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение не рекомендуется.

Из-за сходства с эмтрицитабином Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА, являющуюся фиксированной комбинацией, не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ее компоненты, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Не рекомендуется применять Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА одновременно с диданозином.

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное введение Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или лекарственных препаратов, вводимых одновременно, в сыворотке крови.

Необходимо избегать применения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина - 2).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами эмтрицитабин/тенофовир, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔». При наличии данных, 90% доверительный интервал указан в скобках.

Таблица 2

Взаимодействия между отдельными компонентами эмтрицитабин/тенофовир и другими лекарственными средствами

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Эмтрицитабин

In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из следующих изоформ CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, который отвечал за глюкуронидацию.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксил

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила с ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленного ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, адефовира дипивоксилом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА

Одновременное применение такролима с эмтрицитабин/тенофовиром не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, которые содержат эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин. Препарат Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила с диданозином

Не рекомендуется. Одновременное применение тенофовира дизопроксила с диданозином повышает системную экспозицию диданозина на 40-60% и может повысить риск побочных действий, вызванных диданозином. В редких случаях регистрировали панкреатит и лактат-ацидоз, иногда приводящие к смерти. Одновременное применение тенофовира дизопроксила с диданозином в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным повышением числа клеток CD4, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего содержание фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. При введении более низкой дозы 250 мг диданозина в сочетании с тенофовира дизопроксилом зарегистрированы повышенные частоты отсутствия вирусологического ответа на некоторые испытанные комбинации.

Тройная нуклеозидная терапия

Поступали сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа или возникновении резистентности на ранней стадии при комбинировании тенофовира дизопроксила с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух средств. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться при применении Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, которые получают Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА. или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, таким образом, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ

Пациентов необходимо информировать об отсутствии доказательств того, что антиретровирусное лечение, включая эмтрицитабин/тенофовир, предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или через кровь. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности.

Нарушения функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные действия»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые 4 недели в течение первого года лечения, а потом каждые 3 месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели нарушения со стороны почек во время применения адефовира дипивоксила, необходимо более частое наблюдение за функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), включая пациентов, которые находятся на гемодиализе

Безопасность эмтрицитабин/тенофовир для почек исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин) только в ограниченной степени. Для пациентов с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приёмами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований указывают на то, что увеличенные интервалы между приёмами дозы не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Кроме того, в ходе клинического исследования было определено, что в подгруппе пациентов (КК 50-60 мл/мин), которые получали тенофовира дизопроксил в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, влияние тенофовира было в 2-4 раза выше, а у пациентов отмечалось ухудшение функции почек. Поэтому при применении Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА пациентами с КК <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, которые получают Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА с увеличенными интервалами между приёмами дозы. Не рекомендуется применять Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, так как комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Если у любого пациента, который получает Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА, уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин, то следует провести повторную оценку функции почек на протяжении одной недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость прекращения лечения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА пациентов с клиренсом креатинина, сниженным до < 50 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, сниженным до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременного применения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

Пациенты, штаммы ВИЧ-1 у которых содержат мутации

Пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами и штаммы ВИЧ-1 у которых имеют замещение K65R, следует избегать применения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА.

Влияние на кости

В ходе 144-недельного контролированного клинического исследования, в котором сравнивали тенофовира дизопроксил со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, которые раньше не получали антриретровирусное лечение, в обеих экспериментальных группах наблюдалось незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоночника и изменения биомаркеров костной ткани по сравнению с исходными значениями было значительно большим в группе, которая получала тенофовира дизопроксил до 144 недель. Уменьшения минеральной плотности кости бедра были значительно большими в этой группе до 96 недель. Хотя после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костной ткани от нормы.

Нарушения состояния костей (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом типов В или С, которые проходят антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных неблагоприятных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ, касательно оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV). В случае сопутствующей антивирусной терапии в связи с гепатитом В или С необходимо также обращаться к инструкциям соответствующих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность эмтрицитабин/тенофовир не была установлена применительно к лечению хронического инфицирования вирусом гепатита B. В ходе фармакодинамических исследований эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против вируса гепатита B. Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил проявляют активность против вируса гепатита B при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусом гепатита B может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и вирусом гепатита B и которые прекращают приём Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА, должно быть установлено тщательное наблюдение путем как клинического, так и дальнейшего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом, прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность эмтрицитабин/тенофовир не была установлена для пациентов со значительными нарушенными функциями печени, установленными до начала лечения. Фармакокинетика эмтрицитабин/тенофовир и эмтрицитабина у пациентов с нарушениями функции печени не исследовалась. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, и для этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Исходя из минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, чтобы пациентам с нарушением функции печени была необходима коррекция дозы Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА.

Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени, то применительно к таким пациентам следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией КАРТ связана с перераспределением жира в организме (липодистрофией).

Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме неполные. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным средством, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости необходимо контролировать нарушение метаболизма липидов.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому риск липодистрофии исключать нельзя. Однако 144 недельные клинические данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не получали лечения антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае тенофовира дизопроксила был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и эфавирензом.

Нарушения митохондриальной функции

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов in utero, даже ВИЧ-отрицательные дети, должен пройти клиническое и лабораторное наблюдение и полное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy – CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

После начала антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В, может развиться острое ухудшение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна. Пациентам следует порекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Исследование эмтрицитабин/тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения этой популяции препаратом Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА необходимо соблюдать осторожность.

Период беременности и лактации

Ограниченные данные, полученные от беременных женщин (в пределах 300 – 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА во время беременности.

Кормление грудью

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому Эмтрицитабин/ Тенофовир-КРКА не следует применять в период кормления грудью. В целом, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Дети

Не рекомендуется применять эмтрицитабин/тенофовир пациентам в возрасте до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Информация о вспомогательных веществах

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациенты редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или нарушением глюкозо-галактозной всасываемости, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортом и другими потенциально опасными механизмами

Исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом.

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.

Лечение: при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

По 30 таблеток помещают в пластиковые флаконы, изготовленные из полиэтилена высокой плотности. Завинчивающаяся крышка флакона изготовлена из полипропилена и имеет контроль первого вскрытия. К крышке изнутри прикреплен осушитель силикагель.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в плотно закрытом флаконе, при температуре не выше 25ºС, в защищенном от света и влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Срок хранения после вскрытия флакона - 1 месяц.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Держатель регистрационного удостоверения

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Наименование, адрес и контактные данные организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, корпус 1б, 2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz