Эмтрицитабин/Тенофовир - КРКА

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 200 мг/245 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: эмтрицитабин – 200 мг,

тенофовир дизопроксилi – 245 мг (300,70 мг тенофовир дизопроксил сукцинатына немесе 136,00 мг тенофовирге баламалы),

қосымша заттар: желатинделген крахмал, натрий кроскармеллозасы, лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза (Е460), натрий стеарил фумараты, стеарин қышқылы,

үлбірлі қабық: үлбірлі қабыққа арналған қоспа (құрамы: гипромеллоза 5сР (Е464), титанның қостотығы ( Е171), макрогол 8000, индиокармин алюминий лагы (Е132))

Сопақша, екі жақ беті дөңес, көк түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. АИТВ инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер. Тенофовир дизопроксилі және эмтрицитабин.

АТХ коды J05АR03

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Эмтрицитабин/тенофовирдің үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткасының, 200 мг эмтрицитабиннің бір қатты капсуласының және 245 мг тенофовир дизопроксилдің үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткасының биобаламалылығы дені сау еріктілердің аш қарынға бір реттік дозаны қолдануынан кейін анықталды. Дені сау еріктілер эмтрицитабин/тенофовирді ішу арқылы қабылдаған соң әсер етуші заттар тез сіңеді, ал тенофовир дизопроксил тенофовирге айналады. Эмтрицитабин мен тенофовирдің ең жоғары концентрациялары аш қарынға қолданудан кейін 0,5-тен 3,0 сағатқа дейінгі диапазонда сарысудан байқалады. Эмтрицитабин/тенофовир таблеткасын тамақпен қабылдау тенофовирдің ең жоғары концентрацияларға жету сағатының шамамен төрттен үш бөлік кідіруіне және, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, құрамында май мөлшері жоғары немесе төмен тамақпен қабылдағанда тенофовирдің AUC және Сmax мәндерінің, тиісінше, шамамен 35% және 15% артуына алып келді. Тенофовир сіңуін оңтайландыру үшін эмтрицитабин/тенофовир таблеткасын тамақпен бірге қабылдау ұсынылады.

Таралуы

Вена ішіне енгізуден кейін эмтрицитабин мен тенофовирдің таралу көлемі, тиісінше, 1,4 л/кг және 800 мл/кг жуық құрады. Ішу арқылы қолданудан кейін эмтрицитабин мен тенофовир бүкіл организмге кеңінен таралады. Эмтрицитабиннің адам қан плазмасы ақуыздарымен іn vitro байланысуы <4% құрады және 0,02-ден 200 мкг/мл дейінгі диапазонда концентрацияға тәуелденбеген. Тенофовирдің плазма ақуыздарымен немесе қан сарысуы ақуыздарымен in vitro байланысуы тенофовирдің 0,01-ден 25 мкг/мл дейінгі концентрация диапазонында, тиісінше, 0,7 және 7,2%-дан аз құрады.

Биотрансформациясы

Эмтрицитабин метаболизмі шектеулі. Эмтрицитабин биотрансформациясы диастереомерлер 3’-сульфоксидінің түзілуімен тиол бөлігінің тотығуын (дозаның 9% шамасы) және 2’-О-глюкуронидінің түзілуімен глюкурон қышқылына қосылуын (дозаның 4% шамасы) қамтиды. Іn vitro зерттеулер тенофовир дизопроксилдің де, тенофовирдің де CYP450 ферменттерінің субстраттары емес екенін көрсетті. Эмтрицитабин де, тенофовир де препарат биотрансформациясына қатысатын адамның негізгі CYP450 изоформаларының кез келгені арқылы жүретін препараттың in vitro метаболизмін тежемеген. Эмтрицитабин де глюкурондануға жауап беретін фермент – уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазасын тежемеген.

Шығарылуы

Эмтрицитабин, ең алдымен, несепте (шамамен 86%) және нәжісте (шамамен 14%) жеткен дозасы толық анықталғанда бүйрекпен шығарылады. Эмтрицитабин 13% дозасы үш метаболит түрінде несептен анықталды. Эмтрицитабиннің жүйелі клиренсі, орта есеппен, 307 мл/мин құрайды. Ішу арқылы енгізуден кейін эмтрицитабиннің жартылай шығарылу кезеңі 10 сағатқа жуық құрайды.

Тенофовир, ең алдымен, бүйрекпен сүзілу жолымен де, белсенді тубулярлы тасымал жүйесімен де шығарылады, осы орайда вена ішіне енгізуден кейін дозаның 70-80% шамасы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Тенофовирдің шамамен орташа клиренсі 307 мл/мин жуық құрайды. Бүйректік клиренсі шамамен 210 мл/мин болып бағаланды, бұл гломерулярлы сүзіліс жылдамдығын арттырады. Бұл тубулярлы сөліністің тенофовир шығарылуының маңызды бөлігі екенін көрсетеді. Ішу арқылы енгізуден кейін тенофовирдің жартылай шығарылу кезеңі 12-18 сағатқа жуық құрайды.

Жасы

Егде жастағы пациенттерде (65 жастан бастап) эмтрицитабин немесе тенофовир фармакокинетикалық зерттеулері жүргізілмеген. Жалпы алғанда, эмтрицитабиннің жаңа туғандардағы, кіші жастағы балалар мен жасөспірімдердегі фармакокинетикасы (жас ауқымы 4 айдан 18 жасқа дейін) ересектерде байқалатынына ұқсас. Тенофовирдің балалар мен жасөспірімдердегі (18 жастан кіші) фармакокинетикасына зерттеу жүргізілген жоқ.

Жынысы

Эмтрицитабин және тенофовир фармакокинетикасы ер және әйел жынысты пациенттерде бірдей.

Этникалық тегі

Әртүрлі этникалық топ өкілдерінің эмтрицитабин фармакокинетикасында клиникалық мәнді айырмашылықтар болмаған. Тенофовир фармакокинетикасының ерекшеліктері әртүрлі этникалық топ өкілдерінде зерттелмеген.

Балалар және жасөспірімдер

Жалпы, жаңа туған нәрестелерде, жасы кіші балалар мен жасөспірімдерде (4 айдан 18 жасқа дейінгі) эмтрицитабин фармакокинетикасы ересектерде байқалуына ұқсас. Балалар мен жасөспірімдердегі (18 жасқа толмаған) тенофовир фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілмеген.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде жекелеген препараттар түрінде немесе эмтрицитабин/тенофовирдің құрамында бір мезгілде енгізуден кейін эмтрицитабин мен тенофовир фармакокинетикасы бойынша шектеулі деректер бар. Фармакокинетика параметрлері, ең алдымен, бүйрек функциясының бұзылуы әртүрлі дәрежедегі АИТВ инфекциясын жұқтырмаған пациенттерге 200 мг эмтрицитабин немесе 245 мг тенофовир дизопроксилдің бір реттік дозаларын енгізуден кейін анықталды. Бүйрек функциясының бұзылу дәрежесі креатинин клиренсінің (КК) бастапқы мәндеріне сәйкес анықталды (КК > 80 мл/мин кезіндегі қалыпты бүйрек функциясы; КК = 50-79 мл/мин кезіндегі болымсыз бұзылулар; КК = 30-49 мл/мин кезіндегі орташа бұзылулар және КК = 10-29 мл/мин кезіндегі ауыр бұзылулар).

Эмтрицитабинге орташа (%CV) экспозиция бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі 12 (25%) мкг*сағ./мл-ден бүйрек функциясының болымсыз, орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттердегі, тиісінше, 20 (6%) мкг*сағ./мл, 25 (23%) мкг*сағ./мл және 34 (6%) мкг*сағ./мл дейін жоғарылады.

Тенофовирге орташа (%CV) экспозиция бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі 2185 (12%) нг*сағ./мл-ден бүйрек функциясы болымсыз, орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттердегі, тиісінше, 3064 (30%) нг*сағ./мл, 6009 (42%) нг*сағ./мл және 15985 (45%) нг*сағ./мл дейін жоғарылады.

Орташа бүйрек бұзылулары бар пациенттерде эмтрицитабин/тенофовирді дозалау аралығын ұзарту, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, қан плазмасында ауқымды жоғары шекті концентрацияларына және өте төмен Cmin деңгейлеріне әкеледі деп күтіледі. Оның клиникалық мәні белгісіз.

Гемодиализ қажет болатын бүйрек ауруының терминалдық сатысындағы (end-stage renal disease – ESRD) пациенттерде препарат экспозициясы эмтрицитабинде 72 сағат ішінде 53 (19%) мкг*сағ./мл дейін және тенофовирде 48 сағат ішінде 42857 (29%) нг*сағ./мл дейін едәуір жоғарылады.

КК 30-49 мл/мин пациенттер үшін эмтрицитабин/тенофовирді дозалау аралығын өзгерту ұсынылады. Эмтрицитабин/тенофовир таблеткаларын қабылдау КК <30 мл/мин пациенттер немесе гемодиализде жүргендер үшін қолайсыз.

Бүйрек функциясының бұзылуларымен АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде эмтрицитабинмен біріктірілген тенофовир дизопроксил қауіпсіздігін, вирусқа қарсы белсенділігін және фармакокинетикасын бағалау үшін шағын клиникалық зерттеу жүргізілді. Бастапқы креатинин клиренсі 50-60 мл/мин пациенттердің қосалқы тобында препаратты тәулігіне 1 рет қабылдау тенофовир экспозициясының 2-4 есе жоғарылауына және бүйрек функциясының нашарлауына әкелді.

Бауыр функциясының бұзылулары

Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде эмтрицитабин/тенофовирдің фармакокинетикасы зерттелмеген. Алайда, бауыр функциясы бұзылған пациенттер үшін эмтрицитабин/тенофовир дозасын түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

Эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежелерінде В гепатиті вирусы инфекциясын жұқтырмаған пациенттерде зерттелмеген. Жалпы, В гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде эмтрицитабин фармакокинетикасы дені сау тұлғалар мен АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттердегі фармакокинетикасына ұқсас болды.

Child-Pugh-Turcotte (CPT) жіктеуіне сәйкес анықталған бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі бұзылулары бар, АИТВ инфекциясын жұқтырмаған пациенттерде тенофовир дизопроксилдің 245 мг бір реттік дозасы қолданылды. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде тенофовир фармакокинетикасының параметрлері елеулі өзгерістерге ұшырамаған, бұл осы пациенттерге дозаны түзету қажет еместігін көрсетті. Бауыр функциясының бұзылулары жоқ тұлғаларда тенофовирдің Cmax және AUC00-∞ орташа (%CV) мәндері, бауыр функциясының бұзылуы орташа пациенттерде 289 (46,0%) нг/мл және 2310 (43,5%) нг*сағ./мл және бауыр функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде 305 (24,8%) нг/мл және 2740 (44,0%) нг*сағ./мл-мен салыстырғанда, тиісінше, 223 (34,8%) нг/мл және 2050 (50,8%) нг*сағ./мл құрады.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлері

Эмтрицитабин – бұл цитидиннің нуклеозидті аналогы. Тенофовир дизопроксил тенофовирге, аденозин монофосфатының аналогы - нуклеозид монофосфатына (нуклеотид) in vivo айналады. Эмтрицитабин де, тенофовир де адамның иммунтапшылық вирусына (АИТВ-1 және АИТВ-2) және В гепатиті вирусына спецификалық белсенділік танытады.

Эмтрицитабин мен тенофовир жасушалық ферменттермен фосфорланып, тиісінше, эмтрицитабин трифосфатын және тенофовир дифосфатын түзеді. Іn vitro зерттеулері эмтрицитабиннің де, тенофовирдің де бірге біріктірілгенде жасушаларда толық фосфорлануы мүмкін екенін көрсетті. Эмтрицитабин трифосфаты мен тенофовир дифосфаты АИТВ-1 кері транскриптазасын бәсекелі тежейді, бұл вирус ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі.

Эмтрицитабин мен тенофовир дифосфаты сүт қоректілер ДНҚ полимеразасының әлсіз тежегіштері болып табылады, олардың in vitro және in vivo митохондриялық уыттану белгілері жоқ.

Вирусқа қарсы in vitro белсенділігі

Синергиялық вирусқа қарсы белсенділік эмтрицитабин мен тенофовирдің in vitro біріктірімінде байқалды. Синергиялық әсерлердің толықтырылуы протеаза тежегіштерімен және АИТВ кері транскриптазасы тежегіштерінің нуклеозидті және нуклеозидті емес аналогтарымен біріктірілген зерттеулер кезінде байқалды.

Төзімділігі

Іn vitro төзімділік эмтрицитабинде M184V/I алмасудың немесе тенофовирде K65R алмасудың дамуымен байланысты АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған кейбір пациенттерде байқалды. Эмтрицитабинге немесе тенофовирге төзімділіктің басқа жолдары анықталған жоқ. M184V/I алмасуымен эмтрицитабинге төзімді вирустар ламивудинге кросс-төзімді болды, бірақ диданозин, ставудин, тенофовирге және зидовудинге сезімталдығын сақтады. K65R алмасу абакавирмен немесе диданозинмен қайтарылуы да мүмкін және осы заттарға, сондай-ақ ламивудин, эмтрицитабин және тенофовирге сезімталдықтың төмендеуіне әкеледі. K65R алмасуы болатын АИТВ-1 бар пациенттерге тенофовир дизопроксилн қолданудан сақтану керек.

Кері транскриптазада M41L немесе L210W алмасуын қамтитын тимидин аналогымен (thymidine analogue associated mutations – TAMs) байланысты үш немесе одан көп алмасулар танытатын АИТВ-1 бар пациенттер тенофовир дизопроксилне төмен сезімталдық танытты.

Іn vivo төзімділігі (бұрын ретровирусқа қарсы препараттармен ем алмаған пациенттер)

Ашық рандомизацияланған клиникалық зерттеу (GS-01-934) барысында бұрын ретровирусқа қарсы препараттармен ем алмаған пациенттерде генотиптену 48, 96 немесе 144 аптада немесе зерттелетін препаратты енгізуді мерзімінен бұрын тоқтатқан сәтте РНҚ > 400 көшірме/мл АИТВ расталған барлық пациенттердің қан плазмасынан алынған АИТВ-1 изоляттарында жүргізілді. 144 аптадағы жағдай бойынша:

• жасалған талдауға сәйкес, M184V/I алмасу эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил/эфавиренз қабылдаған топтағы пациенттерден алынған 19 (10,5%) изоляттың 2-де және ламивудин/зидовудин/эфавиренз қабылдаған топтағы пациенттерде талданған 29 (34,5%) изоляттың 10-да дамыды (эмтрицитабин+тенофовир дизопроксилн қабылдаған топтағы барлық пациенттер арасында, ламивудин/зидовудин қабылдаған топтағы барлық пациенттермен салыстырғанда, нақты Фишер критерийі бойынша мәні р < 0,05);

• талдау жасалған вирустардың бірде-біреуінде K65R алмасу болмаған;

• эфавирензге генотиптік төзімділік, ең алдымен, K103N алмасу, салыстыру тобындағы 29 (72%) пациенттің 21-мен салыстырғанда, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилн/эфавиренз қабылдаған топтағы 19 пациенттің (68%) 13-нен алынған вируста дамыды.

• ересектерде АИТВ-1 инфекциясын басқа ретровирусқа қарсы препараттармен біріктіріп емдеу.

Емдеуді АИТВ инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс.

Ересектер: Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет ішу арқылы қабылданатын 1 таблетканы құрайды. Тенофовир сіңуін оңтайландыру үшін Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА тамақпен бірге қабылдау ұсынылады. Тіпті жеңіл тағамның өзі біріктірілген таблеткадан тенофовирдің сіңуін жақсартады.

Егер Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА компоненттерінің бірін қабылдауды тоқтату көрсетілсе немесе дозаны түзету қажет болса, эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил препараттарын әр бөлек қабылдау керек. Осы дәрілік препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға жүгініңіз.

Егер пациент Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратын қабылдауды өткізіп алса және әдеттегі қабылдау уақытынан 12 сағаттан аз өтсе, пациент препаратты тамақпен мүмкіндігінше тезірек қабылдап, әдеттегі кесте бойынша қабылдауды жаңғыртуы тиіс. Егер Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратын тиісінше қабылдау сәтінен 12 сағаттан көп өтсе және келесі дозаны қабылдау уақыты таяп қалса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамай, жай ғана әдеттегі кесте бойынша қабылдауды жаңғыртуы тиіс.

Егер пациентте Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратын қабылдаудан кейін 1 сағат ішінде құсу болса, басқа таблетканы қабылдау керек. Егер құсу қабылдаудан кейін 1 сағаттан көп уақыт ішінде орын алса, қосымша дозаны қабылдау қажет емес.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттер үшін дозалауға қатысты нұсқаулар құрастыруға негіз болатын деректер жоқ. Алайда, бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері болмаса, егде пациенттерге ұсынылатын тәуліктік дозаны түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Эмтрицитабин мен тенофовир организмнен несеппен бірге шығарылады, сондықтан бүйрек дисфункциясы бар пациенттерде эмтрицитабин және тенофовир әсері күшейеді. Бүйрек функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар (КК < 50 мл/мин) пациенттерде эмтрицитабин/тенофовир қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер шектеулі. Ұзақ мерзімді келешекте бүйрек функциясының болымсыз бұзылуларына (КК 50-80 мл/мин) қатысты қауіпсіздік көрсеткіштерін бағалау жүргізілмеген. Сол себепті бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге, егер емдеудің ықтималды пайдасы зор қаупінен басым деп саналған жағдайда ғана, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қолдану керек. Бүйрек бұзылыстары бар пациенттерге бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет болуы мүмкін. Креатинин клиренсі 30-49 мл/мин диапазонда болатын пациенттерге дозалау аралығын түзету ұсынылады.

Дозалануын осылай түзету клиникалық зерттеулерде расталмаған, сондықтан да ондай пациенттерде емге берілген клиникалық жауапты мұқият қадағалау керек.

Бүйрек функциясының болымсыз бұзылулары (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин).

Тәулігіне 1 рет 1 таблеткадан қабылдау керек.

Бүйрек функциясының орташа бұзылулары (КК 30-49 мл/мин). Бүйрек функциясының бұзылу дәрежелері әртүрлі АИТВ инфекциясын жұқтырмаған пациенттерде эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилн бір рет қабылдаудан кейін фармакокинетика деректерін үлгілеу негізінде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА әр 48 сағат сайын қабылдау ұсынылады.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары (КК <30 мл/мин) және гемодиализде жүрген пациенттер

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бүйрек функциясының бұзылуы ауыр (КК <30 мл/мин) пациенттерге және гемодиализ қажет болатын пациенттерге ұсынылмайды, өйткені біріктірілген таблеткамен дозаны қажетті азайтуға жетуге болмайды.

Бауыр функциясының бұзылулары

Эмтрицитабин/тенофовир мен эмтрицитабин біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған пациенттерде зерттелмеген. Тенофовир фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған пациенттерде зерттелген. Осы пациенттерде тенофовир дизопроксилдің дозасын түзету қажет емес. Эмтрицитабиннің тым төмен бауыр метаболизмін және бүйрекпен шығарылу жолын ескеріп, бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратының дозасын түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

АИТВ ко-инфекциясын және В гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратының емін тоқтату кезінде пациенттер гепатиттің өршу белгілеріне қатысты мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Қолдану тәсілі

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА таблеткаларын тәулігіне бір рет тамақпен ішу арқылы қабылдау керек. Егер пациенттерге жұту қиын болса, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА таблеткасын оны шамамен 100 мл суда, апельсин немесе жүзім шырынында ерітуден соң бірден қабылдауға болады.

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

Ашық рандомизацияланған клиникалық зерттеуде (GS-01-934) эмтрицитабин және/немесе тенофовир дизопроксилн қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал жүрек айну (12%) және диарея (7%) сияқты жағымсыз әсерлер жөнінде жиірек хабарланған. Аталған зерттеуде эмтрицитабин және тенофовир дизопроксилдің қауіпсіздік бейіні осының алдында әрқайсысы ретровирусқа қарсы басқа дәрілермен бірге қолданылған заттарға қатысты алынған тәжірибеге сәйкес болды.

Кейде сүйек аномалияларына әкелген (сынулар туындауына сирек ықпал ететін) тенофовир дизопроксилн қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясы бұзылуының, бүйрек жеткіліксіздігінің және проксимальді бүйрек тубулопатиясының (Фанкони синдромын қоса) сирек жағдайлары жөнінде хабарламалар алынған. Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қабылдайтын пациенттерде бүйрек функциясын қадағалау қажет.

Тенофовир дизопроксилмен және эмтрицитабинмен лактат-ацидоз, майлы дегенерациямен ауыр гепатомегалия, липодистрофия сияқты құбылыстардың байланысы бар.

Тенофовир дизопроксил мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл жағымсыз әсерлер қаупінің артуына алып келуі мүмкін. Кейде өліммен аяқталатын панкреатит пен лактат-ацидозға шалдығу жағдайлары сирек хабарланған.

АИТВ ко-инфекциясын және В гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА-мен емдеуді тоқтату гепатиттің күрт ауыр өршуімен астасуы мүмкін.

Жағымсыз әсерлердің жиынтық кестесі

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА компоненттерімен емдеуге қатысты болуы мүмкін жағымсыз әсерлер ағзалар жүйесі класы мен жиілігі бойынша 1 кестеде берілген. Әр топ аясындағы жиілігі бойынша жағымсыз әсерлер күрделілігінің кему ретімен берілген. Жағымсыз әсерлер жиілігі бойынша былай белгіленеді: өте жиі (≥ 1/10), жиі ( ≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін) және сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1000 дейін).

1 кесте

Клиникалық зерттеу және постмаркетингтік талдау негізінде эмтрицитабин/тенофовирдің жекелеген компоненттерімен байланысты жағымсыз әсерлер жөнінде қысқаша деректер

1Осы жағымсыз әсер проксимальді бүйрек тубулопатиясы салдарынан дамуы мүмкін. Осындай жағдай болмағанда оның тенофовир дизопроксилмен себептік байланысы бар деп саналмайды.

2Эмтрицитабинді балаларда қолдану жағдайында анемия туралы жиі, ал тері пигментациясының бұзылуы (пигментацияның күшеюі) жөнінде өте жиі хабарламалар түсті.

3Бұл жағымсыз реакция тіркеуден кейінгі бақылау кезінде анықталған, бірақ ересектердің қатысуымен рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде де, АИТВ инфекциясын жұқтырған балалардың қатысуымен эмтрицитабин қолданылатын клиникалық зерттеулерде де, рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде де, тенофовир дизопроксилне кеңейтілген қолжетімділік бағдарламасында да тіркелмеген. Жиілік санаты рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде (n = 1563) эмтрицитабинді немесе рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде және кеңейтілген қолжетімділік бағдарламасында (n = 7319) тенофовир дизопроксилн қабылдаған пациенттердің жалпы саны бойынша статистикалық есептеу әдісімен анықталды.

Жекелеген жағымсыз әсерлер сипаттамасы

Бүйрек функциясының бұзылуы

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препараты бүйректің зақымдануын туындатуы мүмкін екендіктен, бүйрек функциясын мұқият қадағалау ұсынылады. Проксимальді бүйрек тубулопатиясы әдетте тенофовир дизопроксилн тоқтатудан кейін басылды немесе оның ауырлығы төмендеді. Алайда, кейбір пациенттерде бүйрек клиренсінің төмендеуі тенофовир дизопроксилн тоқтатуға қарамастан толық басылмаған. Бүйректің зақымдану қаупі бар (мысалы, емделуге дейін бүйрек зақымдануының қауіп факторларымен, АИТВ инфекциясының кешеуілді сатыларындағы немесе қатарлас нефроуытты препараттар қабылдайтын) пациенттерде тенофовир дизопроксилн тоқтатудан кейін бүйрек функциясының қалыпқа келуінің толық болмау қаупі болады.

Диданозинмен өзара әрекеттесуі

Тенофовир дизопроксилн диданозинмен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені диданозиннің жүйелі экспозициясының 40-60% жоғарылауына алып келеді және диданозин туындататын жағымсыз әсерлер қаупімен қатар жүруі мүмкін. Сирек жағдайларда кейде өлімге әкелетін панкреатит және лактат-ацидоз білінді.

Липидтер, липодистрофия және метаболизм бұзылулары

Біріктірілген ретровирусқа қарсы ем (БРҚЕ) гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия сияқты метаболизм бұзылуларымен байланысты.

АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде БРҚЕ шеткері және бет терісі астында май жоғалуын, құрсақішілік және ішкі май мөлшерінің көбеюін, сүт бездері гипертрофиясын және мойын бөлімінде май жиналуын (өгіз өркеш) қоса, организмде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты болады.

Иммундық қайта белсенділену синдромы

Біріктірілген ретровирусқа қарсы емді (БРҚЕ) енгізу кезінде иммундық жеткіліксіздігі ауыр АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Сонымен қатар аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы) білінді, алайда олардың туындауының тіркелген мерзімдері өте өзгермелі және бұл құбылыстар препаратты қабылдау басталған соң көп ай өткенде дамуы мүмкін.

Остеонекроз

Остеонекроз жағдайлары, әсіресе, жалпыға ортақ қауіп факторларымен, АИТВ инфекциясының кешеуілді сатыларындағы немесе ұзақ уақыт БРҚЕ қолданатын пациенттерде хабарланған. Осындай жағдайлар жиілігі белгісіз.

Балалар және жасөспірімдер

Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге қатысты жеткілікті деректер жоқ. Осы топқа Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА ұсынылмайды.

Басқа ерекше топтар

Егде жастағы пациенттер

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА 65 жастан асқан пациенттерде зерттелмеген. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеу ықтималдығы аса жоғары, сондықтан пациенттердің осы тобына Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратын тағайындағанда сақ болу керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Тенофовир дизопроксилдің бүйрекке уытты әсері болуы мүмкін екендіктен, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қабылдайтын бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттердің бәрінде бүйрек функциясын мұқият қадағалау.

АИТВ/ВГВ немесе АИТВ/СГВ коинфекциясы бар пациенттер

GS-01-934 зерттеуінде ВГВ (n=13) немесе СГВ (n=26) коинфекциясы бар пациенттер көп емес. АИТВ/ВГВ немесе АИТВ/ВСГ коинфекциясы бар пациенттерде эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилн қабылдаудан болатын жағымсыз әсерлер бейіні коинфекциясыз АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттердегідей болды. Алайда, күтілгендей, пациенттердің осы қауымында, АИТВ инфекциясын жұқтырған жалпы қауымға қарағанда, АСТ және АЛТ жоғарылауы жиірек жүрді.

Жағымсыз әсерлер туындағанда емдеуші дәрігерге қаралу қажет.

• әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

• тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

• балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА құрамында эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил бар болғандықтан, осы заттардың әрқайсысы үшін бөлек анықталған кез келген өзара әрекеттесу Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА тән болуы мүмкін. Өзара әрекеттесу зерттеулері ересектерде ғана жүргізілді

Стационарлық жағдайда эмтрицитабин және тенофовир фармакокинетикасы, әр дәрілік препаратқа бөлек енгізумен салыстырғанда, эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилн бірге қабылдау әсеріне ұшырамаған.

Іn vitro және клиникалық фармакокинетикалық өзара әрекеттесу зерттеулері эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил басқа дәрілік заттармен қатысқанда СҮР450 арқылы жүретін өзара әрекеттесу мүмкіндігінің төмен екенін көрсетті.

Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

Эмтрицитабинмен ұқсастығына орай, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА ламивудин сияқты цитидиннің басқа аналогтарымен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Бекітілген біріктірілім болып табылатын Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА құрамында оның компоненттері эмтрицитабин немесе тенофовир дизопроксил бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА адефовир дипивоксилімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Диданозин

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА диданозинмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Бүйрек арқылы шығарылатын дәрілік заттар

Эмтрицитабин мен тенофовир көбіне бүйрекпен шығарылатындықтан, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік сөлініс үшін бәсекелесетін дәрілік препараттармен бір мезгілде (мысалы, цидофовирмен) енгізу қан сарысуында эмтрицитабин, тенофовир және/немесе бір мезгілде енгізілген дәрілік препараттар концентрациясын арттыруы мүмкін.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бір мезгілде немесе таяуда қолданылған нефроуытты дәрілік заттармен (мысалы, аминогликозидтер, В амфотерицині, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир және интерлейкин-2, бірақ бұлармен ғана емес) қолданудан сақтану қажет.

Басқа өзара әрекеттесулер

Эмтрицитабин/тенофовир компоненттері, протеаза тежегіштері және кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы өзара әрекеттесу төменде 2 кестеде берілген (артуы «↑», азаюы – «↓», өзгерістер болмауы – «↔» болып белгіленген). Деректері болса, 90% сенім аралығы жақшаларда көрсетілген.

2-кесте

Эмтрицитабин/тенофовир жекелеген компоненттері мен басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесу

Басқа дәрілік заттармен жүргізілген зерттеулер

Эмтрицитабин

In vitro эмтрицитабин адамның келесі CYP450 изоформаларының кез келгені: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 арқылы жүретін метаболизмді тежемеген. Эмтрицитабин глюкурондануға жауап берген ферментті тежемеген.

Эмтрицитабинді индинавир, зидовудин, ставудин немесе фамцикловирмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәнді өзара әрекеттесуі білінбеген.

Тенофовир дизопроксил

Тенофовир дизопроксилн ламивудин, индинавир, эфавиренз, нельфинавир, саквинавир (күшейтілген ритонавир), метадон, рибавирин, рифампицин, адефовир дипивоксил және гормональді контрацептив - норгестимат/этинилэстрадиолмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА

Эмтрицитабин/тенофовирмен такролимді бір мезгілде қолдану клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге әкелмеген.

Айрықша нұсқаулар

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА құрамында эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил болатын немесе ламивудин сияқты басқа цитидин аналогтары бар басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратын адефовир дипивоксилімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Тенофовир дизопроксилн диданозинмен бір мезгілде қолдану

Ұсынылмайды. Тенофовир дизопроксилн диданозинмен бір мезгілде қолдану диданозиннің жүйелі экспозициясын 40-60% жоғарылатып, диданозин туындататын жағымсыз әсерлер қаупін арттыруы мүмкін. Сирек жағдайларда кейде өлімге әкелетін панкреатит пен лактат-ацидоз тіркелген. Тенофовир дизопроксилн диданозинмен бір мезгілде тәулігіне 400 мг дозада қолдану CD4 жасушалар санының елеулі көбеюімен байланысты болды, бұл фосфорланған (яғни, белсенді) диданозин мөлшерін арттыратын жасушаішілік өзара әрекеттесу салдарынан болуы мүмкін. Тенофовир дизопроксилмен біріктіріп диданозиннің едәуір төмен 250 мг дозасын енгізгенде сынақтан өткізілген кейбір біріктірілімдерге вирусологиялық жауап болмау жиілігінің жоғары болуы тіркелген.

Үштік нуклеозидті ем

Тенофовир дизопроксилн абакавирмен және ламивудинмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен тәулігіне 1 рет енгізу сызбасы бойынша біріктірілгенде ерте сатыдағы төзімділіктің туындауы немесе вирусологиялық жауап болмауының жоғары жиілігі жөнінде хабарламалар түсті. Ламивудин мен эмтрицитабин арасында құрылымдық жақын ұқсастық, сондай-ақ осы екі заттың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасының да ұқсастығы болады. Сондықтан осындай кінәраттарды Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА үштік нуклеозидті аналогпен қолдану кезінде байқауға болады.

Оппортунистік инфекциялар

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА немесе ретровирусқа қарсы кез келген басқа ем қабылдап жүрген пациенттерде оппортунистік инфекциялар мен АИТВ инфекциясының басқа асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін, осылайша, олар АИТВ-мен байланысты аурулары бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық бақылауында болуы тиіс.

АИТВ берілісі

Ретровирусқа қарсы емдеу, эмтрицитабин/тенофовирді қоса, басқа адамдарға АИТВ жыныстық қатынас жолымен немесе қан арқылы берілу қаупінің алдын алатынына дәлелдер жоқ екенінен пациенттерді хабардар ету керек. Тиісті сақтану шараларын қолдануды жалғастыру қажет.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Эмтрицитабин мен тенофовир, ең алдымен, гломерулярлы сүзіліс пен белсенді тубулярлы секрецияны біріктіру жолымен бүйрек арқылы шығарылады. Клиникалық практикада тенофовир дизопроксилн қолданғанда бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылулары, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) туралы хабарламалар түсті («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Барлық пациенттерде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА-мен емдеу басталғанша креатинин клиренсін есептеу және емдеудің бірінші жылында әр 4 апта сайын, содан соң 3 ай сайын бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфат деңгейі) бақылау ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар пациенттерге, бұдан бұрын адефовир дипивоксилін қолдану кезінде бүйрек тарапынан бұзылыстары болған пациенттерді қоса, бүйрек функциясын жиірек қадағалау қажет.

Бүйрек функциясының бұзылулары бар (КК <80 мл/мин) пациенттер, гемодиализде жүрген пациенттерді қоса

Бүйрек үшін эмтрицитабин/тенофовир қауіпсіздігі бүйрек функциясы бұзылған (КК <80 мл/мин) пациенттерде шектеулі дәрежеде ғана зерттелді. КК 30-49 мл/мин пациенттер үшін қабылдаулар арасындағы үзілісті түзету ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеулердің шектеулі деректері дозаларды қабылдау арасында ұзаққа созылатын үзілістердің оңтайлы емесін және жоғары уыттану мен сәйкессіз реакцияға әкелуі мүмкін екенін көрсетеді. Бұдан бөлек, клиникалық зерттеу барысында әр 24 сағат сайын тенофовир дизопроксилн эмтрицитабинмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің қосалқы тобында (КК 50-60 мл/мин) тенофовир әсерінің 2-4 есе жоғары болғаны анықталды, ал пациенттерде бүйрек функциясының нашарлауы білінді. Сондықтан Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА КК <60 мл/мин пациенттерге қолданғанда пайда-қауіп арақатынасын мұқият бағалау және бүйрек функциясын мұқият қадағалау қажет. Бұдан бөлек, Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА дозаларды қабылдау арасындағы ұзақ үзілістермен қабылдап жүрген пациенттерде емге деген клиникалық реакцияны мұқият қадағалау керек. Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бүйрек функциясының бұзылуы ауыр (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерге және гемодиализ қажет болатын пациенттерге қолдану ұсынылмайды, өйткені біріктірілген таблеткамен дозаны қажетінше азайтуға жетуге болмайды.

Егер Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қабылдап жүрген кез келген пациентте қан сарысуындағы фосфат деңгейі <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) болса немесе креатинин клиренсі <50 мл/мин дейін төмендесе, қандағы глюкоза, қандағы калий деңгейін және несептегі глюкоза концентрациясын анықтауды қоса, бір апта ішінде бүйрек функциясына қайта бағалау жүргізген жөн. Креатинин клиренсі <50 мл/мин дейін төмендеген немесе қан сарысуындағы фосфат деңгейі <1 мг/дл (0,32 ммоль/л) дейін төмендеген пациенттерде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА емдеуді тоқтату қажеттілігін де қарастыру керек.

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бір мезгілде немесе таяуда қолданылған нефроуытты дәрілік препараттармен қолданудан сақтану. Егер Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА және нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қолданудан сақтану мүмкін болмаса, бүйрек функциясын апта сайын қадағалау қажет.

АИТВ-1 штаммдарында мутация болатын пациенттер

Ретровирусқа қарсы препараттармен бұрын емделген және АИТВ-1 штаммдарында K65R алмасу болатын пациенттерге Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қолданудан сақтану керек.

Сүйектерге әсері

Тенофовир дизопроксил ламивудинмен және эфавирензбен біріктірілген ставудинмен салыстырылған 144 апталық бақыланатын клиникалық зерттеу барысында екі тәжірибелік топта бұрын ретровирусқа қарсы ем алмаған пациенттерде сан және омыртқа сүйектерінің минералдық тығыздығының болымсыз азаюы байқалды. Омыртқа сүйектерінің минералдық тығыздығының азаюы және сүйек тіні биомаркерлерінің өзгеруі, бастапқы мәндермен салыстырғанда, тенофовир дизопроксилн 144 аптаға дейін қабылдаған топта едәуір көп болды. Сан сүйегінің минералдық тығыздығының азаюы осы топта 96 аптаға дейін едәуір көп болды. Әйтсе де, 144 аптадан кейін сынулардың жоғары қаупі немесе сүйек тіні күйінің қалып шегінен клиникалық елеулі ауытқу айғақтары байқалмаған.

Сүйек жай-күйінің бұзылулары (олардың сыну себептерінің бірі болуы жиі емес) проксимальді бүйрек тубулопатиясымен байланысты болуы мүмкін. Сүйек аномалияларынан күдіктенгенде тиісті кеңестер алу керек.

АИТВ және В немесе С типті гепатит вирустарын қатарлас жұқтырған пациенттер

Ретровирусқа қарсы емнен өтетін В немесе С типті созылмалы гепатиті бар пациенттер бауыр тарапынан болатын ауыр немесе өлімге әкелу ықтималдығы зор жағымсыз реакциялардың жоғары қаупіне ұшырайды.

Дәрігерлер B гепатиті вирусын (HBV) қатарлас жұқтырған пациенттерде АИТВ инфекциясын оңтайлы бақылауға қатысты АИТВ емі бойынша ағымдағы нұсқауларға жүгінгені жөн. В немесе С гепатитімен байланысты вирусқа қарсы қатарлас жүргізілген ем жағдайында тиісті дәрілік заттар нұсқаулықтарын да қарау қажет.

В гепатиті вирусының созылмалы инфекциясын жұқтыру еміне қатысты эмтрицитабин/тенофовир қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Фармакодинамикалық зерттеулер барысында эмтрицитабин мен тенофовир әр бөлек және біріктірілімде B гепатиті вирусына қарсы белсенділігін көріністемеген. Шектеулі клиникалық практикада эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилдің АИТВ инфекциясын бақылау үшін ретровирусқа қарсы біріктірілген емде қолданылғанда В гепатиті вирусына қарсы белсенділік танытуы көріністеледі.

АИТВ инфекциясын және В гепатиті вирусын қатар жұқтырған пациенттерді Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА емдеуді тоқтату гепатит ағымының ауыр жедел нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. АИТВ инфекциясын және В гепатиті вирусын қатар жұқтырған және Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА қабылдауды тоқтататын пациенттерге клиникалық та, одан әрі зертханалық та зерттеулер арқылы емдеуді тоқтатудан кейін, кем дегенде, бірнеше ай бойы мұқият бақылау орнатылуы тиіс. Қажет болған жағдайда В гепатитін емдеуді жаңғырту ақталуы мүмкін. Бауыр ауруы дамыған немесе циррозға шалдыққан пациенттерге емдеуді тоқтату ұсынылмайды, өйткені емдеуден кейін гепатит өршуі бауыр декомпенсациясына әкелуі мүмкін.

Бауыр аурулары

Ем басталуына дейін бауыр функциясының елеулі бұзылулары анықталған пациенттер үшін эмтрицитабин/тенофовир қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Эмтрицитабин/тенофовир мен эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған пациенттерде зерттелмеді. Тенофовир фармакокинетикасы бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде зерттелген, ал осы пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Эмтрицитабиннің тым аз бауыр метаболизмі мен бүйрекпен шығарылу жолына орай, бауыр функциясы бұзылған пациенттерге Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА дозасын түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бауыр функциясының бұзылуы бұрын болған пациенттерде ретровирусқа қарсы біріктірілген ем кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігі жоғары болады, ал оларды стандартты тәжірибеге сәйкес қадағалау керек. Егер бауыр ауруы ағымының нашарлау белгілері болса, ондай пациенттерге қатысты емдеуде үзіліс жасау немесе оны тоқтату қажеттілігін қарастыру керек.

Липодистрофия

АИТВ инфекциясы бар пациенттерде БРҚЕ организмде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты болды.

Бүгінгі таңда осы құбылыстардың кейін білінетін зардаптары белгісіз. Механизмі туралы деректер толық емес. Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері, липоатрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс туралы болжам бар. Липодистрофияның жоғары қаупі пациенттердің егде жасы сияқты жеке факторлар және ретровирусқа қарсы емнің өте ұзаққа созылуы мен содан туындайтын метаболизм бұзылулары сияқты дәрілік затпен байланысты факторлар себебінен болады. Клиникалық тексеруде организмде майдың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Аш қарында қан сарысуы липидтерінің көрсеткіштеріне және қандағы глюкоза деңгейіне көңіл бөлу керек. Клиникалық қажеттілік жағдайында липидтер метаболизмінің бұзылуын бақылау қажет.

Тенофовир құрылымы жағынан нуклеозидтер аналогтарына жатады, сондықтан липодистрофия қаупін жоққа шығаруға болмайды. Алайда, бұрын ретровирусқа қарсы дәрілермен ем қабылдамаған АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерден алынған 144 апталық клиникалық деректер тенофовир дизопроксил жағдайындағы липодистрофия қаупі, егер ол ламивудинмен және эфавирензбен бірге енгізілсе, ставудин қолдану кезіндегіден аз болғанын көрсетеді.

Митохондрия функциясының бұзылулары

Нуклеозидті және нуклеотидті аналогтардың әртүрлі дәрежедегі митохондрия зақымдануына әкелетіні in vitro және in vivo көрсетілген. Іn utero және/немесе постнатальді кезеңде нуклеозидті аналогтар әсеріне ұшыраған ерте жастағы АИТВ теріс балаларда митохондрия дисфункциясы туралы хабарламалар түсті. Хабарланған негізгі жағымсыз құбылыстар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизм бұзылулары (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болды. Бұл құбылыстар жиі қысқа мерзімді сипатта болады. Кешірек басталған кейбір неврологиялық бұзылулар (гипертония, конвульсиялар, аномальді мінез-құлық) туралы хабарламалар түскен. Қазіргі таңда неврологиялық бұзылулардың уақытша немесе тұрақты екені белгісіз. In utero нуклеозидтері мен нуклеотидтері аналогтарының әсеріне ұшыраған кез келген сәби, тіпті АИТВ теріс балалар клиникалық және зертханалық бақылаудан өтіп, сәйкесті белгілер мен симптомдар жағдайында митохондрия функциясының бұзылу мүмкіндігіне қатысты толық тексеруден өтуі тиіс. Бұл нәтижелер АИТВ тікелей берілісінің профилактикасы үшін жүкті әйелдерге ретровирусқа қарсы ем қолдану жөніндегі ағымдағы ұлттық нұсқауларға ықпал етпейді.

Иммундық қайта белсенділену синдромы

Ауыр иммундық жеткіліксіздігі бар, АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде біріктірілген ретровирусқа қарсы ем (combination antiretroviral therapy – CART) енгізу сәтінде асимптоматикалық немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін, бұл күрделі клиникалық жай-күйлерге немесе симптомдар күшеюіне себеп бола алады. Әдетте, ондай реакциялар CART басталуынан кейін алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Тиісті мысалдары цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii пневмониясы болып табылады. Кез келген қабыну симптомдарын бағалау және қажет болғанда ем тағайындау қажет.

Ретровирусқа қарсы ем басталған соң АИТВ инфекциясын, В гепатиті вирусының ко-инфекциясын жұқтырған пациенттерде иммундық қайта белсенділену синдромымен байланысты гепатиттің жедел нашарлауы дамуы мүмкін.

Остеонекроз

Этиологиясы көп факторлы деп саналса да (кортикостероидтар қолдануды, алкоголь тұтынуды, ауыр иммунитет түсіп кетуін, дене салмағы индексінің жоғары мәнін қоса), атап айтқанда. АИТВ ауруы дамыған және/немесе біріктірілген ретровирусқа қарсы ем (CART) ұзақ әсер ететін пациенттерге қатысты остеонекроз жағдайлары хабарланған. Атап көрсетілген құбылыстың пайда болу жиілігі белгісіз. Пациенттерге, егер олар буындардың ауыруын, буындар қарысуын немесе қозғалу кезіндегі қиналысты сезінсе, дәрігер кеңесіне жүгінуге кеңес беру керек.

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттер арасында эмтрицитабин/тенофовир зерттеуі жүргізілмеген. Егде жастағы пациенттер бүйрек функциясының төмендеуіне көп дәрежеде бейім, сондықтан осы қауымды Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА препаратымен емдеу кезінде сақ болу қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерден алынған шектеулі деректер (бала туумен аяқталған 300 – 1000 жүктіліктер шегінде) эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксилмен байланысты болуы мүмкін шаранаға/жаңа туған нәрестеге уытты әсер етуінің немесе даму ақауларының болмауын көрсетеді. Жануарлардағы зерттеулер ұрпақ өрбіту функциясына уытты әсерін көрсеткен жоқ. Қажет болса, жүктілік кезінде Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА мақсатқа сай қолдануды қарастыруға болады.

Бала емізу

Зерттеулер эмтрицитабин мен тенофовирдің емшек сүтіне бөлінуін көрсетті. Эмтрицитабин мен тенофовирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге әсер ету деректері жеткіліксіз. Сондықтан Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА бала емізу кезеңінде қолдануға болмайды.

Жалпы, АИТВ инфекциясын жұқтырған әйелдерге сәбиге АИТВ берілуінен сақтану үшін бала емізуге кеңес берілмейді.

Балалар

Эмтрицитабин/тенофовирді 18 жасқа дейінгі пациенттерге қолдану ұсынылмайды, өйткені осы жас тобы үшін препаратты қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Қосымша заттар туралы ақпарат

Эмтрицитабин/Тенофовир-КРКА құрамында лактоза моногидраты бар. Сондықтан сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуы сияқты кінәраттары бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын және басқа қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Автокөлікті басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуіне қатысты зерттеулер жүргізілмеген. Эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксилмен емделу кезінде бас айналу жөнінде хабарламалар болғанынан пациенттерді хабардар ету керек.

Симптомдары: артық дозалану жағдайында пациент уыттану белгілеріне қатысты бақылауда болуы тиіс.

Емі: қажет болса, стандартты демеуші емді қолдану керек. Эмтрицитабин дозасының 30% дейінгі және тенофовир дозасының 10% шамасын гемодиализ арқылы шығаруға болады. Эмтрицитабин мен тенофовирдің перитонеальді диализ көмегімен шығарылуы белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Тығыздығы жоғары полиэтиленнен дайындалған пластик құтыларға 30 таблеткадан салынады. Құтының бұралып жабылатын қақпағы полипропиленнен жасалған және алғашқы ашылуы бақыланады. Қақпаққа ішкі жағынан құрғатқыш силикагель бекітілген.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға алынады.

Тығыз жабылған құтыда, 25 °С-ден аспайтын температурада, жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Құтыны ашқаннан кейінгі сақтау мерзімі – 1 ай.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері

«КРКА Қазақстан» ЖШС, ҚР, 050059, Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 19, 1б корпус, 2-қабат, 207-кеңсе

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz