Рибомустин (100 мг, Теммлер Верке ГмбХ)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Рибомустин
Международное непатентованное название
Бендамустин
Лекарственная форма
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг, 100 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – бендамустина гидрохлорид 25 мг, 100 мг,
вспомогательное вещество: маннитол.
Описание
Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Бендамустин
Код АТХ L01AA09
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Распределение
После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2ß) составляет 28.3 мин. Центральный объем распределения при 30 минутной внутривенной инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.
Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.
Метаболизм
Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450.
Элиминация и экскреция
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретируется почками на протяжении 24 часов в следующей последовательности:
моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек.
Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.
Показания к применению
- хронический лимфоцитарный лейкоз
- индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
- множественная миелома II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном
Способ применения и дозы
Рибомустин предназначен для внутривенного введения.
Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение, если количество лейкоцитов ≤ 3000/мкл или количество тромбоцитов ≤ 75 000 /мкл. Терапия Рибомустином может быть продолжена после повышения количества лейкоцитов до уровня ≥ 4000/мкл и тромбоцитов до уровня ≥ 100 000/мкл.
При назначении Рибомустина курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами между курсами терапии рекомендуется периодически осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови с целью возможной коррекции дозы лекарственного средства.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.
Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Рибомустин: 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).
Рибомустин: 70 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1-й и 2-й день – у пациентов с рецидивом или рефрактерностью к лечению и со сниженным костномозговым резервом повторяют каждые 4 недели.
В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1000/мкл и количества тромбоцитов ≥ 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до ≥ 1 степени.
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.
Неходжкинская лимфома
Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1-го по 5-й дни, винкристин внутривенно в 1-й день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1-го по 5-й дни каждого 21 дневного цикла.
Множественная миелома
Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 Х ВГН) бендамустин применять нельзя.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.
Побочные действия
Очень часто
- лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, уменьшение количества гемоглобина, анемия, тромбоцитопения
- тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек, боль в животе, диспепсия
- головная боль, гловокружение, бессонница
- аллопеция
- боль в спине
- повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия
Часто
- кровотечения;
- диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина
- дисфункция сердца, аритмия, тахикардия, снижение артериального давления
- легочная дисфункция, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит
- нарушения вкуса, тревожность, депрессия
- кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз
- артралгия, боль в конечностях, боль в костях
- аменорея
- эритема, боль в месте инъекции
- периферические отеки, гипокалиемия
Редко
- выпот в полости перикарда, острая сосудистая недостаточность
- повышенная сонливость, афония
- анафилактические/анафилактоидные реакции
- некроз окружающих тканей после случайной экстравазации
- сепсис
Очень редко
- гемолиз
- геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение
- тахикардия, инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит
- фиброз легких, первичная атипичная пневмония
- парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит
- эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь
- анафилактический шок
- бесплодие
- синдром распада опухоли
- мультиорганная недостаточность
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость
- беременность и лактация
- умеренная и выраженная печеночная недостаточность
- желтуха
- количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл
- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии
- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.
Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси бендамустин (М3) и N-демсетил-бендамустин (М4) образуются под действием P450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Рибомустин в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики Рибомустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.
Особые указания
Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.
Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.
При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.
При попадании на кожу и слизистые необходимо промыть их водой с мылом.
Препарат следует назначать с осторожностью при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.
Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводили.
Передозировка
Симптомы: лимитирующая токсичность проявлялась как спутанность сознания, вялость, головокружение, нарушение сердечной функции (включая стенокардию, тахиаритмию, сердцебиение, чувство тревоги и потоотделения), сухость во рту и изменение вкуса.
на 7-21 день возможно появление нарушений на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения зубцов ST и T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.
Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Специфический антидот неизвестен. В качестве эффективных мер контроля побочных эффектов со стороны системы крови возможно проведение трансплантации костного мозга, трансфузий форменных элементов или назначение гематологических факторов роста. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.
Форма выпуска и упаковка
По 25 мг или 100 мг порошка помещают в слегка затемненный стеклянный флакон типа I, укупоренный бромбутил/силиконовой пробкой и колпачком из алюминия/полипропилена.
По 1, 5, 10 или 20 флаконов (для дозировки 25 мг), по 1 и 5 флаконов (для дозировки 100 мг), помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Теммлер Верке Гмбх, Германия
Ввладелец регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):
Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК
г. Алматы, 050559, пр. Аль-Фараби 15,ПФЦ «Нурлы Тау», зд 4В, офис №20
Телефон (727) 311-13-89 Факс (727) 311-13-90
www.astellas.ru, e-mail astellas@com.kz