Рибомустин (100 мг, Теммлер Верке ГмбХ)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Рибомустин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Бендамустин

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентратты дайындауға арналған ұнтақ, 25 мг, 100 мг

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 25 мг, 100 мг бендамустин гидрохлориді,

қосымша зат: маннитол.

Сипаттамасы

Ақ түсті, микрокристалды лиофилизацияланған ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдеуші препараттар. Азотты иприт туындылары. Бендамустин

АТХ коды L01AA09

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Таралуы

Бендамустиннің дене беткейіне 120 мг/м2 дозадағы бір реттік 30 минуттық көктамырішілік инфузиясынан кейін элиминациясының (Т1/2ß) бета-фазасы 28.3 минутты құрайды. 30 минуттық көктамырішілік инфузия кезіндегі орталықтық таралу көлемі 19.3 л құрайды, келесі жүйелі енгізілуінде және тепе-теңдік концентрациясына жеткенде таралу көлемі 15.8-ден 20.5 л дейін құрайды. Жүйелі қан ағымында бендамустин плазма ақуыздарымен, негізінен альбуминмен (> 95%) белсенді байланысады.

Бендамустиннің қан плазмасы ақуыздарымен байланысу қабілеті альбуминнің қан плазмасындағы төмен концентрациялары кезінде, 70 жастан асқан емделушілерде және ісіктердің кешеуілдеген сатыларында бұзылмайды.

Метаболизмі

Бендамустин гидрохлориді көбінесе бауырда метаболизденеді. Бендамустин гидрохлоридінің организмнен шығарылуының негізгі жолы оның моногидрокси- және дигидроксибендамустин түзе отырып гидролизденуі болып табылады. Бауырда N-десметилбендамустин мен оның тотыққан метаболитін түзуде Р450 цитохромының СYР 1А2 изоферменті кірістіріледі.

Элиминациясы және экскрециясы

120 мг/м2 препараттың 30 минуттық көктамырішілік инфузиясынан кейін, жалпы клиренсінің орташа мәні 639.4 мл/минутты құраған. Препараттың енгізілген дозасының 20 %-ға жуығы бүйрекпен 24 сағат ішінде мынадай ретпен шығарылады:

моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > тотыққан метаболит > 14-деметилбендамустин.

Өтпен көбінесе полярлық метаболиттері шығарылады.

Емделушілердің түрлі топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер: бауырдың 30-70% ісікпен зақымдануында және бауыр функциясының болар-болмас төмендеуі кезінде (сарысудағый билирубин <1,2 мг/дл) фармакокинетикасының бауыр немесе бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі осындайдан елеулі айырмашылығы жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілер: креатинин клиренсі > 10 мл/мин, соның ішінде диализдегі емделушілердегі фармакокинетикалық көрсеткіштерінде бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі осындайдан айтарлықтай айырмашылық болмаған.

Фармакодинамикасы

Бендамустин бифункционалдық алкилдегіш белсенділігі бар ісікке қарсы препарат болып табылады. Әсер ету механизмі көбінесе алкилдеу салдарынан біртізбекті немесе екітізбекті ДНҚ молекулаларының айқаспалы тігіс түзуімен байланысты. Осының нәтижесінде ДНҚ матрицалық функциясы мен оның синтезі бұзылады. Сондай-ақ бендамустиннің қосымша антиметаболиттік қасиеттерге (пуриндік аналог әсері бар) ие екендігі туралы мәліметтер де бар.

Бендамустиннің антинеопластикалық әсері түрлі ісік жасушалары желілеріне жүргізілген (сүт безі обыры, ұсақжасушалы емес және ұсақжасушалы өкпе обыры, аналық бездер обыры және лейкоздың алуан түрлері, сондай-ақ тоқ ішек обыры, меланома, бүйрек жасушасының карциномасы, қуық асты безі мен мидың қатерлі жаңа түзілімдері) көптеген in vitro зерттеулерде және in vivo –ісіктердің түрлі экспериментальді модельдеріне жүргізілген (меланома, сүт безінің обыры, саркома, лимфома, лейкоз және ұсақжасушалы өкпе обыры) зерттеулерде расталды. Бендамустин адамның түрлі тұрақтылық механизмдері бар ісік жасушалы желілерінде айқаспалы резистенттілікті көрсетпейді немесе тек елеусіз дәрежесін ғана көрсетеді.

Бұл ішінара ДНҚ-мен өзара әрекеттесуімен түсіндіріледі, ол басқа алкилдеуші дәрілермен салыстырғанда ұзаққа созылады (мысалы, циклофосфамид, кармустин немесе цисплатин сияқты басқа алкилдеуші дәрілермен ішінара ғана айқаспалы резистенттілік анықталған). Бұдан өзге, клиникалық зерттеулерден, бендамустин мени антрациклиндер немесе алкилаттар арасында толық айқаспалы резистенттіліктің жоқтығы анықталды.

Қолданылуы

- созылмалы лимфоцитарлық лейкозда

- индолентті ходжкиндік емес лимфомаларда, емдеу аясында немесе ритуксимабты қосумен емдеу аяқталғаннан кейінгі 6 ай ішінде үдемелілік байқалған емделушілерде монотерапияда және 1-нші желілік ем ретінде біріктіріп емдеуде.

- үдемелі II сатыдағы немесе III сатыдағы көптүрлі миеломада (Дьюри-Сальмон жіктемесі бойынша) преднизолонмен біріктіріліп

Қолдану тәсілі және дозалары

Рибомустин көктамыр ішіне енгізуге арналған.

Егер лейкоциттер мөлшері ≤ 3000/мкл немесе тромбоциттер мөлшері ≤ 75 000 /мкл болса, емдеуді бастамау керек немесе басталған емді тоқтату қажет. Рибомустинмен емдеуді лейкоциттер мөлшері ≥ 4000/мкл деңгейге және тромбоциттер мөлшері ≥ 100 000/мкл деңгейге дейін артқаннан кейін жалғастыруға болады.

Рибомустинді курстармен және/немесе басқа миелосупрессивтік дәрілермен тағайындағанда емдеу курстары арасында дәрілік заттың дозасын түзету мүмкіндігімен қанның формалық элементтерін санына ауық-ауық қатаң мониторинг жүргізіп отыру ұсынылады.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі ұсынымдар

25 мг құтының ішіндегісін 10 мл инъекцияға арналған суда ерітеді және толық ерігенге дейін сілкиді.

100 мг құтының ішіндегісін 40 мл инъекцияға арналған суда ерітеді және толық ерігенге дейін сілкиді.

Алынған түссіз мөлдір концентраттың құрамында 2,5 мг/мл бендамустин бар. 5-10 минуттық экспозициясынан кейін Рибомустиннің қажетті дозасы 500 мл 0,9% инфузияға арналған натрий хлоридінің ерітіндісінде ерітіледі. Бұл ерітіндінің химиялық және физикалық тұрақтылығы бөлме температурасында 5 сағат бойы және тоңазытқышта сақталса, 5 күн сақталады.

Микробиологиялық тұрғыдан, егер сұйылту әдісі оның микробпен ластану мүмкіндігін жоққа шығармайтын болса, препаратты ерітіндіні дайындағаннан кейін бірден енгізу керек.

Егер пайдалануға дайын препарат дайындалғаннан кейін бірден енгізілмесе, дайын ерітіндінің сақталу уақыты мен шартына жауапкершілік оны дайындаған адамға жүктеледі.

Созылмалы лимфоцитарлық лейкоз

Рибомустин: дене беткейіне 100 мг/м2 көктамыр ішіне 30 минуттық инфузия түрінде әр 28 күндік циклдың 1 және 2 күндері (6 циклға дейін).

Рибомустин: дене беткейі ауданына 70 мг/м2 көктамыр ішіне 30 минуттық инфузия түрінде 1-нші және 2-нші күні – рецидиві немесе рефрактерлілігі бар және сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде әр 4 апта сайын қайталайды.

3-4 дәрежелі гематологиялық уыттылық немесе айқындық дәрежесі ≥ 2 гематологиялық емес уыттылық дамыған жағдайда Рибомустинді енгізу кем дегенде нейтрофилдердің ≥ 1000/мкл және тромбоциттердің ≥ 75000/мкл абсолюттік мөлшері қалпына келгенше және/немесе гематологиялық емес уыттылық дәрежесі ≥ 1 дәрежеге дейін төмендегенге дейін кейінге қалдырылуы тиіс.

Гематологиялық уыттылығы кезіндегі дозаларының модификациясы: 3-4 дәрежелі уыттылық дамыса, препараттың дозасы келесі циклдарда 50 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс. 3-4 дәрежелі гематологиялық уыттылық қайта туындаған жағдайда препараттың дозасы 25 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс.

Гематологиялық емес уыттылығы кезіндегі дозаларының модификациясы: 3-4 дәрежелі уыттылығының клиникалық белгілері айқын болса, Рибомустиннің дозасын төмендегі циклдарда 50 мг/м2 дейін төмендету керек.

Ходжкиндік емес лимфома

Монотерапия: 120 мг/м2 Рибомустин 60 минуттық инфузия түрінде әр 21 күндік циклдың 1-інші және 2-нші күндері (8 циклға дейін)

Гематологиялық уыттылығы кезіндегі дозаларының модификациясы: 4 дәрежелі уыттылық дамыса, препараттың дозасы келесі циклдарда 90 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс. 4 дәрежелі гематологиялық уыттылық қайта туындаған жағдайда, препараттың дозасы 60 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс.

Гематологиялық емес уыттылығы кезіндегі дозаларының модификациясы: 3-4 дәрежелі уыттылық дамыса, Рибомустиннің дозасын келесі циклдарда 90 мг/м2 дейін төмендету керек. 3-4 дәрежелі гематологиялық емес уыттылық қайта туындаған жағдайда, препараттың дозасы 60 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс.

Біріктірілген ем: дене беткейіне 60 мг/м2 Рибомустин көктамыр ішіне 30 минуттық инфузия түрінде 1-нші күннен 5-нші күнге дейін күн сайын, винкристин көктамыр ішіне 1-нші күні, преднизолон 100 мг/м2 көктамыр ішіне әр 21 күндік циклдың 1-нші күнінен 5-нші күніне дейін күн сайын.

Көп түрлі миелома

Дене беткейіне 120-150 мг/м2 Рибомустин көктамыр ішіне 1 және 2 күн 60 мг/м2 преднизолонмен бірге көктамыр ішіне немесе ішке әр 4 апта сайын 1 және 4 күн аралығында.

Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерде қолданылуы

Фармакокинетикалық мәліметтердің негізінде, бауыр функциясы қалыпты емделушілерде (қан сарысуындағы билирубин концентрациясы <1.2 мг/дл) дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежесінде препаратты сақтықпен қолдану керек. Бауырдың орташа (аланинаминотрансфераза белсенділігі (АЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) жоғарғы қалып шегінен 2.5-10 есе артық (ЖҚШ) немесе сарысудағы билирубин концентрациясы ЖҚШ-дан 1.5-3 есе артық болса) немесе ауыр жеткіліксіздігі (қан сарысуындағы билирубин концентрациясы > 3 Х ЖҚШ) кезінде бендамустинді қолдануға болмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде қолданылуы

Фармакокинетикалық мәліметтердің негізінде, креатинин клиренсі >10 мл/мин емделушілерде дозасын түзету қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, гемоглобин мөлшерінің азаюы, анемия, тромбоцитопения

- жүрек айнуы, құсу, анорексия, шырышты қабықтардың қабынуы, іштің ауыруы, диспепсия

- бас ауыруы, бас айналуы, ұйқысыздық

- аллопеция

- арқаның ауыруы

- дене температурасының жоғарылауы, қалтырау, ауырсынудың күшеюі, әлсіздік, қатты шаршау, дене салмағының төмендеуі, дегидратация, салдарлы жұқпалардың қосылуы, гиперурикемия

Жиі

- қан кетулер;

- диарея, іштің қатуы, гастроэзофагеальді рефлюкс, ауыздың құрғауы, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, сілтілік фосфатаза белсенділігінің, билирубин концентрациясының жоғарылауы

- жүрек дисфункциясы, аритмия, тахикардия, артериялық қысымның төмендеуі

- өкпе дисфункциясы, жөтел, ентігу, ысқырып дем алу, назофарингит

- дәм сезудің бұзылуы, үрейлену, депрессия

- тері бөртпесі, терінің қышынуы, терінің құрғауы, түнде қатты терлеу, гипергидроз

- артралгия, аяқ-қолдардың ауыруы, сүйектердің ауыруы

- аменорея

- эритема, инъекция орнының ауыруы

- шеткергі ісінулер, гипокалиемия

Сирек

- перикард қуысындағы жалқық, жедел тамыр жеткіліксіздігі

- қатты ұйқышылдық, афония

- анафилактикалық/анафилактоидтық реакциялар

- кездейсоқ экстравазациядан кейінгі айналасындағы тіндердің некрозы

- сепсис

Өте сирек

- гемолиз

- геморрагиялық эзофагит, асқазан-ішектен қан кету

- тахикардия, миокард инфарктісі, жүрек-өкпе жеткіліксіздігі, флебит

- өкпе фиброзы, бастапқы атипиялық пневмония

- парестезия, шеткергі сенсорлық нейропатия, антихолинэргиялық синдром, неврологиялық бұзылыстар, атаксия, энцефалит

- эритема, дерматит, қышыну, макулопапулездік бөртпе

- анафилактикалық шок

- бедеулік

- ісіктің ыдырау синдромы

- мультиоргандық жеткіліксіздік

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затына немесе қосымша компоненттерінің кез-келгеніне аса жоғары сезімталдық немесе оларды көтере алмаушылық

- жүктілік және лактация

- бауырдың орташа және айқын жеткіліксіздігі

- сарғаю

- нейтрофилдер саны 1500/мкл-ден аз және/немесе тромбоциттер 75000/мкл-ден аз болса

- емдеу басталғанға дейін кемінде 30 күн бұрынғы хирургиялық араласулар

- әсіресе лейкоцитопениямен қатар жүретін жұқпалар

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Дәрілермен өзара әрекеттесуіне ешқандай арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бендамустиннің белсенді метаболиттері, гамма-гидрокси бендамустин (М3) мен N-демсетил-бендамустин (М4) P450 CYP1A2 әсерінен түзіледі. CYP1A2 тежегіштері (мысалы, флувоксамин, ципрофлоксацин) бендамустиннің концентрациясын арттыруы және белсенді метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясын азайтуы мүмкін. CYP1A2 индукторлары (мысалы омепразол) бендамустиннің плазмадағы концентрацияларын азайтуы және оның белсенді метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясын арттыру мүмкін. CYP1A2 тежегіштерін немесе индукторларын бір мезгілде тағайындағанда сақ болу немесе баламалы емдеу мүмкіндігін қарастыру керек.

Рибомустин басқа миелосупрессиялық агенттермен біріктірілгенде сүйек кемігін бәсеңдету әсері мен уыттылық қасиеттерін күшейтеді. Басқа цитостатиктер сияқты Рибомустин, вакцинация кезінде жұқпалану қаупін күшейті отырып, антиденелердің өндірілуін бәсеңдетеді.

Айрықша нұсқаулар

Рибомустинмен емдеуді ісікке қарсы препараттармен жұмыс жасауда тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізу керек.

Емдеу аясында ұдайы, кемінде аптасына бір рет шеткергі қан көрсеткіштері мен бауыр ферменттері белсенділігінің көрсеткіштерін бақылап отыру керек.

Лейкоциттердің, нейтрофилдер мен тромбоциттердің азаюы, әдетте 14-20 күні, қалпына келуі - 3-5 аптадан соң байқалады.

Рибомустинді пайдаланғанда бүйрек функциясының өзгергені, соның ішінде бүйрек жеткіліксіздігінің дамығаны білінген, сондықтан емдеу кезінде бүйрек функциясының мұқият мониторингін қамтамасыз ету керек.

Экстравазация жағдайында инфузияны дереу тоқтатып, ары қарай енгізілген жерді салқындату және қолды көтеру керек. Қалған препарат басқа көктамырға енгізілуі тиіс.

Бендамустин тератогендік және мутагендік әсерге ие. Емделушілер емделу аясында және ол аяқталғаннан кейін кемінде 6 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалануы керек. Ерлерге осы препаратты қолданудан болатын белсіздік қаупіне байланысты, емдеуді бастағанға дейін шәуһет криоконсервациясын жасау ұсынылады.

Тері мен шырышты қабықтарға тиіп кетсе, оны сабынды сумен жуып тастау қажет.

Препаратты бауырдың жеңіл жеткіліксіздігінде, бүйрек функциясының бұзылуларында сақтықпен тағайындау керек.

Сыртартқысында күрделі кардиологиялық аурулары (миокард инфарктісі, ишемия көріністері, аритмия) бар емделушілер су-электролиттік теңгерімді, әсіресе калийді мұқият мониторингілеуді және Рибомустинмен емдеу үдерісінде ЭКГ бақылауын қажет етеді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне зерттеулер жүргізілмеген.

Артық дозалануы

Симптомдары: лимиттелетін уыттылығы сананың шатасуы, енжарлық, бас айналуы, жүрек функциясының бұзылуы (стенокардияны, тахиаритмияны, жүректің қағуын, үрейлену сезімі және терлеуді қоса), ауыздың құрғауы және дәм сезудің өзгеруі ретінде білінген.

7-21 күні Q-T аралығының ұзаруын қоса, ЭКГ-да бұзылулар, синустық тахикардия, ST және T тісшелерінің өзгерістері және Гис шоғырының сол жақ тармағының алдыңғы тармақшасының блокадасы пайда болуы мүмкін.

Емі: гематологиялық көрсеткіштер мен ЭКГ көрсеткіштері мониторингін қоса, емделушінің жағдайын мұқият қадағалау. Арнайы у қайтарғысы белгісіз. Қан жүйесі тарапынан болатын жағымсыз әсерлерін бақылап отырудың тиімді шаралары ретінде сүйек кемігі трансплантациясын, формалық элементтер трансфузиясын жүргізуге немесе гематологиялық өсу факторларын тағайындауға болады. Емі симптоматикалық. Диализдің тиімділігі аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

25 мг немесе 100 мг ұнтақтан, бромбутил/силикон тығынмен және алюминий /полипропиленнен жасалған қалпақшамен тығындалған I типті сәл күңгірттеу шыны құтыға салынады.

1, 5, 10 немесе 20 құтыдан (25 мг доза үшін), 1 және 5 құтыдан (100 мг доза үшін), медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салады.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Теммлер Верке Гмбх, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.» ҚР өкілдігі

Алматы қ., 050559, Әл-Фараби д-лы 15, «Нұрлы Тау» ПФО, 4В ғимарат, №20 кеңсе 

Телефон (727) 311-13-89 Факс  (727) 311-13-90

www.astellas.ru, e-mail   astellas@com.kz