Мифеприн

Мифеприн

Мифепристон

Таблетки, 200 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество: мифепристон – 200.00 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101),

крахмал зерновой/крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный/кремний коллоидный безводный, повидон К30, магния стеарат

Светло-желтые круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «S» на одной стороне и гладкие с другой стороны

Прочие половые гормоны и модуляторы половой системы. Антипрогестагены

Модуляторы рецепторов прогестерона. Мифепристон

Код АТХ G03ХВ01

Фармакокинетика

После однократного приёма внутрь в дозе 600 мг максимальная концентрация 1,98 мг/л достигается через 1,3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69 %. В плазме крови мифепристон на 98 % связывается с белками: альбумином и кислым α1-гликопротеином. Имеется нелинейный дозозависимый эффект. N-деметилирование и конечная гидроксиляция 17-пропинил цепочки являются основными метаболическими путями гепатического окислительного метаболизма.

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. Период полувыведения составляет 18 часов. При помощи радиорецепторного метода, конечный период полувыведения составляет до 90 часов, включая все метаболиты мифепристона, способные связать прогестероновые рецепторы. Выводится кишечником (83 %) и почками (9 %).

Фармакодинамика

Мифепристон, активное вещество Мифеприна, представляет собой синтетическое нестероидное ангигестагенное средство, блокирующее действие прогестерона на уровне рецепторов. Гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами. Соединение подавляет активность эндогенного или экзогенного прогестерона. В результате происходит прерывание беременности.

Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках и повышая чувствительность миометрия к простагландинам. В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и выведение плодного яйца.

Во время первого триместра, предварительное лечение мифепристоном обеспечивает расширение и открытие шейки матки.

В случае раннего прерывания беременности, сочетание аналога простагландина в последовательном режиме после мифепристона приводит к повышению вероятности успеха примерно в 95 процентов случаев и ускоряет выведение плодного яйца. Во время клинических испытаний, в отношении использованного простагландина и времени применения результаты слегка разнятся.

Вероятность успеха составляет около 95 % при сочетании 600 мг мифепристона с мизопростолом 400 мкг перорально до 49 дней аменореи, и с приемом гемепроста вагинально достигает 98% при до 49 дней аменореи и 95% при до 63 дней аменореи.

Согласно клиническим испытаниям и виду примененного простагландина, вероятность неуспеха разнится. Неудачи происходят в 1,3 до 7,5% случаях:

0 – 1,5% продолжающаяся беременность; 1,3 – 4,6% частичный аборт с неполным изгнанием; 0 – 1,4% кровоостанавливающий кюретаж.

В случае беременности до 49 дней аменореи сравнительные исследования между 200 мг и 600 мг мифепристона в сочетании с 400 мкг мизопростола перорально не могут исключить немного более высокий риск продолжения беременности при дозировке 200 мг.

В случае беременности до 63 дней аменореи, сравнительные исследования между 200 мг и 600 мг мифепристона в сочетании с 1 мг гемепроста вагинально могут быть такими же эффективными, как и 600 мг мифепристона:

• Показатели полных абортов при 200 мг и 600 мг были 93,8% и 94,3% соответственно, у женщин при < 57 дней меностаза (n=777. ВОЗ 1993), и 92,4% и 91.7%, соответственно, у женщин при 57 - 63 днях меностаза (n=896, ВОЗ 2001).

• Показатели продолжающихся беременностей при 200 мг и 600 мг были 0,5% и 0,3%, соответственно, у женщин при < 57 дней меностаза, и 1,3% и 1,6%, соответственно, у женщин при 57 - 63 дней меностаза.

Во время прерывания беременности по медицинским показаниям, имеющей срок более первого триместра, мифепристон принимался при дозировке 600мг, за 36 - 48 часов до первого приема простагландинов, сокращает интервал вызывание-аборт, а также сокращает дозировку простагландина, необходимую для изгнания.

При использовании для стимуляция родов во время смерти плода в утробе, мифепристон один вызывал изгнание примерно в 60% случаев в течение 72 часов после первого приема. В этом случае, прием простагландина или родостимулирующих препаратов не потребуется.

Мифепристон связывает глюкокортикоидный рецептор. У животных при дозах 10 - 25 мг/кг он замедляет действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидное действие проявляется при дозе, равной или больше 4,5 мг/кг путем компенсаторного повышения адренокортикотропного гормона и кортизола. Биоактивность глюкокортикостероида (БАГ) может подавляться в течение нескольких дней после одиночного приема 200 мг мифепристона для прерывания беременности. Клинические проявления этого неясны, тем не менее, случаи тошноты и рвоты могут увеличиваться у чувствительных женщин.

Мифепристон имеет слабое антиандрогенное действие, которое проявляется только у животных при длительном приеме в очень больших дозах.

Для прерывания беременности, Мифеприн и простагландин назначается только в соответствии с государственным законодательством и нормативами соответствующих стран, в специализированных медицинских учреждениях.

- медикаментозное прерывание маточной беременности до 63 дней аменореи в сочетании с аналогом простагландина

- размягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в течение первого триместра

- подготовка к действию аналогов простагландина во время прерывания беременности по медицинским причинам (после первого триместра)

- подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода у пациенток, которым противопоказано применение простагландина и окситоцина.

Применять препарат строго по назначению врача во избежание осложнений.

Препарат должен применяться в учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование. Необходимо информировать пациента обо всех возможных побочных реакциях при использовании препарата.

- Для медикаментозного прерывания маточной беременности

• До 49 дней аменореи: 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг каждая) принимаются единой дозой перорально, через 36-48 часов принимается аналог простагландина, мизопростол 400 мкг перорально или гемепрост 1 мг вагинально.

• Между 50-63 днями аменореи: 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг каждая) принимаются единой дозой перорально, после чего через 36-48 часов принимают аналог простагландина гемепрост 1 мг вагинально.

Альтернативно можно принимать 200 мг мифепристона единой дозой перорально, после чего через 36-48 часов принимают аналог простагландина гемепрост 1 мг вагинально.

После приёма мизопростола необходимо динамическое наблюдение врача в течение 4-6 часов. Через 10-14 дней повторно проводится клиническое обследование и УЗИ-контроль. В случае необходимости, определяют уровень хорионического гонадотропина для подтверждения того, что выкидыш произошел.

- Размягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в течение первого триместра

Принимается 200 мг мифепристона (одна таблетка), после чего через 36-48 часов (но не более) выполняется хирургическое прерывание беременности.

- Подготовка к действию аналогов простагландина во время прерывания беременности по медицинским причинам

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг каждая) принимаются единой дозой перорально, за 36-48 часов до назначенного времени приема простагландина, который при необходимости может вводиться повторно.

- Стимуляция родов в случае прерывания беременности при внутриутробной смерти плода (в случаях противопоказаний по применению простагландина и окситоцина)

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг каждая) в день, в течение 2 дней.

В случае, если схватки не начинаются в течение 72-х часов после первого приема препарата, следует применить обычные методы прерывания беременности.

Рвота в течение 45 минут после применения препарата может привести к снижению эффективности мифепристона.

Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях (> 15%) были тошнота, слабость, лихорадка/озноб, рвота, головная боль, диарея и головокружение. Частота побочных реакций может зависеть от многих факторов, включая популяции пациентов и гестационного возраста.

Инфекции

- часто: инфекция после аборта, сообщалось об эндометритах, эндомиометритах, параметритах, воспалительные заболевания органов малого таза, сальпингит, менее чем у 5% женщин.

- очень редко: возможны случаи серьезных или смертельных токсичных и септического шока (вызванного Clostridium sordellii или кишечной палочки) с

и без лихорадки, или другие явные симптомы инфекции сообщались после медикаментозного аборта после применения 200 мг мифепристона после несогласованного вагинального приема таблеток мизопростола для перорального приема.

Врачи-клиницисты должны знать о данном потенциально смертельном осложнении.

Расстройства нервной системы

- редко: головная боль, тревога

- нечасто: судороги легкие и умеренные

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота, диспепсия, рвота, диарея (данные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с простагландином

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- редко: гиперчувствительность (кожная сыпь, зуд, крапивница, эритродермия, эритема, токсический эпидермальный некроз, анафилактический шок)

- очень редко: отек Квинке

Костно-мышечные расстройства

- боли в спине, боль в ногах

Сосудистые расстройства

- редко: тахикардия, обмороки, гипотензия (в том числе ортостатическая), головокружения

Общие расстройства

- редко: недомогание, "приливы", головокружение, слабость, озноб, лихорадка, анемия, одышка

Расстройства репродуктивной системы

- очень часто: маточные сокращения от 10 до 45% через несколько часов после приема простагландина

- часто: сильное кровотечение происходит примерно в 5% случаев и может потребовать кровоостанавливающего выскабливания до 1,4% случаев

- редко: во время стимуляция для прерывания беременности во втором триместре или стимуляции родов во время гибели плода в утробе в третьем триместре, редко сообщалось о разрыве матки после принятия простагландина. Такие случаи происходили в особенности у женщин, родивших несколько детей, или у женщин после кесарева сечения.

- острая или хроническая почечная и/или печёночная недостаточность

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- нарушения питания

- тяжелая астма, неконтролируемая терапией

- порфирия

- надпочечниковая недостаточность и длительная глюкокортикостероидная терапия

- миома матки

- анемия (уровень гемоглобина менее 100 г/л)

- нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами), риск развития сильного кровотечения

- острые воспалительные заболевания женских половых органов

- наличие тяжелой экстрагенитальной патологии

- женщины, злоупотребляющие курением, старше 35 лет без предварительной консультации терапевта

Для медикаментозного прерывания беременности

- подозрение на внематочную беременность

- беременность, не подтверждённая клиническими исследованиями, ультразвуковым исследованием или биологоческим тестом, превышающая по сроку 63 дня аменореи

- беременность, возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции

- противопоказание к выбранному аналогу простагландина

Для подготовки и индукции родов

- гестоз тяжёлой степени

- преэклампсия, эклампсия

- недоношенная или переношенная беременность

- несоответствие размеров таза матери и головки плода

- аномальное положение плода

- кровянистые выделения во время беременности из половых путей неуточнённой этиологии

- преждевременное излитие околоплодных вод

- тяжелые формы гемолитической болезни плода

Следует избегать одновременного применения нестероидных противовоспали- тельных средств.

При одновременном приёме мифепристона и глюкокортикостероидных препаратов необходимо увеличить дозу последних.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

На основании метаболизма данного препарата CYP3A4, возможно, что кетоконазол, итраконазол, эритромицин и сок грейпфрута могут замедлить его всасывание (повышая уровни мифепристона в сыворотке). В таких случаях следует использовать препарат с осторожностью. Кроме того, рифампицин, дексаметезон, зверобой и определенные противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут вызвать метаболизм мифепристона (снижая уровени мифепристона в сыворотке).

Совместный прием мифепристона может привести к повышению в сыворотке уровней препаратов, которые являются субстратами CYP3A4. Из-за медленного вывода мифепристона из организма, такое взаимодействие может наблюдаться в течение долгого периода после его приема. Поэтому, следует с осторожностью применять мифепристон с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, включая некоторые вещества, используемые для общей анестезии.

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений.

Препарат должен применяться в учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Применение мифепристона не рекомендуется у пациентов с:

- недостаточностью питания

- печеночной и почечной недостаточностью

Редкие, но серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий и тяжелой гипотонии) были зарегистрированы после внутри- вагинального и внутри- мышечного введения высокой дозы аналога простагландина Мизопростола, при пероральном применении также возможен потенциальный фактор риска развития острых сердечно-сосудистых событий. По этой причине, у женщин с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, возраст старше 35 лет с хроническим курением, гиперлипидемия, сахарный диабет) следует применять с осторожностью.

С осторожностью Мифеприн применяют при хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца, сердечной недостаточности, при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Пациентки, использующие Мифеприн для прерывания беременности ранних сроков, должны быть проинформированы, что если на 10-14 день эффект от применения препарата отсутствует (неполный аборт или продолжающаяся беременность), беременность следует прервать иным способом, поскольку возможно формирование врожденных пороков развития у плода. При неполном аборте или продолжающейся беременности, оцененной на 10-14 день после приёма Мифеприна, обязательно проводят вакуумаспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата, поскольку необходима оценка влияния препарата на формирование врожденных пороков развития у плода.

Применение препарата требует предупреждения резус-аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

1. Пациентки, использующие Мифеприн для прерывания беременности ранних сроков, должны быть проинформированы, что данный метод требует активного участия женщины, которая должна быть ознакомлена с требованиями метода:

- необходимость сочетания лечения с простагландином, который нужно принимать при втором посещении,

- необходимость в контрольном посещении (3-е посещение) в течении 14-21 дней после приема Мифеприна для контроля полного аборта

- возможная неэффективность метода, которая требует прерывания беременности другим методом.

Если беременность развивалась при наличии внутриматочного противозачаточного средства, данное средство должно быть извлечено перед приемом Мифеприна.

• Риски, связанные с данным методом:

- неуспех

Значительный риск неуспеха, который происходит в 1,3 до 7.5 % случаев делает контрольное посещение обязательным для проверки полного аборта.

В редких случаях может потребоваться хирургическая ревизия.

Эффективность метода снижается, если женщина рожала, следовательно, с увеличением возраста женщины.

В клинической практике сообщалось о редких случаях патологий нижних конечностей плода (из них, деформированная стопа) в случае приема мифепристона одного или вместе с простагландинами. Тем не менее, данные слишком ограничены для определения, является ли мифепристон человеческим тератогеном. Следовательно:

• Женщинам следует сообщать, что из-за риска неуспеха медикаментозного метода прерывания беременности и неизвестного риска для плода, контрольное посещение является обязательным.

• При диагностировании неуспеха данного метода во время контрольного посещения (живой развивающийся зародыш), и если пациент по-прежнему согласен завершить прерывание беременности другим методов.

• Если пациентка желает продолжить беременность, имеющиеся данные слишком ограничены для обоснования прерывания данной беременности. В этом случае, необходимо тщательное ультразвуковое исследование беременности, в ходе которого особое внимание должно уделяться конечностям плода.

- Инфекция

Как и в случаях других видов аборта, возможно развитие случаев бактериальной инфекции, включая редкие случаи летальных исходов при развитии септического шока. Медицинский персонал должен знать о возможном развитии такого осложнения, наличие высокой температуры, болях в животе, в области малого таза в течение нескольких дней после медикаментозного аборта.

В очень редких случаях сообщалось о наступлении смерти или сильного эндотоксинового шока, вызванных такими возбудителями, как клостридий, кишечная палочка, проявляющиеся с и без лихорадки или другие явные симптомы инфекции (лейкоцитоз, тахикардия) после медикаментозного аборта с использованием 200 мг Мифепристона после несогласованного вагинального введения таблеток мизопростол для орального использования.

Врачи-клиницисты должны знать о данном потенциально смертельном осложнении.

- кровотечение

Пациентка должна быть проинформирована о возможном длительном вагинальном кровотечении (в среднем около 12 дней и больше после приема Мифеприна), которое может быть сильным. Кровотечение наступает почти во всех случаях и ни в коем случае не является доказательством полного аборта.

Пациентка должна быть проинформирована о том, что не следует уезжать далеко от медицинского центра, пока не будет получено подтверждение полного изгнания. Пациентка должна получить точные указания о том, к кому обращаться и куда идти в случае возникновения каких-либо проблем, в особенности в случае сильного вагинального кровотечения.

Контрольное посещение должно быть произведено в течение 14-21 дней после приема Мифеприна для проверки надлежащими средствами (клиническое исследование, ультразвуковое исследование и измерение бета-ХГЧ), что изгнание было завершено и что вагинальное кровотечение было остановлено. Если кровотечение не прекращается (даже слабое), помимо контрольного визита, его исчезновение должно быть проверено в течение нескольких дней.

Если есть подозрения на наличие беременности, может потребоваться дополнительное ультразвуковое исследование для оценки его жизнеспособности.

Продолжение вагинального кровотечения на данном этапе может указывать на незавершенный аборт или незамеченную внематочную беременность и следует назначить надлежащее лечение, может потребоваться оперативное вмешательство.

В случае обнаружения беременности после контрольного посещения, женщине будет предложено прерывание другим методом.

Так как тяжелое кровотечение, требующее кровоостанавливающего выскабливания, происходит в 0 до 1,4% случаев во время медикаментозного прерывания беременности, специальное внимание должно уделяться пациентам с гемостатическими нарушениями, с гипокоагуляцией или анемией. Решение об использовании медикаментозного или хирургического метода должно быть принято специальными консультантами с учетом вида гемостатического нарушения и уровня анемии.

2. Размягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности

Для полной эффективности терапии Мифеприн нужно принять через 36-48 часов, не больше, после хирургического прерывания.

• Риски, связанные с данным методом

Женщине сообщат о риске вагинального кровотечения, которое может быть сильным, после приема Мифеприна. Ей нужно сообщить о риске аборта до хирургического вмешательства (хоть и минимального): ей сообщат о том, куда идти для проверки полноты аборта или в экстренном случае. Так как сильное кровотечение, требующее выскабливание, случается примерно у 1% пациентов, особое внимание должно уделяться пациентам с гемостатическими нарушениями, гипокоагуляцией или анемией.

- Другие риски

Имеются риски, связанные с хирургическим вмешательством.

- Кровотечение

3. Во всех случаях

Применение Мифеприна требует определение резуса и, таким образом, предотвращение резус аллоиммунизации, а также других общих мер во время любого прерывания беременности. Во время клинических испытаний наблюдалась беременность, наступившая между изгнанием эмбриона и возобновлением менструаций. Для предотвращения потенциального риска наступления беременности после приема мифепристона, рекомендуется избегать оплодотворения яйцеклетки во время следующего менструального цикла. Таким образом, надежные меры по контрацепции должны применяться как можно раньше после приема мифепристона.

Меры предосторожности при применении

1. Во всех случаях

В случае подозрения на острую надпочечниковую недостаточность рекомендуется принять дексаметазон. Из-за антиглюкокортикоидного действия мифепристона, эффективность долговременной кортикостероидной терапии, включая вдыхаемые кортикостероиды пациентами-астматиками, может снизиться в течение 3-4 дней после приема Мифеприна. Терапия должна быть скорректирована. Снижение эффективности метода может теоретически произойти из-за антипростагландиновых свойств нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая аспирин (ацетилсалициловую кислоту). Ограниченное число доказательств указывают на то, что одновременный прием НПВП в день приема простагландина не влияет отрицательно на воздействие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократимость матки и не сокращает клиническую эффективность медикаментозного прерывания беременности.

Способ приема простагландина

Во время приема и в течение трех часов после следует наблюдать пациента в лечебном центре, чтобы не пропустить возможное сильное воздействие простагландина. Лечебный центр должен иметь надлежащее медицинское оборудование. Всех женщин необходимо проинформировать о необходимости обращения в лечебный центр при появлении любых симптомов.

Лактация

Не использовать Мифеприн при грудном вскармливании или следует прекратить грудное вскармливание при приёме препарата.

Использование Мифеприна для подготовки шейки матки к родам не влияет на последующую лактацию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (головокружение), в период его применения рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

О случаях передозировки не сообщалось. Приём Мифеприна в дозе до 2 г не вызывает нежелательных реакций. В случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность.

Лечение симптоматическое.

По 3 таблетки помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку картонную

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Юридический адрес:

Sun House, Plot No. 201 B/1,

Western Express Highway, Goregoan (E),

Mumbai - 400 063, Maharashtra, Индия

Адрес местонахождения производства:

Halol-Baroda Highway, Halol-389 350,

Gujarat, Индия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Наименование и страна организации упаковщика

Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

050004, г. Алматы, ул. Манаса 32 «А», Бизнес Центр «SAT»

6 этаж, офис 602,

Тел. (727) 250-92-35, факс (727) 250-33-64

regulatory.kz@sunpharma.com