МЕГВАЛ (Мелфалан)

МЕГВАЛ

Мелфалан

Лекарственная форма, дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций/инфузий в комплекте с растворителем, 50 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Мелфалан

Код ATХ L01AA03

Регионарная артериальная перфузия:

- локализованная злокачественная меланома конечностей

- локализованная саркома мягких тканей конечностей

Терапия стандартными дозами:

- множественная миелома

- распространенный рак яичника

Высокодозная терапия:

- множественная миелома

- распространенная нейробластома у детей

При всех показаниях мелфалан может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к мелфалану или к любому из вспомогательных веществ препарата

- тяжелая миелосупрессия (лейкоциты менее <2000 / мм³, тромбоциты <50,000 / мм ³)

- беременность и период лактации

Необходимые меры предосторожности при применении

Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение высоких доз мелфалана должно происходить в специализированных учреждениях, имеющих возможность оказания эффективной поддерживающей терапии, в том числе профилактическое назначение противоинфекционной терапии и применение препаратов крови. При применении высоких доз мелфалана должна быть профилактика синдрома лизиса опухоли.

Состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, нарушение функции почек, острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Мониторинг показателей крови

Поскольку мелфалан является сильным миелосупрессором, необходим тщательный мониторинг показателей крови во избежание развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.

Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема мелфалана, поэтому при первых признаках выраженного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Вакцинация живыми вакцинами может привести к развитию инфекции у иммунокомпрометированных пациентов, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При экстравазации раствора мелфалана возможно повреждение тканей, соответствено, не рекомендуется введение мелфалана в периферическую вену. Рекомендуется введение мелфалана в виде медленной инфузии в другую высокоскоростную инфузию через порт-систему для инъекций или через катетер, установленный в центральную вену.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс креатинина может быть снижен, также может быть уремическое подавление функции костного мозга. У пациентов с нарушением функции почек, получающих мелфалан, может быть транзиторное повышение мочевины крови, что может привести к подавлению функции костного мозга. У данных пациентов требуется тщательный мониторинг уровня мочевины крови.

Мутагенность

Мелфалан вызывал хромосомные аберрации у пациентов.

Карциногенность

Острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

Мелфалан может быть причиной лейкемии, особенно, у пожилых пациентов после длительной комбинированной терапии и радиотерапии. Перед началом лечения риск развития лейкемии (ОМЛ и МДС) должен быть оценен в свете предполагаемой терапевтической пользы, особенно, если предполагается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизолоном, поскольку при указанной комбинации риск развития лейкемии повышен. У пациенток с раком яичников, получавших терапию алкилирующими противоопухолевыми средствами, включая мелфалан, острая лейкемия развивалась значительно чаще, чем у пациенток, не получавших алкилирующие средства.

Солидные опухоли

Применение алкилирующих средств связано с развитием вторых первичных злокачественных новообразований. В частности, мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизолоном и, в меньшей степени, талидомид и преднизолон связаны с увеличенным риском солидных вторых первичных злокачественных новообразований у пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Поэтому следует оценить возраст и другие данные пациента, показание для применения мелфалана и другие виды лечения (например, лучевая терапия, трансплантация), а также другие факторы риска (например, курение) до назначения мелфалана.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Внутривенное введение высоких доз мелфалана одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток внутривенно вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек. Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана.

При вакцинации живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины. Вакцинацию живыми вакцинами не рекомендуется проводить у иммунокомпрометированных пациентов.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор мелфалана НЕСОВМЕСТИМ с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

Специальные предупреждения

При применении мелфалана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических лекарственных средств, в том числе принять меры для профилактики синдрома лизиса опухоли.

Инъекции мелфалана в дозе более 140 мг/м2 не должны проводиться без возможности выполнения экстренной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Перед применением высоких доз мелфалана у пациента должны быть подтверждены удовлетворительные функциональный статус и функции органов.

Поскольку мелфалан является сильнодействующим миелосупрессивным препаратом, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема мелфалана, поэтому при признаках выраженного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Мелфалан следует применять с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

При применении пациентам с множественной миеломой и сопутствующей хронической почечной недостаточностью возможно временное повышение содержания мочевины в плазме крови.

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.

Необходим отказ от иммунизации живыми вакцинами от 3 месяцев до 1 года после приема мелфалана.

Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Информация о вспомогательных веществах

Этанол (этиловый спирт)

Препарат содержит 400 мг этанола (этилового спирта) в одном флаконе объемом 10 мл, что эквивалентно 7 мг/кг (4% мас./об.).

У лиц, страдающих алкоголизмом, эпилепсией, детям, беременным и кормящим женщинам, пациентам с заболеваниями печени количество алкоголя в одном флаконе может причинить вред, применение препарата противопоказано.

Пропиленгликоль

Данный лекарственный препарат содержит пропиленгликоль, который может вызывать эффекты, подобные действию алкоголя.

При применении у пациентов с нарушением функции почек или печени требуется медицинское наблюдение.

Натрий

Препарат содержит 53,5 мг натрия в одном флаконе, что составляет 23% от суточной нормы согласно рекомендациям ВОЗ.

Рекомендуемая максимальная суточная доза натрия для взрослого составляет 2 г.

Применение в педиатрии

Опыт применения мелфалана у детей и подростков недостаточен, поэтому дать определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Беременность и кормление грудью

Данные о применении мелфалана у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Принимая во внимание его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными соединениями, возможно, что мелфалан способен вызывать врожденные дефекты у потомков пациентов, применявших препарат.

Мегвал не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением случаев, когда врач считает это необходимым. В любом случае должна быть проведена тщательная оценка соотношения потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Применение мелфалана в период грудного вскармливания противопоказано. Кормящие женщины, получающие Мегвал, должны отказаться от грудного вскармливания.

Как для всех цитотоксических препаратов, все необходимые меры контрацепции должны использоваться как пациенткой, так и партнером.

Фертильность

Как и при применении любого цитостатического средства, должны быть приняты эффективные меры контрацепции, в случае применения мелфалана у одного из партнеров.

Мелфалан может подавлять функцию яичников у женщин в пременопаузе, которая приводит к аменорее у многих пациенток.

Мутагенное действие мелфалана в виде хромосомных аберраций наблюдалось у животных и у пациентов. Имеются сведения о неблагоприятном влиянии мелфалана на сперматогенез, полученных в ходе исследований на животных. Поэтому возможно, что мелфалан может вызвать временное или постоянное бесплодие у мужчин.

Мужчинам, принимающим мелфалан, рекомендуется применять меры контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, и, учитывая возможность необратимого бесплодия, до начала лечения должно быть рассмотрено проведение консервации спермы.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по изучению влияния мелфалана на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, поскольку при применении мелфалана возможно развитие таких побочных реакций как тошнота, рвота и др., не рекомендуется управление транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Эмболии и тромбозы

У пациентов, получающих терапию мелфаланом в комбинации с леналидомидом и преднизолоном, или с талидомидом и преднизолоном или дексаметазоном, должна проводиться профилактика тромбозов как минимум в течение первых 5 месяцев лечения, особенно, в случае наличия у пациента других факторов риска. Решение о медикаментозной профилактике тромбозов должно основываться на тщательном анализе факторов риска для каждого пациента.

В случае развития тромбоза или эмболии, лечение следует прервать и должна быть начата антикоагулянтная терапия. После стабилизации состояния пациента и разрешения осложнений тромбоза или эмболии на фоне антикоагулянтной терапии, применение мелфалана в комбинации с леналиномидом и преднизолоном или с талидомидом и преднизолоном или дексаметазоном может быть возобновлено в исходной дозе только после повторной оценки соотношения риска и пользы. Применение антикоагулянтов должно быть продолжено при терапии мелфаланом.

Взрослые

Множественная миелома

Мелфалан назначают в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.

При монотерапии в стандартных дозах мелфалан назначают в дозе 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м2); повторные введения проводят с соответствующими интервалами (например, однократно каждые 4 недели), при условии восстановления за этот период показателей периферической крови.

При проведении высокодозной внутривенной терапии мелфалан назначают однократно в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2,5 до 5,0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м2 необходимо проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Средняя продолжительность лечения - 1 год. Лечение более 1 года не улучшает результаты лечения.

Распространенная аденокарцинома яичников

При внутривенном введении в режиме монотерапии мелфалан обычно применяется в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели.

Если препарат применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами, рекомендуемые дозы составляют от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4-6 недель.

Меланома

Гипертермическая регионарная перфузия мелфалана применяется в качестве адъювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенных опухолей. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

Саркома мягких тканей

Гипертермическая регионарная перфузия мелфалана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Мелфалан также применяют в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

Распространенная нейробластома у детей

Мелфалан назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Особые категории пациентов

Дети

Мелфалан в стандартном диапазоне доз назначают детям в редких случаях, поэтому дать определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Хотя мелфалан часто применяют у пациентов в возрасте 65 лет и старше в стандартных дозах, информация об особенностях применения в данной возрастной подгруппе отсутствует.

Опыт применения высокодозной терапии мелфаланом у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Перед началом высокодозной внутривенной терапии мелфаланом у пациентов данной категории следует добиться удовлетворительного общего состояния.

Пациенты с почечной недостаточностью

При внутривенном введении стандартных доз мелфалана (8-40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50 %, в дальнейшем подбирают дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

При проведении внутривенной высокодозной терапии мелфаланом (100-240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При применении у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо медицинское наблюдение в связи с содержанием пропиленгликоля

Метод и путь введения

Мелфалан вводится внутривенно в виде 15-20 минутной инфузии или в виде внутриартериальной перфузии.

Правила приготовления раствора МЕГВАЛ

Раствор готовят при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с МЕГВАЛОМ.

Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6,5.

Раствор МЕГВАЛ недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор МЕГВАЛ не следует хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.

Правила применения раствора МЕГВАЛ для инъекций и обращения с препаратом

Раствор МЕГВАЛ для инъекций вводят только внутривенно, за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.

При внутривенном применении рекомендуется вводить раствор мелфалана медленно через инъекционный порт на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быструю инфузию другого раствора невозможно, то разведенный раствор мелфалана можно вводить в емкости для инфузий.

Раствор мелфалана рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу.

Стабильность раствора мелфалана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25 °C) общее время от момента приготовления раствора мелфалана до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе мелфалана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.

При введении раствора мелфалана следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральную вену. Высокие дозы мелфалана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральную вену.

При применении препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с методикой в специальной литературе.

Длительность лечения

Длительность лечения определяет лечащий врач.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы. Ранними проявлениями острой передозировки мелфалана являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею (включая геморрагическую диарею). Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение - симптоматическое. Поддерживающая терапия, переливание крови и тромбоцитарной массы должны иметься в наличии, следует рассмотреть возможность госпитализации пациента, применение антибиотиков и использование гемопоэтических факторов роста. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум четырех недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков восстановления функции костного мозга.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

При возникновении дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться к врачу или фармацевту.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто (≥ 1/10)

- миелосупрессия, проявляющаяся лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией

- тошнота, рвота, диарея, стоматит при применении высоких доз

- алопеция при высокодозной терапии

- атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови

- транзиторное чувство жара и/или покалывания при введении высоких доз мелфалана через центральный венозный катетер

- угнетение костного мозга

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10)

- острая лейкемия может развиться после довольно большого промежутка времени, особенно, у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и радиотерапии

- макулопапулезная сыпь, кожный зуд

- Компартмент-синдром

- транзиторное выраженное повышение содержания мочевины в плазме крови в начале лечения у пациентов с множественной миеломой с исходными признаками нарушения функции почек

- азооспермия и аменорея

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)

- гемолитическая анемия

- аллергические реакции. Такие аллергические реакции как крапивница, отек, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок могут развиться при начальных и последующих циклах терапии, особенно, при внутривенном применении мелфалана. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций

- интерстициальная болезнь легких и легочный фиброз (включая фатальные случаи)

- стоматит при применении стандартных доз. Высокая частота диареи, рвоты и стоматита являются дозолимитирующими факторами при применении высоких доз мелфалана вместе с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предварительное лечение циклофосфамидом может уменьшить степень выраженности вызванных мелфаланом желудочно-кишечных нарушений (следует обратиться к специальной литературе).

- нарушения функции печени от отклонения от нормы функциональных проб печени до гепатита и желтухи; окклюзия печеночных вен после применения высоких доз мелфалана.

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

- некроз мышц и рабдомиолиз

- тромбоз глубоких вен, легочная эмболия

- при экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 флакон с лиофилизатом содержит:

активное вещество- мелфалана гидрохлорид (в пересчете на мелфалан) 50 мг

вспомогательные вещества: повидон, хлороводородная кислота.

1 флакон с растворителем содержит:

натрия цитрат дигидрат, пропиленгликоль, этанол (96 %), вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Лиофилизат:

Лиофилизированный порошок или аморфная масса от белого до светло -желтого цвета.

Растворитель:

Прозрачная бесцветная жидкость.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций/инфузий в комплекте с растворителем, 50 мг

Лиофилизат

Препарат помещают во флакон объемом 15 мл из бесцветного стекла (гидролитический класс I), укупоренный пробкой из бромбутилового каучука, обжатый алюминиевым колпачком с оранжевой крышкой из полипропилена.

Растворитель

Растворитель помещают во флакон объемом 10 мл из бесцветного стекла (гидролитический класс I), укупоренный пробкой из бромбутилового каучука, обжатой алюминиевым колпачком с оранжевой крышкой из полипропилена.

По 1 флакону лиофилизата и растворителя с инструкцией по применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Лиофилизат: 2 года

Растворитель: 2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Эмкьюр Фармасьютикалс Лимитед,

Участок № Р-1 и Р-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза-II, М.И.Д.С., Хинджвади, Пуна – 411057, Талука: Мулши, Округ: Пуна-Зона 4, Индия /

Emcure Pharmaceuticals Limited,

Plot No. P-1, I.T.B.T. Park, Phase-II, M.I.D.C., Hindjwadi, Pune – 411057, Taluka: Mulshi, District: Pune-Zone4

тел.: +91-20-39821300

факс: +91-20-39821460/39821445

e-mail: ra@emcure.co.in

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «Фармамондо», Россия

109428 г. Москва, просп. Рязанский, д. 16,

стр. 1, этаж 7, пом. I, ком.3

тел.: +7 495 098 0188

e-mail: info@farmamondo.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Фармамондо», 050059, Казахстан, Алматы, Медеуский район, ул. Хаджи Мукана, д. 36, оф. 1,5

тел.: +7 727 347 04 38

e-mail: info@farmamondo.ru