МайХэп (400 мг)

МайХэп

Софосбувир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Одна таблетка содержит

интрагранулят:

активное вещество - софосбувир 400 мг,

вспомогательные вещества: маннитол (Pearlitol 160 С), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol SD 711), кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200 Pharma), магния стеарат,

экстрагранулят: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol SD 711), кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200 Pharma), магния стеарат,

оболочка: Opadry II оранжевая 85F530025 1, вода очищенная 2.

1 - В составе: поливиниловый спирт частично гидролизованный (Е 1203) - 40.00 % (ФСША*, ЕФ*), титана диоксид (Е 171) - 20.24 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521) - 20.20 % (НФСША*, ЕФ*, ЯФ*), тальк (Е 553b) - 14.80 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), железа оксид желтый (Е 172) - 4.00 % (НФСША*), железа оксид красный (Е 172) - 0.75 % (НФСША*), железа оксид черный (Е 172) - 0.01 % (НФСША*)

2 - Удаляется в процессе производства

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, с фаской и гравировкой «SF400» на одной стороне и «М» на другой стороне.

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С. Софосбувир.

Код АТХ J05AP08

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С (ВГС), значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1,010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=284), AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Степень всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ и переносчик органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеина Р (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами лекарственных переносчиков: P-gp, BCRР, МRР2, BSEP, ОATP1B1, ОАTP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [14С] - софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (H1NT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию (>90%) нуклеозидного неактивного метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [14С] - софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С] - софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 в зависимости от пола и расы пациентов.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинического исследования уровни ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась у пациентов без хронического гепатита С, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м2), умеренной (eGFR ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м2), и тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин/1.73 м2), а пациентам с терминальной стадией болезни почек (ESRD) требуются гемодиализ после приема разовой дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC0-inf неактивного метаболита GS-331007 была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита GS-331007 у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита GS-331007 у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит GS-331007 может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного курса приема дозы софосбувира 400 мг у ХГС инфицированных пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации CPT). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а AUC0-inf неактивного метаболита GS-331007 была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита GS-331007. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Воздействия софосбувира и GS-331007 у подростков в возрасте от 12 до <18 лет были аналогичны таковым у взрослых из исследований фазы 2/3 после приема софосбувира (400 мг). Фармакокинетика cофосбувира и GS-331007 не была установлена у детей младше 12 лет.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан - генотипическим ингибитором РНК - зависимой РНК - полимеразы NS5B (неструктурного белка) ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, с образованием фармакологически активного аналога уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и таким образом вызывать обрыв цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) ингибирует активность NS5B-полимеразы генотипов lb, 2а, 3а и 4а в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразы митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb, 2а, За и 4а  составили  0,04,  0,11,  0,05,  0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов генотипа 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50 ± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а (n=67); 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа lb (n=29); 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 (n=15) и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа За (n=106). Противовирусная активность софосбувира in-vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична активности софосбувира в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

В культуре клеток исследовались репликоны HCV нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2b, За, 4а, 5а и 6а). Сайт - направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на исход лечения

Взрослые

Исходные последовательности NS5B были получены посредством популяционного секвенирования, и мутация S282T не была обнаружена ни у одного из пациентов с известными исходными вариантами. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС и эффективностью лечения.

Дети

Базовые последовательности NS5B были получены для 47 пациентов в исследовании фазы 2. Среди них у одного пациента было обнаружено замещение RAV NS5B (F289L). Этот пациент достиг ответа SVR12.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру. были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Получатели трансплантатов печени

Соответствующие критериям пациенты были старше 18 лет, перенесшие процедуру по трансплантации печени за 6-150 месяцев до скрининга. Пациенты имели РНК ВГС ≥104 МЕ/мл при скрининге и документально подтвержденные данные о наличии вируса гепатита С до проведения процедуры по трансплантации. Начальная доза рибавирина составляла 400 мг, суточная доза, разделенная на два приема. Если у пациентов уровни гемоглобина сохранялись на ≥12 г/дл, дозу рибавирина увеличивали на 2, 4 и вплоть до каждых 4 недель, пока не была достигнута соответствующая рассчитанная по весу доза (1000 мг в день у пациентов с массой тела <75 кг, 1200 мг в день у пациентов с массой тела ≥75 кг). Средняя доза рибавирина составляла 600 мг - 800 мг в день на 4-24 неделе.

Лечение хронического вирусного гепатита С в составе противовирусной комбинированной терапии у взрослых и подростков возрасте от 12 до 18 лет.

Принимать внутрь, по одной таблетке (400 мг) один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разжевывать или разламывать.

МайХэп должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия софосбувиром 400 мг таблетки не рекомендуется. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с МайХэп и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом МайХэп, и длительность комбинированной терапии

*Включая пациентов одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a.   Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом софосбувиром 400 мг таблетки, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»).

b.   Следует учитывать возможное продление терапии более 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, в анамнезе связанных с более низким уровнем ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не - СС генотипа IL28Б, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

c.   Смотрите ниже раздел «Специальные группы пациентов», подпункт «Пациенты, ожидающие трансплантации печени».

Дозу рибавирина при применении в комбинации с препаратом МайХэп рассчитывают, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и 75 кг = 1200 мг), и принимают внутрь во время еды в два приема.

Коррекция дозы у взрослых

Не рекомендуется снижать дозу препарата МайХэп.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием.

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если это возможно до тех пор, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно - сосудистой системы пациента.

Таблица 2: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с  софосбувиром

После отмены приема рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг - 1200 мг в сутки).

Подростки в возрасте от 12 до 18 лет

У подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуемая доза софосбувира 400 мг таблетки составляет одну таблетку один раз в день вместе с едой.

Софосбувир 400 мг таблетки, покрытые оболочкой, следует принимать в сочетании с другими лекарственными средствами. Монотерапия софосбувира 400 мг таблетки не рекомендуется. Рекомендуемая схема лечения и продолжительность лечения комбинированной терапии софосбувира 400 мг таблетки с другими препаратами представлены в Таблице 3 и 4.

Таблица 3: Рекомендуемый режим лечения и продолжительности для подростков в возрасте от 12 до 18 лет, получающих лечение с софосбувиром 400 мг таблетки

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

* Суточная доза рибавирина основана на массе и принимается перорально в две разделенные дозы во время еды.

Модификация дозы у детей

Снижение дозы софосбувира 400 мг таблетки не рекомендуется.

Если у пациента развилась серьезная побочная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится ее тяжесть. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии рибавирином (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Прекращение приёма препарата у взрослых и детей

Если прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом МайХэп, то следует отменить и терапию препаратом МайХэп.

Рвота и пропущенные дозы

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема софосбувира 400 мг таблетки, необходимо принять еще одну дозу препарата. Если у пациента возникла рвота, спустя 2 часа после приема софосбувира 400 мг таблетки, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата. Такие рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, предполагая, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после приема дозы.

Если опоздание в приеме софосбувира 400 мг таблетки составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме софосбувира 400 мг таблетки составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется корректировка назначенной дозы у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность

Не требуется изменять дозу софосбувира 400 мг таблетки у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза софосбувира 400 мг таблетки не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин/1.73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Не требуется изменять дозу софосбувира 400 мг таблетки у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность софосбувира 400 мг таблетки у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

При определении длительности применения софосбувира 400 мг таблетки у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.

Пациенты после пересадки печени

Софосбувир 400 мг таблетки с пленочным покрытием в сочетании с рибавирином рекомендуется в течение 24 недель у реципиентов трансплантата печени. Рекомендуется принимать дозу 400 мг рибавирина перорально, разделенную на два отдельных приема вместе с пищей. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, дозу можно титровать до, максимум, 1000-1200 мг в день (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина плохо переносится, дозу следует уменьшить, как указано клинически, на основании уровней гемоглобина.

Дети

Безопасность и эффективность терапии софосбувира 400 мг таблетки у детей и подростков в возрасте младше 12 лет не установлены. Данные о применении отсутствуют.

Оценка побочных реакций основана на объединенных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Софосбувир 400 мг таблетки изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы побочные реакции, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми побочными действиями, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Обобщенные данные по побочным реакция, представленным в виде таблиц

Следующие побочные действия идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5). Побочные действия сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (<1 /10000).

Таблица 5: Побочные действия, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Описание отдельных побочных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении софосбувира 400 мг таблетки в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений.

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических испытаний.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин  в ходе клинических испытаний.

Пациенты после пересадки печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у реципиентов трансплантата печени с хроническим гепатитом С был аналогичен таковому у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследований.

Дети

Безопасность и эффективность софосбувира 400 мг таблетки с пленочным покрытием у подростков в возрасте от 12 до 18 лет основаны на данных по 50 пациентам, которые получали софосбувир 400 мг и рибавирин в течение 12 недель (пациенты с генотипом 2) и 24 недель (пациенты с генотипом 3) в клиническом исследовании открытого типа фазы 2. Наблюдавшиеся побочные реакции согласуются с наблюдаемыми в клинических исследованиях с софосбувиром таблетки 400 мг плюс рибавирин у взрослых (см. Таблицу 5).

Кожные реакции

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Представление сообщений о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения пользы/рисков лекарственного средства. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Если Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с применением продукта компании, в т. ч. применением во время беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронному адресу info.safety@meda-cis.com

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому другому вспомогательному компоненту, входящему в состав.

Применение с мощными ингибиторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременный прием таких препаратов значительно снижает концентрацию софосбувира в плазме и может привести к потере эффективности препарата софосбувира 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Софосбувир является нуклеотидным пролекарством. После перорального приема софосбувира 400 мг, препарат быстро абсорбируется и подвергается обширному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое пролекарственное расщепление, катализируемое ферментами, включая карбоксилестеразузу 1 и последовательные стадии фосфорилирования, катализируемые нуклеотид-киназами, приводит к образованию фармакологически активного уридин-нуклеозидного аналога трифосфата. Преобладающий неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, на который приходится более 90% системного воздействия лекарственного средства, образуется через последовательные пути и параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет примерно 4% системного воздействия. В клинических исследованиях фармакологии, как софосбувир, так и GS-331007 были изучены посредством фармакокинетических анализов.

Софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) - не является.

Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности софосбувира 400 мг таблетки, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром 400 мг таблетки. Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира 400 мг таблетки. Совместное применение софосбувира 400 мг таблетки с такими лекарственными средствами не рекомендуется. Совместное применение софосбувира 400 мг таблетки с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВСRР, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир 400 мг таблетки можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВСRР. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и ВСRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку как функция печени может изменяться во время лечения с софосбувиром 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного нормализованного отношения (INR).

Другие взаимодействия

В Таблице 6 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира 400 мг таблетки с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓", по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 6: Взаимодействия между софосбувиром 400 мг таблетки, покрытые оболочкой, и другими лекарственными препаратами

NA = отсутствует/не применимо

Препарат МайХэп не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом МайХэп, прием препарата МайХэп также следует прекратить. Перед началом применения препарата МайХэп следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Серьезная брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира с амиодароном с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия не установлен.

Одновременное применение амиодарона в сочетании с софосбувиром ограничивается клиническим исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон следует назначать в комбинации с софосбувиром 400 мг, когда другие альтернативные противоаритмические препараты не переносятся пациентами или противопоказаны. Пациенты, также принимающие бета-блокаторы, или лица с сопутствующими заболеваниями сердца и/или прогрессирующими заболеваниями печени, могут подвергаться повышенному риску симптоматической брадикардии при одновременном применении амиодарона.

При необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется строгий контроль за пациентами, начинающим прием софосбувира таблетки 400 мг. Пациенты, входящие в группу высокого риска развития брадиартримии, должны находится на непрерывном контроле в течение 48 часов в условиях стационара.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и начинающим лечение с софосбувиром таблетки 400 мг.

Все пациенты, получающие лечение с софосбувиром таблетки 400 мг в сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае проявления таких симптомов.

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6 ранее получавшие лечение

Не проводилось клинических испытаний фазы 3 с софосбувиром 400 мг таблетки у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28В).

Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира 400 мг таблетки у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС 1, 4, 5 и 6 генотипов без интерферона

Режимы терапии софосбувиром 400 мг без интерферона для пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались в клинических испытаниях. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Софосбувир 400 мг таблетки следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира 400 мг таблетки и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда софосбувир 400 мг таблетки применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта таблеток софосбувира 400 мг, покрытых оболочкой. Совместное применение таких лекарственных препаратов с софосбувиром таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, 400 мг не рекомендуется.

Применение у больных диабетом

У диабетиков может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала противовирусного лечения ВГС препаратами прямого действия. Следует тщательно контролировать уровни глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих противовирусную терапию препаратами прямого действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лечение противодиабетическими препаратами. Врач, отвечающий за назначение противодиабетического лечения пациента, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии препаратами прямого действия.

Почечная недостаточность

Безопасность применения софосбувира 400 мг таблетки не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин/1.73 м2) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении софосбувира 400 мг таблетки в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита B)

Сообщается о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых были с летальным исходом, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Перед началом лечения необходимо провести скрининг на ВГВ у всех пациентов. У пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВГВ, наблюдается более высокий риск реактивации ВГВ, следовательно, такие пациенты должны находиться под строгим контролем в соответствии с действующими клиническими правилами.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Когда софосбувир 400 мг таблетки применяют в сочетании с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо принять все меры по предупреждению беременности у женщин и женщин-партнеров мужчин, получающих лечение. Выраженные тератогенные и/или эмбриотоксичные действия были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение периода времени после завершения курса лечения, как рекомендовано в краткой характеристике на рибавирин. Для получения дополнительной информации см. краткую характеристику на рибавирин.

Беременность и период лактации

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

В качестве меры предосторожности, следует избегать применение софосбувира 400 мг таблетки во время беременности.

Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также краткую характеристику на рибавирин).

Грудное вскармливание

Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные из доклинических исследований, подтверждают экскрецию метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир 400 мг покрытые пленочной оболочкой таблетки не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Не существует данных о влиянии на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами

Препарат МайХэп оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения.

Специфический антидот для препарата МайХэп отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение при передозировке МайХэп включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций организма и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

По 28 таблеток помещают во флакон из белого полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой из белого полипропилена с алюминиевой мембраной, уплотнительным комком ваты и осушителем из силикагеля или во флакон из голубого полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой из голубого полипропилена с алюминиевой мембраной, уплотнительным комком ваты и осушителем из силикагеля.

По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности!

По рецепту

Майлан Лабораториз Лимитед,

F-4, F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN - 422 113, Индия

Держатель регистрационного удостоверения

Майлан Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство «МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94, тел./факс 264-17-71

Адрес электронной почты: info.safety@meda-cis.com