Ливониб (Сорафениб)

Ливониб

Сорафениб

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Протеинкиназы ингибиторы. Сорафениб.

Код АТХ L01XE05

Препарат Ливониб показан к лечению гепатоцеллюлярной карциномы.

Препарат Ливониб показан к лечению распространенного почечно-клеточного рака после неуспешной терапии на основе интерферона альфа или интерлейкина-2 или у пациентов, которым такая терапия не показана.

Препарат Ливониб показан к лечению прогрессирующего, местно-распространенного или метастатического дифференцированного (папиллярный/фолликулярный/Гюртле-клеточный) рака щитовидной железы, рефрактерный к радиоактивному йоду.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «состав»

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы Ливониба в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, зверобой, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.

Ингибиторы CYP3A4

Клинические фармакокинетические взаимодействия препарата Ливониб с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб ингибирует ин витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью.

На основании этих данных можно полагать, что препарат Ливониб в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP2B6 или СYP2В8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина, субстрата CYP2В9 не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) в сравнении с плацебо. Следовательно, ожидаемый риск развития клинически значимого ингибирования in vivo также является низким. Однако рекомендуется регулярное определение показателя МНО всем пациентам, получающим терапию варфарином или фенпрокумоном.

Субстраты CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19

При одновременном применении сорафениба и мидазолама, декстрометорфана и омепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19, соответственно, не происходило изменения экспозиции данных препаратов. Это свидетельствует о том, что препарат Ливониб не ингибирует, не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. На основании этих данных можно полагать, что клинические фармакокинетические взаимодействия препарата Ливониб с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Исследования in vitro с индукцией ферментов CYP

Лечение культуральных гепатоцитов человека сорафенибом не сопровождалось изменением активности ферментов CYP1A2 и CYP3A4, указывающее на то, что индукция этих ферментов маловероятна на фоне применения препарата.

Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показывают, cорарафениб является ингибитором транспорта Р-гликопротеина. При одновременном назначении препарата Ливониб повышение плазменной концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, не может исключаться.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами

В исследованиях in vitro сорафениб назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами при их общих рекомендуемых схемах дозирования, такими как, гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатин, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

Применение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) вместе с сорафенибом (в дозе ≤ 400мг х 2 раза в день) с 3-х дневными перерывами (2 дня до и в день назначения паклитаксела/карбоплатина), не оказывало существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м2 х 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) вместе с сорафенибом (400 мг х 2 раза в день непрерывно) сопровождается увеличением экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела на 29% и 6-OH паклитаксела на 50%. Изменений в фармакокинетике карбоплатина не отмечено.

Эти данные указывают на то, что нет необходимости в коррекции дозы, когда паклитаксел и карбоплатин назначаются одновременно с препаратом Ливониб с 3-х дневными перерывами в приеме препарата Ливониб (2 дня до и в день назначения паклитаксела/карбоплатина). Клиническое значение повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном приеме с сорафенибом без перерыва неизвестно.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/ м2 х 2 раза в день с 1 по 14 дни каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг х 2 раза в день непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но при этом отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и экспозиции 5-фторурацила на 0-52%. Клиническое значение этого небольшого до умеренного увеличения в экспозиции капецетабина и 5-фторурацила при одновременном применении сорафениба неизвестно.

Доксорубицин/Иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUC SN-38 на 67120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Ливониб и доцетаксела.

Комбинация с другими препаратами

Неомицин

Одновременный прием неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью.

Специальные предупреждения

Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлениям при лечении сорафенибом. Как правило, эти реакции бывают 1 или 2 степени тяжести по критериям СТС (общим критериям токсичности Национального института рака) и наблюдаются в течение первых шести недель лечения сорафенибом.

Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. При необходимости, следует временно прекратить лечение и/или скорректировать дозу препарата Ливониб или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Ливониб отменить.

Артериальная гипертензия

Во время лечения препаратом Ливониб следует регулярно контролировать артериальное давление и, при необходимости, корректировать его повышение стандартной антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Ливониб.

Аневризмы и рассечение артерий

Применение ингибиторов VEGF (факторы роста эндотелия сосудов) у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Ливониб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

Во время лечения сорафенибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях клинически симптоматическом и требующем госпитализации в связи с потерей сознания. В случае симптоматической гипогликемии прием сорафениба следует временно прервать. Уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять, чтобы определить, требуется ли корректировать дозировку противодиабетического лекарственного средства.

Кровотечения

Препарат Ливониб может повышать риск кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно прекратить или отменить терапию препаратом Ливониб.

Удлинение интервала QT

При применении сорафениба отмечалось удлинение интервала QT/QTc, что может приводить к повышенной частоте желудочковых аритмий. Следовательно, препарат Ливониб следует применять с осторожностью у пациентов с наличием удлинения интервала QTс, в том числе врожденного характера или при наличии предпосылок к развитию удлинения интервала QT; при лечении высокими кумулятивными дозами антрациклиновых препаратов; при приеме определенных антиаритмических препаратов или других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QT; при наличии электролитных нарушений, таких как, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия. При этом у пациентов следует периодически проводить электрокардиографию и определять уровень электролитов (магний, калий, кальций) крови.

Прободение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При появлении перфорации в ЖКТ терапию препаратом Ливониб следует прекратить.

Нарушение функции печени

Поскольку сорафениб выводится из организма преимущественно через печень, экспозиция препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть повышена.

Совместный прием с варфарином

При совместном назначении варфарина и сорафениба, у некоторых пациентов отмечались нечастые эпизоды кровотечения или повышение показателя МНО. При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и сорафениба необходим регулярный мониторинг показателей протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровотечения.

Заживление ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Ливониб с целью предосторожности. Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения сорафенибом после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления ран.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. У данных пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения мониторинга почечной функции.

При одновременном назначении препарата Ливониб вместе с препаратами, которые преимущественно метаболизируются/выводятся с участием UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 следует соблюдать осторожность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сорафениба и доцетаксела.

Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, которые в значительной степени вызывают нарушение микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба. Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба в плазме крови.

Предупреждения о конкретных заболеваниях

Дифференцированный рак щитовидной железы

Перед началом терапии врачу рекомендуется тщательно оценить прогноз заболевания у каждого отдельного пациента с учетом максимального размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием и скорости прогрессирования.

Лечение подозреваемых побочных реакций может потребовать временной отмены или снижения дозы препарата Ливониб.

Снижение дозы препарата только частично смягчало проявление побочных реакций. Следовательно, рекомендуется проводить повторную оценку соотношения пользы/риска с учетом противоопухолевой активности и переносимости.

Кровотечения при дифференцированном раке щитовидной железы

Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Ливониб следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

Гипокальцемия при дифференцированном раке щитовидной железы

При применении препарата Ливониб у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать уровень кальция в крови.

Необходимо исключить тяжёлую гипокальциемию для предотвращения таких осложнений как удлинение интервала QT или желудочковой аритмии (см. пункт «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при дифференцированном раке щитовидной железы

При применении препарата Ливониб у пациентов с повышенным ТТГ > 0,5мЕд/л следует контролировать его уровень.

Почечно-клеточный рак

Оценка соотношения польза/риск у данных пациентов не проводилась.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ливониб содержит 82,5 мг натрия кроскармеллозы и натрия лаурилсульфата на 1 таблетку. Исходя из этого количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия».

Во время беременности или лактации

Данных о применении сорафениба у беременных женщин нет. Сорафениб не следует применять во время беременности без острой необходимости и только после тщательной оценки пользы для матери и рисков для плода.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку сорафениб может повлиять на рост и развитие ребенка, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период терапии препаратом Ливониб.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом не проводилось. Нет доказательств по воздействию сорафениба на способность управлять автомобилем или потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Препарат Ливониб должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата Ливониб составляет 800 мг. Суточная доза назначается в два приема (по 2 таблетки 2 раза в сутки).

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Коррекция дозы

Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема и/или уменьшения дозы препарата Ливониб.

Если требуется снижение дозы во время лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и прогрессирующей почечно-клеточной карциномы (РЦК), дозу препарата Ливониб следует снизить до 400 мг в день (2 таблетки 1 раз в день).

Если требуется снижение дозы во время лечения дифференцированной карциномы щитовидной железы, дозу препарата Ливониб следует уменьшить до 600 мг в день, разделив прием на 2 части (принять 2 таблетки по 200 мг и через 12 часов принять дополнительно еще одну таблетку 200 мг).

Если требуется дополнительное снижение дозы препарата Ливониб, можно ее снизить до 400 мг в день, разделив на 2 приема (по 1 таблетке 2 раза в день с интервалом между приемами в 12 часов), при необходимости, можно дополнительно снизить до 1 таблетки (200 мг) в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, дозу препарата Ливониб можно увеличить.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек коррекция дозы препарата Ливониб не требуется.

Данные о пациентах, нуждающихся в диализе, отсутствуют.

Рекомендовано проводить регулярный контроль водно-электролитного баланса у пациентов с риском развития почечной дисфункции.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А и В (от легкой до умеренной степени) по шкале Чайлда-Пью коррекции дозы не требуется. Прием сорафениба у пациентов с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлда-Пью не изучено.

Метод и путь введения

Перорально.

Препарат следует принимать натощак или вместе с пищей с низким или умеренным содержанием жиров, либо минимум за 1 час до или через 2 часа после еды.

Таблетки следует запивать стаканом воды.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Специфического антидота при передозировке сорафенибом не существует. Самая максимальная, клинически изученная доза сорафениба составляет 800 мг два раза в день. Побочные явления, наблюдаемые при применении этой дозировки, сопровождались в основном диареей и дерматологическими событиями. В случае подозрения на передозировку, прием сорафениба следует прекратить и, при необходимости, назначить поддерживающую терапию.

Рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Наиболее серьезные побочные действия сорафениба включают инфаркт миокарда/ишемию, перфорацию желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечения и гипертонический криз.

Наиболее частые побочные действия сорафениба включают диарею, утомляемость, алопецию, инфекции и ладонно-подошвенную кожную реакцию, сыпь.

Побочные реакции, отмеченные в многочисленных клинических исследованиях или при пострегистрационном применении, перечислены ниже.

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Очень часто

- инфекции

- лимфопения

- анорексия, гипофосфатемия

- кровотечения (в т.ч. кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), артериальная гипертензия

- тошнота, рвота, диарея, запор

- сухость кожи, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная кожная реакция, эритема, зуд

- артралгия

- повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе, боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли,

головные боли, боли в костях), лихорадка

- снижение массы тела, повышение уровня липазы и амилазы в плазме крови

Часто

- фолликулит

- лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- гипотиреоз

- гипокальцемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия

- депрессия

- периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия

- звон в ушах

- застойная сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда

- приливы

- ринорея, дисфония

- стоматит (включая сухость во рту глоссодиния), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс

- кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит,

акне, шелушение кожи, гиперкератоз

- миалгии, мышечные спазмы

- протеинурия, почечная недостаточность

- эректильная дисфункция

- астенический синдром, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых

- транзиторное повышение уровня трансаминаз в плазме крови

Нечасто

- анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в том числе

кожные реакции и крапивница)

- гипертиреоз

- дегидратация

- обратимая задняя лейкоэнцефалопатия

- гипертонический криз

- явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром)

- гастрит, панкреатит, перфорация желудочно-кишечном тракта

- повышение уровня билирубина, желтуха, холецистит, холангит

- экзема, мультиформная эритема

- гинекомастия

- транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, отклонение от нормы уровня протромбина и значений МНО

Редко

- ангионевротический отек

- удлинение интервала QT

- лекарственный гепатит

- возвратный лучевой дерматит, синдром Стивена-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидемальный некролиз

- рабдомиолиз

- нефротический синдром

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- энцефалопатия

- аневризмы и рассечение артерий

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество - сорафениба тозилат эквивалентно сорафенибу 200.00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 50 срs, натрия лаурилсульфат (Kolliphor fine), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Пленочное покрытие: Опадрай коричневый (03F565212): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с гравировкой “BA3” на одной стороне и гладкие с другой стороны.

По 30 или 120 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

BDR Pharmaceuticals International Pvt. Ltd.,

R.S. No: 578, Near Effluent Channel Road, Village: Luna,

Taluka: Padra, District: Vadodara – 391 440, Индия.

Тел. +91 22 4056 0560, bdrpharma@vsnl.com

Держатель регистрационного удостоверения

BDR Pharmaceuticals International Pvt. Ltd.,

R.S. No: 578, Near Effluent Channel Road, Village: Luna,

Taluka: Padra, District: Vadodara – 391 440, Индия.

Тел. +91 22 4056 0560, bdrpharma@vsnl.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственного средства от потребителей на территории Республики Казахстан

ТОО «Rogers Pharma», Республика Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, блок 2, н.п. 819. Тел. (727) 311-81-96/97, электронный адрес: office.secretary@rogersgroup.in

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Канумуру И. Г., Республика Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157, блок 2, н.п. 819. Тел. (727) 311-81-96/97, моб. +77479911904, электронный адрес: irina.volovnikova@gmail.com