Ко-Клопидогрель-Тева

Ко-Клопидогрель-Тева

Международное непатентованное наименование

Нет

Таблетки, 75 мг/100 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: клопидогрела гидросульфат 97,87 мг (эквивалентно клопидогрелу основанию - 75 мг)

кислота ацетисалициловая – 100 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная (SuperTab 21AN), целлюлоза микрокристаллическая (PH 112), кросповидон, глицерол дибегената, масло касторовое гидрогенизированное и пигментная смесь пурпурная PB-200001*.

*- состав смеси: лактоза моногидрат, кармин (Е120), индигокармин алюминиевый лак (Е132).

Таблетки двояковыпуклой овальной формы пурпурного цвета, с вкраплениями, с тиснением СL7 c одной стороны и тиснением S1 с другой стороны.

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Комбинации.

Код АТХ В01АС30

Фармакокинетика

Клопидогрел

Всасывание

После однократной и повторной пероральных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средние пиковые уровни клопидогрела (приблизительно 2,2 - 2,5 нг/мл после приема однократной пероральной дозы 75 мг) наблюдались приблизительно через 45 минут после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из выведения метаболитов клопидогрела с мочой.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, которое интенсивно гидролизируется в печени с помощью HCE1 (карбоксилэстераза 1 человека). In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется посредством двух основных метаболических путей: один опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием основного неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), другой путь опосредован множественными изоферментами цитохрома Р450 в желудочно-кишечном тракте и печени, благодаря чему образуются активные метаболиты клопидогрела, производного тиола, который образуется путем образования 2-оксо-клопидогрела. Этот метаболический путь опосредуется множественными изоферментами цитохрома Р450, то есть CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 и CYP2B6. Активный метаболит тиолового производного клопидогрела быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, что препятствует агрегации тромбоцитов.

Фармакогенетика.CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, измеренные с помощью анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Пациент со статусом медленных метаболизаторов будет обладать двумя аллелями с утраченной функцией. Опубликованные частоты для генотипов CYP2C19 с медленными метаболизаторами составляют около 2% для представителей европеоидной расы, 4% для африканской расы и 14% для лиц китайского происхождения. У лиц с потерями функциональных вариантов CYP2C9 и CYP2C19 более вероятно, будут наблюдаться более низкие концентрации активного метаболита и более высокая остаточная активность тромбоцитов; таким образом, клопидогрел менее эффективен в присутствии данных медленных метаболизаторов.

Кинетика основного циркулирующего метаболита была линейной (концентрация в плазме увеличивалась пропорционально дозе) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогрел.

Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит связываются обратимо in vitro с белками плазмы человека (98% и 94%, соответственно). Связывание не насыщено in vitro в широком диапазоне концентраций.

После применения пероральной дозы 14С-меченого клопидогрела у человека примерно 50% выводилось из организма с мочой и приблизительно 46% с фекалиями в промежутке 120 часов после получения дозы. После однократной пероральной дозы 75 мг клопидогрел имеет период полувыведения приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного введения.

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме были значительно выше у пожилых людей (в возрасте ≥75 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако эти более высокие уровни в плазме не были связаны с различиями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Уровни основного циркулирующего метаболита в плазме были ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с пациентами с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми участниками после повторных доз 75 мг/ сутки. Хотя ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с тем, что наблюдалось у здоровых участников, удлинение времени кровотечения было сходным с тем, которое наблюдалось у здоровых участников, получавших 75 мг клопидогрел в сутки.

Ацетилсалициловая кислота(АСК):

Абсорбция

После абсорбции ацетилсалициловая кислота (АСК) в препарате Ко-клопидогрель-Тева гидролизуется до салициловой кислоты с пиковыми уровнями салициловой кислоты в плазме в течение 1 часа после введения дозы, так что уровни ацетилсалициловой кислоты АСК в плазме практически не обнаруживаются через 1,5-4 часа после введения дозы. Прием ацетилсалициловой кислоты АСК с пищей существенно не изменял её биодоступность.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, объем распределения является низким (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, в высокой степени связывается с белками плазмы, но её связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота в препарате Ко-клопидогрель-Тева быстро гидролизуется HCE2 (карбоксилестеразой-2 человека) в кишечнике и печени до салициловой кислоты с периодом полувыведения от 0,3 до 0,4 часа для доз ацетилсалициловой кислоты от 75 до 100 мг. Эта салициловая кислота имеет период полувыведения в плазме приблизительно 2 часа. Салициловая кислота в основном конъюгируется в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида, ацилглюкуронида и ряда мелких метаболитов. Салицилатный метаболизм является насыщаемым, а общий клиренс снижается при более высоких концентрациях в сыворотке из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуровую кислоту, так и фенольный глюкуронид. После приема токсичных доз ацетилсалициловой кислоты (от 10 до 20 г) период полувыведения в плазме может увеличиться до более чем 20 часов. При высоких дозах ацетилсалициловой кислоты выведение салициловой кислоты следует кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна по отношению к концентрации в плазме) с кажущимся периодом полувыведения 6 часов или выше. Выведение почками неизмененного препарата зависит от рН мочи. Поскольку рН мочи выше 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается от <5% до >80%. После терапевтических доз примерно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% в виде салицилуровой кислоты, 10% в виде фенольного глюкуронида и 5% в виде ацилглюкуронидов салициловой кислоты.

На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.

Фармакодинамика

КлопидогрелКлопидогрел это пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/ IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов.. Благодаря необратимому связыванию, доступные тромбоциты подвергаются влиянию в течение оставшейся части их жизни, и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления (приблизительно 7 дней). Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, блокируя усиление активации тромбоцитов высвобожденным АДФ. Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов системы CYР450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими препаратами, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечалось через 2 часа после однократных пероральных доз клопидогрела. Повторные дозы 75 мг в сутки вызывали значительное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; оно увеличивалось постепенно и достигало устойчивого состояния между днем 3 ​​и днем 7. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдаемый при применении дозы 75 мг в сутки, составляет от 40% до 60%.

Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, как правило, в течение 7 дней после прекращения лечения.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого ингибирования циклооксигеназы тромбоцитов и продуцирования тромбоксана А2, индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект длится в течение функционального цикла тромбоцитов.

Препарат Ко-Клопидогрель-Тева представляет собой комбинированный препарат с фиксированной дозировкой.

Ко-Клопидогрель-Тева предназначен для продолжения терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, уже начавших принимать препараты клопидогреля и аспирина отдельно:

- нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без повышения ST-сегмента с целью профилактики ранних и долгосрочных атеротромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин или рефрактерная ишемия). Ко-Клопидогрель-Тева показан для лечения острого коронарного синдрома, независимо от того, проходят ли пациенты сердечно-сосудистую реваскуляризацию (хирургическая или ЧКВ, с или без стента).

- острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST, находящихся на медикаментозном лечении и подходящих для проведения тромболитической терапии с целью профилактики ранних и долгосрочных атеротромботических событий.

Дозировка

- Взрослые и пожилые больные

Ко-Клопидогрель-Тева следует принимать в виде однократной суточной дозы 75 мг/100 мг с достаточным количеством воды.

• Острый коронарный синдром

(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без повышения ST-сегмента):

- Лечение должно начинаться с однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела отдельно и ацетилсалициловой кислоты (от 75 мг до 325 мг).

- Длительное ежедневное лечение следует продолжать в дозировке одна таблетка Ко-Клопидогрель-Тева (75 мг/ 75 мг или 75 мг/ 100 мг) один раз в день с достаточным количеством воды.

• Острый инфаркт миокарда с повышением ST-сегмента:

- Лечение следует начинать с или без нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и с или без тромболитиков как можно скорее после начала проявления симптомов. Не имеется данных о применении нагрузочной дозы 300 мг у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) при остром инфаркте миокарда с повышением ST-сегмента.

- Ежедневное лечение следует продолжать в дозировке одна таблетка Ко-Клопидогрель-Тева (75 мг/ 75 мг или 75 мг/ 100 мг) один раз в день с достаточным количеством воды. Преимущества применения комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой более четырех недель в этих условиях не изучалось.У пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты следует продолжать согласно клиническому протоколу, с учетом общего атеротромботического риска пациента.

Если для ежедневной поддерживающей терапии требуется доза ацетилсалициловой кислоты более 100 мг, препараты клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты следует принимать отдельно.

- Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Ко-Клопидогрель-Тева у детей и подростков моложе 18 лет не установлены, не рекомендуется принимать Ко-Клопидогрель-Тева этой популяции.

Существует возможная связь между ацетилсалициловой кислоты и синдромом Рейе у детей.

Синдром Рейе – очень редкое заболевание, которое может завершиться летальным исходом.

- Нарушение почечной функции

Ко-Клопидогрель-Тева не должны принимать больные с тяжёлым нарушением почечной функции.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушения почечной функции Ко-Клопидогрель-Тева должен применяться с осторожностью.

- Нарушение печёночной функции

Ко-Клопидогрель-Тева нельзя принимать больным с тяжёлым нарушением функции печени.

у пациентов со средней степенью нарушения функции печени, у которых возможен геморрагический диатез, Ко-Клопидогрель-Тева должен применяться с осторожностью.

Способ введения

Для приёма внутрь.

Ко-Клопидогрель-Тева можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Побочные явления

Кровотечение является самой частой (9,3%) нежелательной реакцией, которая сообщалась, главным образом, в первый месяц лечения. Нежелательные реакции, возникавшие при монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК, комбинации АСК с клопидогрелом во время клинических исследований, или реакции, которые были заявлены спонтанно, указаны ниже. Их частота описывается с использованием следующих условных обозначений: частые (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (≥ 1/1.000 до <1/100), редкие (≥ 1/10.000 до <1/1.000), очень редкие (<1/10.000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Часто

- гематома

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия

- кровоизлияние в кожу и подкожные ткани (кровоподтеки)

- кровотечение из места прокола

Нечасто

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровотечение (в нескольких случаях сообщалось о летальном исходе), головная боль, парестезия, головокружение, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

- сыпь, зуд, пурпура

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Редко

- нейтропения, включая тяжёлую нейтропению

- вертиго

- ретроперитонеальное кровотечение

- гинекомастия

Очень редко

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- нарушение вкусовых ощущений

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны

- снижение артериального давления (гипотензия)

- кровотечения дыхательной системы (кровохарканье, лёгочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит)

- эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит

- колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный)

- стоматит

- острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы функциональных проб печени, гепатит

- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), острый генерализированный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, лекарственно-обусловленный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгии, миалгии

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна

- недостаточность костного мозга, бицитопения

- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом (Г6ФД) глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы

- синдром Коуниса в случае аллергической реакции из-за ацетисалициловой кислоты

- анафилактический шок, перекрестная реакция лекарственной гиперчувствительности между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел) (см. «Особые указания»), усиление симптомов пищевой аллергии

- гипогликемия, подагра (см. «Особые указания»)

- васкулит (включая болезнь Шенлейн-Геноха)

- потеря слуха или звон в ушах

- нарушения со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный эзофагит, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язвенная болезнь/перфорация) гастродуоденальная язва/перфорация; нарушения со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (небольшие [тонкая и подвздошная кишка] и большие [толстая и прямая кишка] язвы кишечника, колит и перфорация кишечника; симптомы со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия (см. «Особые указания»); такие реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом АСК, могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при любой дозировке ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, имеющих или не имеющих предупреждающие симптомы или серьезные явления со стороны ЖКТ в анамнезе

- острый панкреатит в контексте аллергической реакции из-за АСК

- некардиогенный отек легких при длительном применении и в условиях реакции повышенной чувствительности вследствие приема ацетилсалициловой кислоты

- поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение ферментов печени, хронический гепатит

- стойкие высыпания

- почечная недостаточность, острое нарушение почечной функции (особенно у больных с существующим нарушением функции почек, сердечная декомпенсация, нефритический синдром или сопутствующее лечение диуретиками)

Сообщение подозреваемых побочных реакций

Важно сообщение подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

- повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ

- тяжёлые нарушения печеночной функции

- острое патологическое кровотечение, например, внутричерепное кровоизлияние или желудочно-кишечное кровотечение – пептическая язва или эрозивный гастрит

- повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и синдром астмы, ринита и носовые полипы

- тяжёлые нарушения функции почек

- третий триместр беременности

- грудное вскармливание

- лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы .

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: имеет место повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием лекарственных средств соотносимых с риском кровотечения должен осуществляться с осторожностью

Антикоагулянты для перорального применения (включая варфарин)

Сопутствующее применение Ко-Клопидогрель-Тева с пероральными антикоагулянтами, включая варфарин, не рекомендуется, так как оно может увеличить интенсивность кровотечения (См. «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/ IIIa

Ко-Клопидогрель-Тева следует использовать с осторожностью у пациентов, у которых может быть повышен риск кровотечения при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях, которые получают сопутствующие ингибиторы гликопротеина IIb/ IIIa.

Гепарин

Возможно фармакодинамическое взаимодействие между Ко-Клопидогрель-Тева и гепарином, что приводит к увеличению риска кровотечения. Поэтому их совместное применение следует осуществлять с осторожностью.

Тромболитические средства При совместном применении клопидогрела, и фибрин- или нефибрин-специфических тромболитических средств, гепаринов у пациентов с острым инфарктом миокарда частота клинически значимого кровотечения была сходна с частотой, наблюдаемой при совместном применении тромболитических веществ и гепаринов с аспирином. Безопасность сопутствующего применения Ко-Клопидогрель-Тева с тромболитическими средствами не была формально установлена, ​​ такое применение должно

осуществляться с осторожностью.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Ацетилсалициловая кислота может увеличить риск желудочно-кишечных побочных эффектов, включая кровотечение, при одновременном применении с НПВП. Ацетилсалициловая кислота вытесняет диклофенак из его мест связывания, снижая эффективность диклофенака.

Ибупрофен может ингибировать действие низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно.

Одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытые желудочно-кишечные кровопотери. Следовательно, одновременное применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется с Ко-Клопидогрель-Тева.

Метамизол: при одновременном приеме метамизол может снижать действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, комбинация должна применяться с осторожностью у пациентов, принимающих небольшую дозу АСК для кардиопротекции.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует осуществлять с осторожностью.

Средства, способствующие выведению мочевой кислоты (например, пробенецид)

Требуется проявлять осторожность, поскольку АСК может ингибировать действие средств, способствующих выведению мочевой кислоты, путем конкурентного устранения мочевой кислоты.

Другая сопутствующая с клопидогрелем терапия

Поскольку клопидогрел метаболизируется в его активный метаболит частично посредством CYP2C19, ожидается, что использование препаратов, которые ингибируют активность этого фермента, приведет к снижению лекарственного уровня активного метаболита клопидогрела.. От одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 следует воздержаться.

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19, включают омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Экспозиция активного метаболита клопидогрела была снижена на 45% (день 1) и 40% (день 5), когда клопидогрел и омепразол принимались одновременно.. Среднее ингибирование агрегации тромбоцитов с 5 мкМ АДФ снизилось на 39% (24 часа) и 21% (день 5), когда клопидогрел и омепразол применялись совместно. Те же результаты наблюдались, когда омепразол 80 мг вводили через 12 часов. В целях предосторожности, не следует назначать одновременный прием омепразола или эзомепразола (см. «Особые указания»). Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или ланзопразолом. Если ингибитор протонной помпы должен применяться одновременно с клопидогрелом, следует рассмотреть возможность применения лекарственного средства с меньшей ингибирующей активностью CYP2C19, такого как пантопразол. Другие лекарственные препараты, уменьшающие содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является CYP2C19 ингибитором) или антациды, не влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

CYP2C8 субстрат лекарственных средств: Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел) должен осуществляться с осторожностью.

Никаких клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применяли совместно с атенололом, нифедипином или их комбинации. Фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не зависит от совместного применения с фенобарбиталом или эстрогеном.

Совместное применение клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечения из-за независимых эффектов на гемостаз. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять с клопидогрелом.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась при совместном применении с клопидогрелом

Другая одновременная терапия с АСК: сообщалось о взаимодействиях АСК со следующими лекарственными препаратами:

- урикозурические средства (бензбромарон, пробеницид, сульфинпиразон): необходимо соблюдать осторожность, потому что АСК может подавлять эффект урикозурических средств путём конкурентного выведения мочевой кислоты.

- метотрексат: из-за наличия АСК метотрексат, применяемый в дозах выше 20 мг/неделю, следует использовать с осторожностью при приёме Ко-Клопидогрель-Тева, так как последний может снижать почечный клиренс метотрексата, что может привести к токсическому воздействию на костный мозг.

Тенофовир: одновременный прием тенофовира дизопроксил фумарат и НПВС может увеличить риск почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота: одновременный прием салицилата натрия и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывающего белка вальпроевой кислоты и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящим к увеличенным уровням сыворотки и свободной вальпроевой кислоты.

Противооспенная вакцина: пациентам не рекомендуется принимать салицилат натрия в течение 6 месяцев после получения противооспенной вакцины. Известны случаи возникновения синдрома Рейе после приема салицилата натрия во время инфекции ветряной оспы.

Диакарб (Ацетазоламид): при одновременном приеме салицилата натрия с диакарбом рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. повышается риск метаболического ацидоза.

Другие взаимодействия с АСК: были также зарегистрированы взаимодействия со следующими лекарственными препаратами в случае высоких (противовоспалительных) доз АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, антиконвульсанты (фенитоин и вальпроевая кислота), β-блокаторы, мочегонные и оральные гипогликемические средства.

Алкоголь: алкоголь может увеличивать риск желудочно-кишечных нарушений при приеме АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и рвоте при одновременном приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота с алкоголем, особенно если злоупотребление алкоголем хроническое или злостное.

Другие взаимодействия с Ко-Клопидогрель-Тева: при применении клопидогрела в комбинации АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг и сопутствующих лекарственных препаратов, включая диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa было существенных с клинической точки зрения нежелательных взаимодействий.

Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота увеличивают время кровотечения и должны использоваться с осторожностью у пациентов, у которых может быть повышен риск кровотечения после травм, хирургического вмешательства или других патологических состояний,

а также у больных, которым проводится лечение другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или тромболитики. Необходимо тщательно наблюдать за больными на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства

Перед любой запланированной хирургической операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больным следует предупредить врачей и стоматологов о том, что они принимают Ко-Клопидогрель-Тева.

Следует также сказать больным, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует сообщить своему лечащему врачу о любом необычном (по локализации или продолжительности) кровотечении.

Если пациент должен пройти хирургическое вмешательство, и противотромбоцитарный эффект нежелателен, прием Ко-Клопидогрель-Тева следует прекратить за 7 дней до операции.

Ко-Клопидогрель-Тева удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

• Пациентам следует рассказать о признаках и симптомах желудочно-кишечных побочных эффектов и о том, какие шаги следует предпринять, если таковые наблюдаются. Чтобы предотвратить раздражение желудка, вызванное ацетилсалициловой кислотой, Ко-Клопидогрель-Тева следует принимать с пищей или после еды..

У пациентов, недавно перенесших преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт, которые подвергаются высокому риску рецидивов ишемических событий, было показано, что сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрел усиливает риск сильного кровотечения. Поэтому применять комбинации клопидогрел и ацетилсалициловой кислоты следует с осторожностью, за исключением клинических ситуаций, когда применение данной комбинации является полезным.

• Из-за присутствия ацетилсалициловой кислоты необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе (поскольку такие пациенты подвержены повышенному риску реакций гиперчувствительности) или страдающих подагрой (поскольку низкие дозы ацетилсалициловой кислоты увеличивают концентрации уратов).

• Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

• Ко-Клопидогрель-Тева следует назначать при пристальном медицинском наблюдении у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска гемолиза (см. «Побочные действия»).

• Гипогликемический эффект хлорпропамида может усиливаться при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты. Большие дозы ацетилсалициловой кислоты могут иметь внутреннюю гипогликемическую активность при назначении пациентам с диабетом, но воздействие на углеводный обмен является сложным и может вызвать гипергликемию.

• Тиннитус является продромальным признаком салицилизма, но не может быть выявлен у пациентов с потерей слуха.

• Это лекарственное средство также содержит гидрогенезированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

• Препараты Ко-Клопидогрель-Тева должны применятся только под наблюдением врача.

Аорто-коронарное шунтирование

При проведении шунтирования коронарной артерии применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты должно быть приостановлено, по крайней мере, за 7 дней до операции, чтобы уменьшить риск кровотечения .

Метаболизм CYP2C19

Поскольку клопидогрел метаболизируется в его активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, приведет к снижению лекарственного уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. Следует избегать использования сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (например, омепразола). Если ингибитор протонной помпы должен применяться одновременно с клопидогрелом, следует рассмотреть возможность применения лекарственного средства с меньшей ингибирующей активностью CYP2C19, такого как пантопразол.

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19, включают омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных клопидогрел не рекомендован при остром ишемическом инсульте (менее 7 дней).

Гематологические нарушения

Были зарегистрированы редкие случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда после короткого воздействия. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной либо с неврологическими данными, либо с почечной дисфункцией, либо с лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным заболеванием, требующим быстрого лечения, включая плазмаферез.Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных эффектов следует оперативно рассмотреть необходимость проведения определения количества клеток крови и/ или другого соответствующего исследования, когда клинические симптомы, указывающие на кровотечение, возникают в ходе лечения. Сопутствующее применение Ко-Клопидогрель-Тева с варфарином не рекомендуется, так как оно может увеличить интенсивность кровотечения. При долгосрочном применении скрытая кровопотеря может привести к железодефицитной анемии. Приобретенная гемофилия

В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с или без кровотечения следует рассматривать возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и получать лечение у специалистов, а прием

клопидогрела следует прекратить.Перекрестная реактивность тиенопиридинов

Следует провести оценку пациентов на предмет истории гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрель), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности тиенопиридинов. Тиенопиридины могут вызывать умеренно выраженные аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические реакции и/ или гематологические реакции на один из тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг перекрестной реактивности.

Беременность

Клинические данные в отношении экспозиции для Ко-Клопидогрель-Тева во время беременности отсутствуют. Ко-Клопидогрель-Тева не следует применять во время первых двух триместров беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Из-за присутствия ацетилсалициловой кислоты Ко-Клопидогрель-Тева противопоказан в течение третьего триместра беременности.

Ко-Клопидогрель-Тева не должен использоваться женщинами во время беременности, за исключением потенциальная польза перевешивает риск.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко у человека. Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела в грудное молоко. Известно, что ацетилсалициловая кислота выводится в грудное молоко в ограниченных количествах. Во время лечения препаратом Ко-Клопидогрель-Тева следует прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ко-Клопидогрель-Тева не влияет или же оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Информация о передозировке Ко-Клопидогрель-Тева отсутствует.

Передозировка после применения клопидогрела может привести к длительному кровотечению и последующим геморрагическим осложнениям. При кровотечении следует рассмотреть необходимость применения соответствующей терапии. Не обнаружено антидота фармакологической активности клопидогрела. Если требуется срочная коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитов ликвидирует последствия применения клопидогрела.Передозировка ацетилсалициловой кислоты проявляется в следующих симптомах:

Умеренная передозировка: тиннитус, потеря слуха, головокружение, головные боли, вертиго, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в желудке).

Тяжелая передозировка: лихорадка, гипервентиляция, кетоз, дыхательный алкалоз, метаболический ацидоз, кома, сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелая гипогликемия, кровоизлияние.

В случае тяжелой передозировки аспирином необходимо предпринять следующие меры: необходимо обратиться в больницу, контролировать кислотно-щелочной баланс, рассмотреть возможность гемодиализа или перитонеального диализа, если это необходимо.

Помимо общих мер, лечение передозировки аспирином заключается главным образом в мерах по ускорению выделения (принудительный щелочной диурез) и восстановлении кислотно-щелочного и электролитного баланса. Можно применять инфузии растворов бикарбоната натрия и хлорида калия.Некардиогенный отек легких может возникать при острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой .

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Actavis Ltd, Zejtun, Мальта

Держатель регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceuticals Industries Limited, Petach Tikva, Израиль

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «ратиофарм Казахстан», 050059 (А15Е2Р), г. Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж. Телефон: (727)3251615;

е-mail: safety.kazakhstan@tevapharm.com; веб сайт: www.teva.kz