Ко-Клопидогрель-Тева

Ко-Клопидогрель-Тева

Жоқ

Таблеткалар, 75 мг/100 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: 97,87 мг клопидогрел гидросульфаты

(клопидогрель негізіне баламалы – 75 мг),

ацетисалицил қышқылы – 100 мг,

қосымша заттар: сусыз лактоза (SuperTab 21AN), микрокристалды целлюлоза (PH 112), кросповидон, дибегенат глицеролы, гидрогенизделген майсана майы және пурпурлы пигментті қоспа PB-200001*.

*- қоспаның құрамы: лактоза моногидраты, кармин (Е120), индигокармин алюминий лагы (Е132).

Қызыл күрең түсті, екі жақ беті дөңес, сопақша пішінді, кертігі бар, бір жақ бетінде жаншылған СL7 жазуы және басқа жақ бетінде жаншылған S1 жазуы бар таблеткалар.

Қан және қан түзу ағзалары. Тромбозға қарсы препараттар. Гепаринді қоспағанда, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері. Біріктірілімдер.

АТХ коды В01АС30

Фармакокинетикасы

Клопидогрел

Сіңуі

Тәулігіне бір реттік және қайталанатын пероральді 75 мг дозаларды қабылдағаннан кейін клопидогрел тез абсорбцияланады. Клопидогрелдің орташа ең жоғары шектегі деңгейі (бір реттік пероральді 75 мг дозаны қабылдағаннан кейін шамамен 2,2 - 2,5 нг/мл) дозаны қабылдағаннан кейін шамамен 45 минуттан соң байқалды. Абсорбциясы клопидогрел метаболиттерінің несеппен шығарылуы нәтижесінде кем дегенде 50% құрайды.

Клопидогрел ізашар дәрі болып табылады, ол бауырда HCE1 (1 адамның карбоксилэстеразасы) жәрдемімен қарқынды түрде гидролизденеді. In vitro және in vivo клопидогрел негізгі екі метаболизмдік жол арқылы метаболизденеді: біреуі эстеразалар арқылы жүреді және гидролизге әкеліп, карбон қышқылының белсенді емес туындысын түзеді (айналымдағы метаболиттердің 85%-ы), басқа жолы асқазан-ішек жолында және бауырда Р450 цитохромының көптеген изоферменттері арқылы жүреді, соның арқасында клопидогрелдің белсенді метаболиттері, тиол туындысы түзіледі, ол 2-оксо-клопидогрелді түзу жолымен пайда болады. Бұл метаболизмдік жол Р450 цитохромының көптеген, яғни CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 және CYP2B6 изоферменттері арқылы жүзеге асырылады. Клопидогрелдің тиолды туындысының белсенді метаболиті тромбоциттердің рецепторларымен тез және қайтымсыз байланысады.

Фармакогенетикасы.CYP2C19 белсенді метаболиттің де, сонымен қатар аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелдің де түзілуіне қатысады. Белсенді метаболит клопидогрелдің фармакокинетикасының және тромбоциттер агрегациясын ex vivo талдау жәрдемімен өлшенген антитромбоцитарлық әсерлерінің CYP2C19 генотипіне байланысты айырмашылықтары болады. Баяу метаболизаторлар статусы бар пациент функциясы жойылған екі аллельге ие болады. Баяу метаболизаторлары бар CYP2C19 генотиптері үшін жарияланған жиіліктер еуропалық нәсіл өкілдері үшін 2%-ға жуықты, африкалық нәсілділер үшін 4%-ды және қытай текті адамдар үшін 14%-ды құрайды. Функциональді нұсқалары жоғалған адамдарда CYP2C9 және CYP2C19 көбірек ықтимал, белсенді метаболиттің төменірек концентрациялары және тромбоциттердің өте жоғары қалдық белсенділігі байқалатын болады; сондықтан клопидогрел осы баяу метаболизаторлар бар жерде азырақ тиімді.

Негізгі айналымдағы метаболиттің кинетикасы 50-ден 150 мг дейінгі клопидогрел дозаларының ауқымында дозаға тәуелді болады (плазмадағы концентрациясы дозаға байланысты артты).

Клопидогрел және негізгі айналымдағы метаболит адам плазмасының ақуыздарымен in vitro қайтымды байланысады (сәйкесінше, 98% және 94%). Байланысуы концентрациялардың кең ауқымында in vitro қанықпаған.

Клопидогрелдің 14С-таңбаланған пероральді дозасын қолданғаннан кейін адамда шамамен 50%-ы организмнен несеппен бірге және дозаны қабылдағаннан кейін 120 сағат аралығында 46%-ы нәжіспен бірге шығарылды. Бір реттік пероральді 75 мг дозаны қабылдағаннан кейін клопидогрелдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 6 сағат болады. Негізгі айналымдағы метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі бір реттік және қайталап енгізуден кейін 8 сағатты құрады.

Негізгі айналымдағы метаболиттің плазмадағы концентрациясы, дені сау ерікті жас адамдармен салыстырғанда, егде жастағы (≥75 жастағы) адамдарда едәір жоғары болды. Алайда плазмадағы өте жоғары деңгейлер тромбоциттер агрегациясындағы айырмашылықтармен және қан кету уақытымен байланысты болған жоқ.

Тәулігіне 75 мг дозаларды қайталағаннан кейін негізгі айналымдағы метаболиттің плазмадағы деңгейлері бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына 5-тен 15 мл-ге дейін) пациенттерде, бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына 30-дан 60 мл-ге дейін) пациенттермен және дені сау қатысуышлармен салыстырғанда, төмен болды. Тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының тежелуі, дені сау қатысушыларда байқалғандармен салыстырғанда, төмен (25%) болса да, қан кету уақытының созылуы тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдаған дені сау қатысушыларда байқалғандарға ұқсас болды.

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ):

Абсорбциясы

Абсорбциядан кейін Ко-клопидогрель-Тева препаратындағы ацетилсалицил қышқылы (АСҚ) салицил қышқылына дейін гидролизденеді, дозаны енгізгеннен кейін 1 сағат ішінде плазмадағы салицил қышқылы ең жоғары шектегі деңгейде болады, демек, плазмада ацетилсалицил қышқылының (АСҚ) деңгейі дозаны енгізгеннен кейін 1,5-4 сағаттан соң плазмада іс жүзінде табылмайды. Ацетилсалицил қышқылын АСҚ тамақпен бірге қабылдау оның биожетімділігін елеулі өзгертпейді.

Таралуы

Ацетилсалицил қышқылы плазма ақуыздарымен нашар байланысады, таралу көлемі төмен (10 л) болып табылады. Оның метаболиті салицил қышқылы плазма ақуыздарымен жоғар дәрежеде байланысады, бірақ оның байланысуы концентрацияға (дозаға емес) байланысты. Төмен концентрацияларда (<100 мкг/мл) салицил қышқылының шамамен 90%-ы альбуминмен байланысады. Салицил қышқылы орталық жүйке жүйесін, емшек сүтін және шарана тінін қоса, организмнің барлық тіндеріне және сұйықтықтарына таралады.

Метаболизмі және шығарылуы

Ко-клопидогрель-Тева препаратындағы ацетилсалицил қышқылы HCE2 арқылы (адамда карбоксилестеразамен-2) ішекте және бауырда ацетилсалицил қышқылының 75-тен 100 мг дейінгі дозалары үшін жартылай шығарылу кезеңі 0,3-тен 0,4 сағатқа дейін болатын салицил қышқылына дейін тез гидролизденеді. Осы салицил қышқылының плазмадағы жартылай шығарылу кезеңі шамамен 2 сағат болады. Салицил қышқылы негізінен бауырда конъюгацияланып, салицилур қышқылын, фенольді глюкуронидті, ацилглюкуронидті және бірқатар ұсақ метаболиттерді түзеді. Салицилаттық метаболизм қаныққан болып табылады, ал жалпы клиренсі, бауырдың салицил қышқылын да, сондай-ақ фенольді глюкуронидті де түзу қабілеті шектелгендіктен, сарысуда жоғары концентрацияларда төмендейді. Ацетилсалицил қышқылының (10-нан 20 г дейін) уытты дозаларын қабылдағаннан кейін плазмадағы жартылай шығарылу кезеңі 20 сағаттан көбірекке артуы мүмкін. Ацетилсалицил қышқылының жоғары дозаларында салицил қышқылының шығарылуы, болжамды жартылай шығарылу кезеңі 6 сағат немесе одан жоғары болатын, нөлдік реттегі кинетикада (яғни шығарылу жылдамдығы плазмадағы концентрацияға қатысты тұрақты) жүреді. Өзгермеген препараттың бүйрек арқылы шығарылуы несептің рН-на байланысты. Несепте рН 6,5-тен жоғары болғандықтан, бос салицилаттың бүйректік клиренсі <5%-дан >80%-ға дейін артады. Емдік дозалардан кейін шамамен 10%-ы несептен салицил қышқылы түрінде, 75%-ы салицилур қышқылы түрінде, 10%-ы фенольді глюкуронид түрінде және 5%-ы салицил қышқылының ацилглюкуронидтері түрінде табылады.

Екі қосылыстың да фармакокинетикалық және метаболизмдік қасиеттерінің негізінде клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әреекттесулер күтілмейді.

Фармакодинамикасы

КлопидогрелКлопидогрел – бұл дәрілердің ізашары, оның метаболиттерінің біреуі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылады. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (АДФ), оның тромбоциттер рецепторымен байланысуын және кейіннен GPIIb/ IIIa гликопротеин кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін іріктеп тежейді, сонымен тромбоциттердің агрегациясы тежеледі. Қайтымсыз байланысуының арқасында, қолжетімді тромбоциттер өмірінің қалған бөлігі ішінде ықпалға ұшырайды, және тромбоциттердің қалыпты функциясының қалпына келуі жаңару жылдамдығына сәйкес келетін жылдамдықпен (шамамен 7 күн) жүреді. Клопидогрел сондай-ақ басқа агонистермен индукцияланған тромбоциттер агрегациясын тежеп, босап шыққан АДФ-пен тромбоциттердің белсенділенуінің күшеюін блокадалайды. Белсенді метаболит CYР450 жүйесінің ферменттерінің қатысуымен түзілетін болғандықтан, олардың кейбіреулері полиморфты немесе басқа препараттармен басылады, тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі барлық пациенттерде бірдей жеткілікті болмайды.

Тромбоциттер агрегациясының статистикалық тұрғыдан маңызды және дозаға байланысты тежелуі клопидогрелдің бір реттік пероральді дозаларынан кейін 2 сағаттан соң білінді. Тәулігіне қайталанған 75 мг дозалар тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясын бірінші күннен бастап едәуір тежелуін туындатты; ол біртіндеп артты және 3 ​​күн мен 7 күн арасында тұрақты жағдайға жетті. Тепе-тең жағдайдағы сатыда тәулігіне 75 мг дозада қолданғанда байқалатын тежелудің орташа деңгейі 40%-дан 60%-ға дейінді құрайды.

Тромбоциттер агрегациясы және қан кетулер уақыты, әдеттегідей, емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күн ішінде біртіндеп бастапқы мәндеріне оралды.

Ацетилсалицил қышқылы

Ацетилсалицил қышқылы тромбоциттердің агрегациясын тромбоциттердің циклооксигеназасын тежеу және тромбоциттер агрегациясының және вазоконстрикциясының индукторы А2 тромбоксанды өндіру арқылы тежейді. Бұл әсер тромбоциттердің функциональді циклі бойы созылады.

Ко-Клопидогрель-Тева препараты дозасы белгіленіп, біріктірілген препарат болып табылады.

Ко-Клопидогрель-Тева препараты клопидогрел препаратын және аспиринді жеке қабылдай бастаған, жедел коронарлы синдромы бар пациенттерде емдеуді жалғастыруға арналған:

- тұрақсыз стенокардияда немесе ST-сегментінің жоғарылауынсыз миокард инфарктісінде ерте және ұзақ мерзімдік атеротромбоздық оқиғаларға (миокард инфарктісі, инсульт, жүрек-қантамыр себебінен өлу немесе рефрактерлік ишемия) профилактика жүргізу мақсатында. Ко-Клопидогрель-Тева препараты пациенттің жүрек-қантамырлық реваскуляризациясынан (хирургиялық немесе ТКА, стентпен немесе онсыз) өткен-өтпегеніне қарамай, жедел коронарлы синдромды емдеу үшін қолданады.

- ерте және ұзақ мерзімдік атеротромбоздық оқиғаларға профилактика мақсатында тромбоздық ем жүргізу үшін қолайлы дәрі-дәрмектік ем қабылдап жүрген ST сегменті жоғарылаған жедел миокард инфарктісінде.

Дозасы

- Ересектер және егде жастағы науқастар

Ко-Клопидогрель-Тева препаратын бір реттік 75 мг/100 мг тәуліктік доза түрінде судың жеткілікті мөлшерімен қабылдау керек.

• Жедел коронарлы синдром

(тұрақсыз стенокардия немесе ST-сегментінің жоғарылауынсыз миокард инфарктісі):

- Емдеу клопидогрелдің 300 мг бөлек бір реттік жүктеме дозасынан және ацетилсалицил қышқылының (75 мг-ден 325 мг дейін) дозасынан басталуы тиіс.

- Ұзақ күнделікті емдеуді күніне бір рет Ко-Клопидогрель-Тева таблеткасының (75 мг/ 75 мг немесе 75 мг/ 100 мг) дозасын судың жеткілікті мөлшерімен ішіп қабылдауды жалғастыру керек.

• ST-сегменті жоғарылайтын жедел миокард инфарктісі:

- Емдеуді симптомдардің көрініс беруі басталғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек тромболитиктері бар немесе онсыз ацетилсалицил қышқылымен біріктірілген клопидогрелдің 300 мг жүктеме немесе онсыз дозасын қабылдаудан бастаған жөн. ST-сегменті жоғарылаған жедел миокард инфарктісінде егде жастағы (75 жастағы және одан үлкен) пациенттерде 300 мг жүктеме дозаны қолдану жөнінде деректер жоқ.

- Күнделікті емдеуді күніне бір рет Ко-Клопидогрель-Тева таблеткасының (75 мг/ 75 мг немесе 75 мг/ 100 мг) дозасын судың жеткілікті мөлшерімен ішіп қабылдауды жалғастыру керек. Клопидогрелдің ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімін осындай жағдайларда төрт аптадан астам қолданудың артықшылықтары зерттелген жоқ.

Стенттеу арқылы тері арқылы коронарлы араласым жасалған пациенттерде клопидогрелді және ацетилсалицил қышқылын қолдануды пациенттің жалпы атеротромбоздық қаупін ескере отырып, клиникалық протоколға сай жалғастырған жөн.

Егер күнделікті демеуші ем үшін ацетилсалицил қышқылының 100 мг-ден көбірек дозасы қажет етілсе, клопидогрел және ацетилсалицил қышқылы препараттарын бөлек қабылдаған жөн.

- Педиатриялық популяция

Ко-Клопидогрель-Тева препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жастан кіші балалар мен жасөспірімдерде анықталған жоқ, осы популяцияда Ко-Клопидогрель-Тева препаратын қабылдау ұсынылмайды.

Ацетилсалицил қышқылы мен балалардағы Рейе синдромы арасында байланыс болуы мүмкін.

Рейе синдромы – өте сирек ауру, ол өліммен аяқталуы мүмкін.

- Бүйрек функциясының бұзылуы

Ко-Клопидогрель-Тева бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар науқастар қабылдамауы тиіс.

Бүйрек функциясыныңжеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде Ко-Клопидогрель-Тева препараты сақтықпен қолданылуы тиіс.

- Бауыр функциясының бұзылуы

Ко-Клопидогрель-Тева препаратын бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастардың қабылдауына болмайды.

Геморрагиялық диатез болуы мүмкін, бауыр функциясы бұзылуы орташа дәрежедегі пациенттерде Ко-Клопидогрель-Тева сақтықпен қолданылуы тиіс.

Енгізу тәсілі

Ішке қабылдауға арналған.

Ко-Клопидогрель-Тева препаратын тамақ ішуге қарамай қабылдай беруге болады.

Жағымсыз құбылыстары

Негізінен, емдеудің алғашқы айында мәлімделген ең жиі (9,3%) жағымсыз реакция қан кету болып табылады. Клиникалық зерттеулерде клопидогрелмен монотерапияда, АСҚ-мен монотерапияда, АСҚ-нің клопидогрелмен біріктірілімінде туындаған жағымсыз реакциялар немесе кездейсоқ мәлімделген реакциялар төменде көрсетілген. Олардың жиілігі келесі шартты белгілерді пайдаланып сипатталады: жиі (≥ 1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1.000-нан <1/100 дейін), сирек (≥ 1/10.000-нан <1/1.000 дейін), өте сирек (<1/10.000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтауға келмейді).

Жиі

- гематома

- мұрыннан қан кету

- асқазан-ішектік қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия

- теріге және теріасты тіндеріне қан құйылу (қанталаулар)

- шаншыған жерден қан кету

Жиі емес

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- бассүйекішілік қан кету (бірнеше жағдайларда өліммен аяқталу мәлімделді), бас ауыру, парестезия, бас айналу, көзішілік қан құйылу (конъюнктивальді, окулярлы, ретинальді)

- асқазанның және 12 елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүректің айнуы, іш қату, метеоризм

- бөртпе, қышыну, пурпура

- гематурия

- қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофилдер санының төмендеуі, тромбоциттер санының азаюы

Сирек

- нейтропения, ауыр нейтропенияны қоса

- вертиго

- ретроперитонеальді қан кету

- гинекомастия

Өте сирек

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилия, гранулоцитопения, анемия

- сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар

- елестеулер, сананың шатасуы

- дәм сезінудің бұзылуы

- ауыр қан кету, операциялық жарадан қан кету

- артериялық қысымның төмендеуі (гипотензия)

- тыныс алу жүйесінің қан кетулері (қан түкіру, өкпелік қан кету, бронхтың түйілуі, интерстициальді пневмонит)

- эозинофильді пневмония

- өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит

- колит (соның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық)

- стоматит

- бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі, бауырдың функционлаьді сынамасының қалыптан ауытқуы, гепатит

- буллёзді дерматит (уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп формалы эритема), жайылған жедел экзантематозды пустулез (AGEP), ангионевроздық ісіну, дәрі себепші болған аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиясы және жүйелік симптомдары (DRESS) бар дәрілік бөртпе, эритематоздық немесе эксфолиативтік бөртпе, есекжем, экзема, жалпақ теміреткі

- қаңқа-бұлшықеттік қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

- гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы

- қызба

Жиілігі белгісіз

- сүйек кемігі функциясының жеткіліксіздігі, бицитопения

- глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназа (Г6ФД) тапшылығы бар пациенттерде гемолиздік анемия

- ацетисалицил қышқылынан болған аллергиялық реакция жағдайындағы Коунис синдромы

- анафилаксиялық шок, тиенопиридиндер (мысалы, тиклопидин, празугрел) арасында дәрілік аса жоғары сезімталдықтың айқаспалы реакциясы («Айрықша нұсқауларды» қараңыз), тағамдық аллергия симптомдарының күшеюі

- гипогликемия, подагра («Айрықша нұсқауларды» қараңыз)

- васкулит (Шенлейн-Генох ауруын қоса)

- естуден айырылу немесе құлақтың шуылдауы

- асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігі тарапынан бұзылулар (эзофагит, ойық жаралы эзофагит, перфорация, эрозиялық гастрит, эрозиялық дуоденит; гастродуоденальді ойық жара ауруы/перфорация) гастродуоденальді ойық жара/перфорация; асқазан-ішек жолының төменгі бөлігі тарапынан бұзылулар (аздаған [жіңішке және мықынасты ішегі] және ішектің үлкен [тоқ және тік ішек] ойық жарасы, колит және ішектің тесілуі; асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігі тарапынан, мысалы гастралгия сияқты, симптомдар («Айрықша нұсқауларды» қараңыз); АСҚ қабылдаумен байланысты АІЖ тарапынан мынадай реакциялар қан кетумен қатар жүруі немесе қатар жүрмеуі және ацетилсалицил қышқылының кез келген дозасында, сондай-ақ алдын ала ескертетін симптомдары немесе анамнезінде АІЖ тарапынан күрделі құбылыстары жоқ пациенттерде туындауы мүмкін

- АСҚ-ға байланысты аллергиялық реакциялар контексінде жедел панкреатит

- ұзақ қолданғанда және ацетилсалицил қышқылын қабылдау салдарынан жоғары сезімталдық реакция жағдайында өкпенің кардиогендік емес ісінуі

- бауырдың көбіне гепатоцеллюларлық зақымдануы, гепатит, бауыр ферменттерінің жоғарылауы, созылмалы гепатит

- тұрақты бөртпелер

- бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының жедел бұзылуы (әсіресе бүйрек функциясының бұзылуы бар науқастарда, жүрек декомпенсациясы, нефритикалық синдром немесе диуретиктермен қатар емдеу)

Күдікті жағымсыз реакциялардың мәлімдемесі

Дәрілік затты тіркегеннен кейін күдікті жағымсыз реакцияларды мәлімдеп отыру маңызды. Бұл дәрілік заттың пайда/қаупі теңгеріміне үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау қызметкерлерінен кез келген жағымсыз реакцияларды ұлттық есеп беру жүйесі арқылы мәлімдеп отыру сұралады.

- белсенді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр бұзылулары

- жедел патологиялық қан кету, мысалы, бассүйекішілік қан құйылу немесе асқазан-ішектік қан кету – пептикалық ойық жара немесе эрозиялық гастрит

- қабынуға қарсы стероиды емес дәрілерге (ҚҚСД) жоғары сезімталдық және демікпе, ринит синдромы және мұрын полиптері

- бүйрек функциясының ауыр бұзылулары

- жүктіліктің үшінші триместрі

- емшек емізу

- тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға

Қан кетулер қаупін арттыратын дәрілік заттар: потенциалды аддитивтік әсеріне байланысты, қан кетулердің туындау қаупінің жоғарылауы орын алады. Қан кету қаупімен өзара қатысты дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс.

Пероральді қолдануға арналған антикоагулянттар (варфаринді қоса)

Ко-Клопидогрель-Тева препаратын варфаринді қоса пероральді антикоагулянттармен қатар қолдану ұсынылмайды, өйткені ол қан кету қарқындылығын арттыруы мүмкін («Айрықша нұсқауларды» қараңыз).

IIb/ IIIa IIb/ IIIa гликопротеин тежегіштері

IIb/ IIIa гликопротеин тежегіштерін қатар қабылдап жүрген, Ко-Клопидогрель-Тева препаратын жарақаттарда, хирургиялық араласымдарда немесе басқа да патологиялық жағдайларда қан кетулер қаупі жоғарылауы мүмкін пациенттерде сақтықпен пайдалану керек.

Гепарин

Ко-Клопидогрель-Тева мен гепарин арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін, бұл қан кетулер қаупінің артуына әкеледі. Сондықтан оларды бірге қолдануды сақтықпен жүзеге асыру керек.

Тромболитикалық дәрілер

Клопидогрелді, және фибрин- немесе нефибрин-спецификалық тромболитикалық дәрілерді, гепариндерді бірге қолданғанда жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетулердің жиілігі тромболиздік заттарды және гепариндерді аспиринмен бірге қолданғанда байқалған жиілікпен ұқсас болды. Ко-Клопидогрель-Тева препаратын тромбоздық дәрілермен қатар қолданудың қауіпсіздігі формальді түрде анықталған жоқ, мұндайды қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП)

ҚҚСП-пен бір мезгілде қолданғанда ацетилсалицил қышқылы қан кетуді қоса, асқазан-ішектік жағымсыз әсерлер қаупін арттыруы мүмкін. Ацетилсалицил қышқылы диклофенакты оның байланысқан жерінен ығыстырып, диклофенактың тиімділігін төмендетеді.

Ибупрофен тромбоциттердің агрегациясына АСҚ-ның төмен дозаларының, олар бір мезгілде қолданылған кезде, әсерін тежеуі мүмкін.

Клопидогрелді және напроксенді бір мезгілде қолдану жасырын асқазан-ішектік қанның жоғалуын ұлғайтуы мүмкін. Демек, ЦОГ-2 тежегіштерін қоса, ҚҚСП бір мезгілде Ко-Клопидогрель-Тева препаратымен бірге қолдану ұсынылмайды.

Метамизол: бір мезгілде қабылдағанда, метамизол тромбоциттердің агрегациясына АСҚ-ның әсерін төмендетуі мүмкін. Демек, біріктірілім кардиопротекция үшін АСҚ-ның аздаған дозасын қабылдап жүрген пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.

Серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер (СКҚСТ)

СКҚСТ тромбоциттердің белсенділенуіне ықпалын тигізетін және қан кету қаупін арттыратын болғандықтан, СКҚСТ-ті клопидогрелмен бір мезгілде қолдануды сақтықпен жүзеге асыру керек.

Несеп қышқылының шығарылуына мүмкіндік беретін заттар (мысалы, пробенецид)

АСҚ несеп қышқылының шығарылуына мүмкіндік беретін дәрілердің әсерін несеп қышқылын бәсекелес жою жолымен тежеуі мүмкін болғандықтан, сақтық таныту қажет болады.

Клопидогрелмен қатар жүретін басқа терапия

Клопидогрел оның белсенді метаболитіне ішінара CYP2C19 арқылы метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін тежейтін препараттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболитінің дәрілік деңгейінің төмендеуіне әкеледі деп күтіледі. CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолдануды тоқтата тұру керек.

CYP2C19 ферментін тежейтін дәрілік заттарға омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин және хлорамфеникол қамтылады.

Протонды помпа тежегіштері (ППТ)

Клопидогрел мен омепразол бір мезгілде қабылданған кезде, клопидогрелдің белсенді метаболитінің экспозициясы 45%-ға (1-күні) және 40%-ға (5-күні) төмендеді. Клопидогрел мен омепразол бірге қолданылған кезде тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуі 5 мкМ АДФ-пен 39%-ға (24 сағатта) және 21%-ға (5-күні) төмендеді. Сол нәтижелер 80 мг омепразолды 12 сағаттан кейін енгізген кезде байқалды. Сақтық мақсатында омепразолды немесе эзомепразолды бір мезгілде қабылдауды тағайындамаған жөн («Айрықша нұсқауларды» қараңыз). Метаболиттің әсер ету ұзақтығының азырақ айқын төмендеуі пантопразолмен немесе ланзопразолмен бірге қолданғанда байқалды. Егер протонды помпа тежегіші клопидогрелмен бір мезгілде қолданылуы тиіс болса, CYP2C19 белсенділігін азырақ тежейтін, мысалы, пантопразол сияқты дәрілік заттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Асқазан қышқылының мөлшерін азайтатын, мысалы, Н2-блокаторлар сияқты басқа дәрілік препараттар (CYP2C19 тежегіші болып табылатын циметидинді қоспағанда) немесе антацидтер клопидогрелдің антитромбоцитарлық белсенділігіне ықпалын тигізбейді.

Дәрілік заттардың CYP2C8 субстраты: Плазмадағы концентрацияларының арту қаупі болғандықтан, клопидогрелді және CYP2C8 метаболизмімен алдын ала тазартылған дәрілік заттарды (репаглинид, паклитаксел) бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс.

Клопидогрел атенололмен, нифедипинмен немесе олардың біріктірілімдерімен бірге қолданылған кезде ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігі фенобарбиталмен немесе эстрогенмен бірге қолдануға айтарлықтай тәуелді емес.

Клопидогрелді варфаринмен бірге қолдану, әсері гемостазға тәуелсіз емес болғандықтан, қан кету қаупін арттырады. Фенитоин және толбутамидті клопидогрелмен қауіпсіз қолдануға болады.

Клопидогрелмен бірге қолданғанда дигоксиннің немесе теофиллиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ.

АСҚ-мен бір мезгілде басқа ем: АСҚ-ның келесі дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулері жөнінде мәлімделді:

- урикозуриялық дәрілер (бензбромарон, пробеницид, сульфинпиразон): сақтық таныту қажет, өйткені АСҚ урикозуриялық дәрілердің әсерін несеп қышқылын бәсекелес шығару жолымен басуы мүмкін.

- метотрексат: аптасына 20 мг-ден жоғары дозаларда қолданылатын метотрексатпен бірге Ко-Клопидогрель-Тева препаратын қабылдауды, құрамында АСҚ бар болғандықтан, сақтықпен пайдалану керек, өйткені соңғысы метотрексаттың бүйректік клиренсін төмендетуі мүмкін, бұл сүйек кемігіне уытты әсер етуіне әкелуі мүмкін.

Тенофовир: тенофовир дизопроксил фумаратын және ҚҚСД бір мезгілде қабылдау бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің қаупін арттыруы мүмкін.

Вальпрой қышқылы: натрий салицилатын және вальпрой қышқылын бір мезгілде қабылдау вальпрой қышқылын байланыстыратын ақуыздың төмендеуіне және, сарысу және бос вальпрой қышқылы деңгейлерінің артуына әкелетін вальпрой қышқылы метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін.

Шешекке қарсы вакцина: пациенттерге натрий салицилатын шешекке қарсы вакцина қабылдағаннан кейін 6 ай ішінде натрий салицилатын қабылдау ұсынылмайды. Желшешек инфекциялары кезінде натрий салицилатын қабылдағаннан кейін Рейе синдромының туындау жағдайлары болатыны белгілі.

Диакарб (Ацетазоламид): натрий салицилатын диакарбпен бір мезгілде қабылдағанда сақтық таныту ұсынылады, өйткені метаболизмдік ацидоз қаупі жоғарылайды.

АСҚ-мен басқа да өзара әрекеттесулер: сондай-ақ АСҚ-ның (қабынуға қарсы) жоғары дозаларын келесі дәрілік препараттармен қабылдаған жағдайда өзара әрекеттесулер тіркелді: ангиотензинөзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштері, ацетазоламид, антиконвульсанттар (фенитоин және вальпрой қышқылы), β-блокаторлар, несеп айдағыш және оральді гипогликемиялық дәрілер.

Алкоголь: алкоголь АСҚ-ны қабылдаған кезде асқазан-ішектік бұзылулар қаупін арттыруы мүмкін. Пациенттер клопидогрел + ацетилсалицил қышқылын алкогольмен бір мезгілде қабылдағанда, әсіресе алкогольді созылмалы немесе қасақана шамадан тыс пайдаланғанда, асқазан-ішектің бұзылуларына және құсу қаупіне қатысты дәрігерден кеңес алуы керек.

Ко-Клопидогрель-Тева препаратымен басқа да өзара әрекеттесулер: клопидогрелді АСҚ-ның демеуші ≤325 мг дозаларымен және, диуретиктерді, β-блокаторларды, АӨФ тежегіштерін, кальций антагонистерін, гиполипидемиялық дәрілерді, коронарлы вазодилататорларды, диабетке қарсы дәрілерді (соның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілерді және GPIIb/IIIa антагонистерін қоса, қатар қолданылатын дәрілік препараттармен біріктірілімін қолданғанда клиникалық көзқарас тұрғысында елеулі жағымсыз өзара әрекеттесулер болды.

Клопидогрел және ацетилсалицил қышқылы қан кету уақытын арттырады және жарақаттардан, хирургиялық араласымнан немесе басқа да патологиялық жағдайлардан кейін қан кету қаупі жоғарылауы мүмкін пациенттерде, сондай-ақ ЦОГ-2 тежегіштерін, гепаринді, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерін, серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштерді (СКҚСТ) немесе тромболитиктерді қоса, басқа ҚҚСД емдеу жүргізілетін науқастарда сақтықпен қолданылуы тиіс. Науқастарда қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілері тұрғысында, әсіресе емдеудің алғашқы аптасында және/немесе жүрекке инвазиялық процедуралардан немесе хирургиялық араласымнан кейін, мұқият бақылау қажет.

Кез келген жоспарланған хирургиялық операция және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдар алдында науқас дәрігерлерге және стоматологтарға Ко-Клопидогрель-Тева препаратын қабылдап жүргенін алдын ала ескертуі керек.

Қан кетулерді тоқтату үшін әдеттегіден көбірек уақыт кетуі мүмкін екендігін, және кез келген әдеттегідей емес (орны немесе ұзақтығы бойынша) қан кетуді өз дәрігеріне мәлімдеуі керектігін науқасқа айту қажет.

Егер пациент хирургиялық араласымнан өтуі тиіс болса, және тромбоциттерге қарсы әсер қолайсыз болса, Ко-Клопидогрель-Тева препаратын қабылдауды операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек.

Ко-Клопидогрель-Тева қан кету уақытын ұзартады және қан кетулердің (әсіресе асқазан-ішектік және көзішілік) дамуына бейім зақымдары бар науқастарда сақтықпен қолданылуы тиіс.

• Пациенттерге асқазан-ішектік жағымсыз әсерлердің белгілері мен симптомдары жөнінде, және мұндайлар байқалған кезде қандай қадамдар жасау керектігін айту қажет. Асқазанның ацетилсалицил қышқылы әсерінен туындаған тітіркенуіне жол бермеу үшін, Ко-Клопидогрель-Тева препаратын тамақпен бірге немесе тамақтанудан кейін қабылдаған жөн.

Ишемиялық жайттардың қайталану қаупі жоғарылаған, ми қан айналымының жақын арада өткінші бұзылуын немесе инсультті басынан өткерген пациенттерде ацетилсалицил қышқылын және клопидогрелді біріктіру күшті қан кеулер қаупін күшейтетіндігін көрсетті. Сондықтан клопидогрелдің және ацетилсалицил қышқылының біріктірілімін, осы біріктірілім пайдалы болып табылатын клиникалық жағдайларды қоспағанда, сақтықпен қолдану керек.

• Препаратта ацетилсалцил қышқылы бар болғандықтан, анамнезінде демікпесі немесе аллергиялық аурулары бар (өйткені мұндай пациенттер аса жоғары сезімталдықтың жоғары қаупіне ұшырайды) немесе подаградан зардап шегіп жүрген (өйткені ацетилсалицил қышқылының төмен дозалары ураттардың концентрациясын арттырады) пациенттер сақтық танытуы қажет.

• Тұқым қуалайтын сирек галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы проблемалары бар пациенттер бұл дәрілік затты қабылдамауы тиіс.

• Ко-Клопидогрель-Тева препаратын глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) тапшылығы бар пациенттерге, гемолиз қаупі бар болғандықтан, қалтқысыз медициналық бақылаумен тағайындау керек («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

• Ацетилсалицил қышқылымен бір мезгілде қолданғанда хлорпропамидтің гипогликемиялық әсері күшеюі мүмкін. Ацетилсалицил қышқылының үлкен дозалары диабеті бар пациенттерге тағайындағанда ішкі гипогликемиялық белсенділігі болуы мүмкін, бірақ көмірсу алмасуына әсері күрделі болуы және гипергликемияны туындатуы мүмкін.

• Тиннитус салицилизмнің продромальді белгісі болып табылады, бірақ естуден айырылған пациенттерде байқалуы мүмкін емес.

• Бұл дәрілік затта сондай-ақ гидрогенизделген майсана майы бар, ол асқазан бұзылысын және диареяны туындатуы мүмкін.

• Ко-Клопидогрель-Тева препараттары тек дәрігердің бақылауымен ғана қолданылуы тиіс.

Аорто-коронарлы шунттау

Коронарлы артерияларға шунттау жүргізген кезде, қан кету қаупін азайту үшін, клопидогрелді және ацетилсалицил қышқылын қолдану операциядан, ең жоқ дегенде, 7 күн бұрын тоқтатылуы тиіс.

CYP2C19 метаболизмі

Клопидогрел ішінара CYP2C19 жәрдемімен оның белсенді метаболитіне метаболизденеді деп күтілетін болғандықтан, бұл осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің дәрілік деңгейінің төмендеуіне әкеледі. Осы өзара әрекеттесулердің клиникалық маңыздылығы айқын емес. CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін (мысалы, омепразолды) пайдалануға жол бермеу керек. Егер ингибитор протонды помпа тежегіші клопидогрелмен бір мезгілде қолданылуы тиіс болса, пантопразол сияқты, CYP2C19 аз тежейтін белсенділігі бар дәрілік заттарды қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн.

CYP2C19 тежейтін дәрілік заттар омепразолды және эзомепразолды, флувоксаминді, флуоксетинді, моклобемидті, вориконазолды, флуконазолды, тиклопидинді, ципрофлоксацинді, циметидинді, карбамазепинді, окскарбазепинді және хлорамфениколды қамтиды.

Ишемиялық инсульт

Деректер жоқ болғандықтан, клопидогрел жедел ишемиялық инсульт кезінде ұсынылмайды (7 күннен азырақ).

Гематологиялық бұзылулар

Клопидогрелді қолданудан кейін, кейде қысқа әсер етуден кейін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураның (ТПП) сирек жағдайлары тіркелді. Ол тромбоцитопениямен және неврологиялық деректермен, немесе бүйрек дисфункциясымен, немесе қызбамен байланысты микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП плазмаферезді қоса, тез емдеуді қажет ететін потенциалды өлімге ұшырататын ауру болып табылады.

Қан кету және гематологиялық жағымсыз әсерлер қаупі бар болғандықтан, қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар емдеу барысында туындаған кезде, қан жасушаларының санын анықтау және/немесе тиісті басқа зерттеулер жүргізу қажеттілігін шұғыл қарастырған жөн. Ко-Клопидогрель-Тева препаратын варфаринмен қатар қолдану ұсынылмайды, өйткені ол қан кету қарқындылығын арттыруы мүмкін. Ұзақ мерзімдік қолданған кезде жасырын қан кету теміртапшылықты анемияға әкелуі мүмкін.

Жүре пайда болған гемофилия

Белсендірілген ішінара тромбопластинді уақыттың (БІТУ) қан кетумен немесе онсыз айғақталған оқшау ұзаруы жағдайларында жүре пайда болатын гемофилияның дамуы мүмкін екендігін қарастырған жөн. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы айғақталған пациенттер бақылануы және маманнан ем қабылдауы тиіс, ал клопидогрел қабылдауды тоқтатқандары жөн.

Тиенопиридиндердің айқаспалы реактивтілігі

Басқа тиенопиридиндерге (мысалы, тиклопидин, прасугрель) аса жоғары сезімталдық тарихы тұрғысында пациенттерге баға беру жүргізген жөн, өйткені тиенопиридиндердің айқаспалы реактивтілігі жөнінде мәлімделді. Тиенопиридиндер, мысалы, бөртпе, ангионевроздық ісіну сияқты орташа білінетін аллергиялық реакцияларды немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық реакцияларды туындатуы мүмкін. Тиенопиридиндердің біреуіне аллергиялық реакциялар және/немесе гематологиялық реакциялар бұрын байқалмаған пациенттерде басқа тиенопиридинге сондай немесе басқа реакциялардың дамуына жоғары қауіп бар болуы мүмкін. Айқаспалы реактивтілікке мониторинг ұсынылады.

Жүктілік

Жүктілік кезінде Ко-Клопидогрель-Тева үшін экспозицияға қатысты клиникалық деректер жоқ. Егер әйелдің клиникалық жағдайы клопидогрелді ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп емдеуді қажет етпесе, жүктіліктің алғашқы екі триместрінде Ко-Клопидогрель-Тева препаратын қолданбау керек. Ацетилсалицил қышқылы бар болғандықтан, Ко-Клопидогрель-Тева препаратын жүктіліктің үшінші триместрінде қолдануға болмайды.

Жүктілік кезінде әйелдерге, потенциалды пайдасы қаупінен басым болатын жағдайларды қоспағанда, Ко-Клопидогрель-Тева препараты пайдаланылмауы тиіс.

Лактация

Адамда емшек сүтіне клопидогрелдің бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Клиникалық зерттеулерге дейінгі деректер емшек сүтіне клопидогрелдің бөлініп шығатындығын айғақтайды. Емшек сүтіне ацетилсалицил қышқылының шектеулі мөлшерде шығарылатыны белгілі. Ко-Клопидогрель-Тева препаратымен емдеу кезінде емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Ко-Клопидогрель-Тева препараты автомобильді және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпалын тигізеді.

Ко-Клопидогрель-Тева препаратының артық дозалануы жөнінде ақпарат жоқ.

Клопидогрельді қолданғаннан кейін болған артық дозалану ұзақ уақыт қан кетуге және кейіннен геморрагиялық асқынуларға әкелуі мүмкін. Қан кеткен кезде тиісті емді қолдану қажеттілігін қарастырған жөн. Клопидогрельдің фармакологиялық белсенділігіне антидот табылған жоқ. Егер қан кету уақытының артуын жедел түзету қажет болса, тромбоциттерді құю клопидогрелді қолданудың зардаптарын жояды.

Ацетилсалицил қышқылының артық дозалануы келесі симптомдармен көрініс береді:

Орташа артық дозалануы: тиннитус, естуден айырылу, бас айналу, бас ауыру, вертиго, сананың шатасуы және асқазан-ішектік симптомдар (жүректің айнуы, құсу және асқазанның ауыруы).

Ауыр артық дозалану: қызба, гипервентиляция, кетоз, тыныс алу алкалозы, метаболизмдік ацидоз, кома, жүрек-қантамыр функциясының жеткіліксіздігі, тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, ауыр гипогликемия, қан құйылу.

Аспириннің ауыр артық дозалану жағдайында келесі шараларды қабылдау қажет: ауруханаға бару, қышқыл-сілтілік теңгерімді бақылау, егер қажет болса, гемодиализ немесе перитонеальді диализ мүмкіндігін қарастыру қажет.

Жалпы шаралармен қатар, аспириннің артық дозалануын емдеу негізінен бөлініп шығуын жылдамдату (ырықсыз сілтілік диурез) және қышқыл-сілтілік және электролиттік теңгерімді қалпына келтіру шаралары болып табылады. Натрий бикарбонатының және калий хлоридінің ерітінділерімен инфузияны қолдануға болады.

Өкпенің кардиогендік емес ісінуі ацетилсалицил қышқылымен жедел және созылмалы артық дозалану кезінде туындауы мүмкін.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 таблеткадан.

Пішінді ұяшықты 4 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында, 30ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылуы

Рецепт арқылы

Actavis Ltd, Zejtun, Мальта

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Teva Pharmaceuticals Industries Limited, Petach Tikva, Израиль

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС, 050059 (А15Е2Р), Алматы қ., әл-Фараби даңғ. 17/1, Нұрлы Тау БО, 5Б, 6-қабат. Телефон: (727)3251615;

е-mail: safety.kazakhstan@tevapharm.com; веб сайт: www.teva.kz