Золгенсма (Онасемноген абепарвовек)

Золгенсма®

Онасемноген абепарвовек

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инфузий, 2 x 1013 вектор-геномов/мл

Костно-мышечная система. Другие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы. Онасемноген абепарвовек

Код ATХ M09AX09

Препарат Золгенсма® показан для лечения:

- пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) 5q с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА типа 1

- пациентов со СМА 5q с биаллельной мутацией в гене SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Необходимые меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого препарата должны быть четко записаны.

Предсуществующий иммунитет к AAV9

Образование анти-AAV9 антител может наблюдаться на фоне естественного воздействия вируса. В ряде исследований, направленных на изучение распространенности антител к AAV9 в общей популяции, установлена низкая частота предшествующего контакта с AAV9 вирусом в педиатрической популяции. Следует оценить содержание антител к AAV9 у пациентов до инфузии препарата Золгенсма®. Повторное тестирование может быть выполнено, если титр антител к AAV9 превышает 1:50. Эффективность и безопасность применения препарата Золгенсма® у пациентов с уровнем анти-AAV9 антител выше 1:50 неизвестна (см. разделы «Режим дозирования и способ применения»).

Спинальная мышечная атрофия в поздней стадии

Поскольку СМА вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение моторных нейронов, польза применения препарата Золгенсма® у симптоматических пациентов зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения, при этом раннее начало терапии имеет потенциально более высокую эффективность.

Несмотря на то, что у пациентов со СМА на поздних стадиях развитие крупной моторики не достигнет уровня здоровых сверстников, такие пациенты могут получить клиническую пользу от заместительной генной терапии, эффективность которой зависит от степени развития заболевания на момент лечения.

Лечащий врач должен учитывать, что польза от терапии значительно снижается у пациентов с выраженной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью, у пациентов, находящихся на постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), и у пациентов, не способных глотать.

У пациентов со СМА на поздней стадии, которым требуется жизнеобеспечение с постоянной ИВЛ, без способности полноценно развиваться, соотношение польза/риск препарата не установлено.

Иммуногенность

Иммунный ответ на капсид AAV9 развивается после инфузии препаратом Золгенсма®, включая образование антител к капсиду AAV9 и опосредованный Т-клетками иммунный ответ, несмотря на иммуномодулирующий режим (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Гепатотоксичность

Иммуноопосредованная гепатотоксичность обычно проявляется повышением уровня АЛТ и/или АСТ. Сообщалось об острых серьезных поражениях печени и острой печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, при применении препарата Золгенсма®, как правило, в течение 2 месяцев после инфузии и вне зависимости от применения кортикостероидов до и после инфузии. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может потребовать корректировки схемы иммуномодулирующей терапии, включая увеличение продолжительности, увеличение дозы или продление снижения дозы кортикостероидов.

• Следует тщательно взвесить риски и преимущества терапии препаратом Золгенсма® у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени.

• У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени или острой вирусной инфекцией печени может существовать более высокий риск развития острого серьезного повреждения печени (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

• Данные небольшого исследования у детей весом от ≥8,5 кг до ≤21 кг (в возрасте примерно от 1,5 до 9 лет) указывают на более высокую частоту повышения уровней АСТ или АЛТ (у 23 из 24 пациентов) по сравнению с частотой повышения уровней АСТ/АЛТ, которое наблюдалось в других исследованиях у пациентов с массой тела <8,5 кг (у 31 из 99 пациентов) (см. раздел «Нежелательные реакции»).

• Введение вектора AAV часто приводит к повышению активности аминотрансфераз.

• При применении препарата Золгенсма® развивались острые серьезные повреждения печени и острая печеночная недостаточность. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»).

• Перед инфузией у всех пациентов следует провести оценку функции печени путем клинического обследования и проведения лабораторных исследований (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

• Для снижения возможного повышения активности аминотрансфераз всем пациентам следует назначать системные кортикостероиды до и после инфузии препаратом Золгенсма® (см. раздел Режим дозирования и способ применения»).

• Функцию печени следует контролировать через регулярные промежутки времени в течение как минимум 3 месяцев после инфузии, а также в другое время по клиническим показаниям (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

• Следует незамедлительно провести клиническую оценку и осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с ухудшением результатов анализа показателей функции печени и (или) признаками или симптомами острой формы заболевания.

• При подозрении на повреждение печени рекомендуется немедленная консультация детского гастроэнтеролога или гепатолога, корректировка рекомендуемого режима иммуномодуляции и дальнейшее исследование (например, определение альбумина, протромбинового времени, АЧТВ и МНО).

Показатели АСТ/АЛТ/общий билирубин следует оценивать еженедельно в течение первого месяца после инфузии препаратом Золгенсма® и в течение всего периода постепенного снижения дозы кортикостероидов. Снижение дозы преднизолона не следует рассматривать до тех пор, пока уровни АСТ/АЛТ не станут менее чем в 2 раза выше ВГН, а все другие показатели (например, общий билирубин) не вернутся к нормальным значениям (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Если пациент клинически стабилен и в конце периода снижения дозы кортикостероидов не выявлено никаких особенностей, следует продолжать контролировать функцию печени каждые две недели в течение еще одного месяца.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях онасемногена абепарвовека регистрировали преходящее снижение количества тромбоцитов, некоторые из которых соответствовали критериям тромбоцитопении. В большинстве случаев самое низкое значение тромбоцитов регистрировали в первую неделю после инфузии онасемногена абепарвовека.

Регистрировали пострегистрационные случаи, в которых количество тромбоцитов составляло < 25 x 109/л в течение трех недель после введения.

Перед инфузией препарата Золгенсма® необходимо определить количество тромбоцитов и тщательно контролировать их уровень в течение первых трех недель после инфузии, а затем регулярно по крайней мере еженедельно в течение первого месяца и раз в две недели в течение второго и третьего месяцев до тех пор, пока количество тромбоцитов не вернется к значениям на исходном уровне.

Данные небольшого исследования у детей с массой тела от ≥8,5 кг до ≤21 кг (в возрасте примерно от 1,5 до 9 лет) указывают на более высокую частоту тромбоцитопении (у 20 из 24 пациентов) по сравнению с частотой тромбоцитопении, наблюдавшейся в других исследованиях у пациентов с массой тела <8,5 кг (у 22 из 99 пациентов) (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Тромботическая микроангиопатия

При применении препарата Золгенсма® регистрировали несколько случаев тромботической микроангиопатии (ТМА) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Случаи обычно развивались в течение первых двух недель после инфузии препаратом Золгенсма®. ТМА — острое и опасное для жизни состояние, характеризующееся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией. Зарегистрированы летальные исходы. Также регистрировали острую почечную недостаточность. В некоторых случаях сообщалось об одновременной активации иммунной системы (например, при инфекциях, прививках) (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Тромбоцитопения является ключевым признаком ТМА, поэтому необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в течение первых трех недель после инфузии и регулярно после этого (см. подраздел «Тромбоцитопения»). В случае тромбоцитопении следует незамедлительно провести дальнейшее обследование, включая диагностическое тестирование на гемолитическую анемию и почечную дисфункцию. Если у пациентов проявляются клинические признаки, симптомы или лабораторные данные, соответствующие ТМА, следует немедленно обратиться к специалисту для лечения ТМА в соответствии с клиническими показаниями. Лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о признаках и симптомах ТМА, и им следует обратиться за неотложной медицинской помощью в случае развития таких симптомов.

Повышенный уровень тропонина-l

После инфузии препарата Золгенсма® отмечались случаи повышения концентрации сердечного тропонина I (см. раздел «Нежелательные реакции»). У некоторых пациентов увеличение концентрации тропонина I может указывать на повреждение ткани миокарда. На основании этих результатов и кардиотоксичности, отмеченной в доклинических исследованиях у мышей, концентрацию тропонина I следует определять до инфузии препарата Золгенсма® и контролировать в течение по меньшей мере последующих 3 месяцев вплоть до возвращения данного показателя в пределы нормы для пациентов со СМА. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации у специалиста-кардиолога.

Системный иммунный ответ

В связи с повышенным риском развития серьезного системного иммунного ответа перед инфузией препарата Золгенсма® рекомендуется, чтобы общее состояние здоровья пациентов было клинически стабильным (например, пациент имеет необходимый уровень гидратации и соответствующий статус питания, у него отсутствуют инфекционные изменения). Не следует начинать терапию на фоне активной инфекции, как острой (например, острая респираторная инфекция или острый гепатит), так и неконтролируемой хронической инфекции (например, хронический гепатит B в активной фазе), до тех пор, пока инфекция не разрешится, и состояние пациента не станет клинически стабильным (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Иммуномодулирующий режим (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») также может оказывать влияние на иммунный ответ к инфекциям (например, респираторным), что может привести к более тяжелому клиническому течению инфекций. Пациенты с инфекциями были исключены из участия в клинических исследованиях с применением препарата Золгенсма®.

Рекомендовано уделять особое внимание профилактике, мониторингу и терапии инфекционных заболеваний до и после инфузии препарата Золгенсма®.

Рекомендуется проведение своевременной сезонной профилактики инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата Золгенсма® (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Лечащий врач должен знать о возможности развития недостаточности надпочечников, связанной с более длительным лечением глюкокортикостероидами или применением повышенной дозы.

Риск опухолей, связанных с потенциальной вставкой в ​​ДНК

Существует вероятность того, что такие методы лечения, как Золгенсма®, могут внедряться в ДНК клеток человеческого тела. Как следствие, Золгенсма® может способствовать риску возникновения опухолей из-за природы препарата. Необходимо обсудить это с лечащим врачом. В случае обнаружения опухоли врач может взять образец для дальнейшего исследования.

Выделение онасемноген абепарвовека

Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует рекомендовать следующие инструкции по правильному обращению с испражнениями пациента:

• В течение как минимум одного месяца после введения препарата следует тщательно соблюдать гигиену рук после непосредственного контакта с продуктами жизнедеятельности пациента.

• Одноразовые подгузники можно плотно упаковывать в двойные пластиковые пакеты и утилизировать вместе с бытовыми отходами.

Донорство крови, органов, тканей и клеток

Пациентам, получающим лечение препаратом Золгенсма®, не следует сдавать кровь, органы, ткани или клетки для трансплантации.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Опыт применения препарата у пациентов, получающих гепатотоксичные препараты или использующих гепатотоксичные вещества, ограничен. Безопасность применения препарата Золгенсма® у данной категории пациентов не установлена.

Опыт применения препарата в сочетании с другими препаратами для лечения СМА ограничен.

Вакцинация

По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом введения глюкокортикостероида до и после инфузии препарата Золгенсма® (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса. Пациентам, получающим глюкокортикостероиды в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении ≥2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как комбинированная вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Данные о применении препарата Золгенсма® в период беременности или лактации отсутствуют. В исследованиях репродуктивной и эмбриофетальной токсичности у животных препарат Золгенсма® не изучался.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Золгенсма® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Лечение должно начинаться и проводиться в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА.

Перед применением препарата Золгенсма® необходимо провести следующие лабораторные исследования:

• тест на определение содержания антител к AAV9 с использованием соответствующего валидированного метода исследования;

• оценка функции печени: определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), концентрации общего билирубина, альбумина, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (МНО);

• клинический анализ крови (включая концентрацию гемоглобина и количество тромбоцитов);

• тест на тропонин I;

• оценка концентрации креатинина.

Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии глюкокортикостероидами должны учитываться при определении сроков лечения препаратом Золгенсма® (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

В связи с повышенным риском развития серьезного системного иммунного ответа, перед инфузией препарата Золгенсма® рекомендуется, чтобы общее состояние здоровья пациентов было клинически стабильным (например, пациент имеет необходимый уровень гидратации и соответствующий статус питания, у него отсутствуют инфекции). В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до тех пор, пока инфекция не разрешится или состояние пациента не станет клинически стабильным (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Препарат Золгенсма® предназначен только для однократной внутривенной инфузии.

Номинальная доза онасемноген абепарвовека, которую получит пациент, составляет 1,1×1014 вг/кг.

Общий вводимый объем препарата Золгенсма® определяется массой тела пациента, согласно информации, указанной в таблице 1.

Таблица 1 содержит рекомендуемые дозы для пациентов с массой тела от 2,6 до 21,0 кг.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы в зависимости от массы тела пациента

а - количество флаконов в наборе и необходимое количество наборов зависит от массы тела пациента; объем дозы рассчитан исходя из верхней границы диапазона массы тела пациента

Режим иммуномодуляции

Иммунный ответ на капсид AAV9 развивается после введения препарата Золгенсма® (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Это может привести к повышению активности печеночных аминотрансфераз, повышению уровня тропонина I или снижению числа тромбоцитов (см. разделы 4.4 и 4.8). Для ослабления иммунного ответа рекомендуется иммуномодуляция кортикостероидами.

По возможности график вакцинации пациента должен быть скорректирован с учетом одновременного применения кортикостероидов до и после инфузии препаратом Золгенсма® (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Перед началом иммуномодулирующей терапии и перед введением препарата Золгенсма® у пациента необходимо проверить наличие признаков и симптомов активного инфекционного заболевания любой природы.

За 24 часа до инфузии препарата Золгенсма® рекомендуется начать иммуномодулирующий режим в соответствии с приведенным ниже графиком (см. таблицу 2). Если в какое-либо время пациенты не отвечают адекватно на прием преднизолона внутрь в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/сут., исходя из клинического течения болезни пациента, следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом и скорректировать рекомендуемый иммуномодулирующий режим, включая увеличение дозы, увеличение продолжительности или продление постепенного снижения дозы кортикостероидов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Если у пациента непереносимость терапии пероральными кортикостероидами, внутривенное введение кортикостероидов может считаться клинически показанным.

Таблица 2. Иммуномодулирующий режим до и после инфузии

Функцию печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин) следует контролировать с регулярными интервалами в течение как минимум 3 месяца после инфузии препаратом Золгенсма® (еженедельно в первый месяц и в течение всего периода снижения применения кортикостероидов, затем каждые две недели в течение следующего месяца) и в другое время по клиническим показаниям. Пациенты с ухудшением результатов функциональных проб печени и/или признаками или симптомами острого заболевания должны быть немедленно и тщательно обследованы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

При применении другого кортикостероида вместо преднизолона врачом должен использоваться сходный подход к снижению дозы через 30 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Золгенсма® у недоношенных новорожденных до достижения полного срока гестации не установлены. Данные отсутствуют. Введение онасемногена абепарвовека следует тщательно оценить, поскольку одновременное лечение кортикостероидами может неблагоприятно повлиять на неврологическое развитие.

Опыт применения у пациентов в возрасте 2 лет и старше или с массой тела более 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность препарата Золгенсма® у этих пациентов не установлены. Коррекция дозы не должна рассматриваться (см. таблицу 1).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентов с уровнями АЛТ, АСТ, общего билирубина (за исключением неонатальной желтухи) более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы или положительной серологией на гепатит B или гепатит C не изучали в клинических исследованиях онасемногена абепарвовека. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении онасемногена абепарвовека у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»). Коррекция дозы препарата не требуется.

Генотип 0SMN1/1SMN2

У пациентов с биаллельной мутацией в гене SMN1 и одной копией гена SMN2 коррекция дозы препарата не требуется.

Анти-AAV9 антитела

Не требуется коррекция дозы у пациентов с исходным титром анти-AAV9 антител превышающем 1:50 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата Золгенсма® у пациентов данной группы не установлены. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Золгенсма® у пациентов данной группы. Коррекция дозы препарата не требуется.

Метод и путь введения

Препарат Золгенсма® вводят в виде однократной внутривенной инфузии. Его следует вводить с помощью шприцевой помпы в виде однократной внутривенной медленной инфузии в течение примерно 60 минут. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Введение вторичного («резервного») катетера рекомендуется в случае закупорки первичного катетера. После завершения инфузии инфузионную магистраль следует промыть 9 мг/мл (0,9 %) раствора хлорида натрия для инъекций.

Меры предосторожности при обращении и применении данного лекарственного препарата

В состав данного лекарственного препарата входит генетически модифицированные вирусные частицы. Поэтому медицинские работники должны принимать соответствующие меры предосторожности (использование перчаток, защитных очков, лабораторного халата и рукавов) при обращении с препаратом или при его применении.

Подробные инструкции по приготовлению, обращению, случайному воздействию и утилизации (включая надлежащее обращение с продуктами жизнедеятельности пациента) онасемногена абепарвовека представлены ниже:

Получение и размораживание флаконов

• Препарат транспортируется в условиях глубокой заморозки (≤ -60 °С). Немедленно после получения флаконы с препаратом в оригинальной упаковке необходимо поместить в холодильник с температурой 2 °С – 8 °С.

• Терапию препаратом Золгенсма® необходимо провести в течение 14 дней с момента получения препарата.

• Перед введением препарат необходимо разморозить. Не используйте препарат Золгенсма® до полного размораживания.

• После размораживания препарат необходимо извлечь из холодильника в день инфузии.

• Для размораживания набора до 9 флаконов в холодильнике требуется около 12 часов. Для размораживания набора до 14 флаконов в холодильнике требуется около 16 часов.

• Альтернативно при необходимости немедленного введения возможно размораживание препарата при комнатной температуре. Для размораживания набора до 9 флаконов при комнатной температуре (20 °С – 25 °С) требуется около 4 часов. Для размораживания набора до 14 флаконов при комнатной температуре (20 °С – 25 °С) требуется около 6 часов.

• Перед тем, как набрать необходимый объем препарата в шприц, аккуратно перемешайте раствор, осторожно вращая флакон. Не встряхивать.

• В случае изменения цвета или обнаружения перед введением каких-либо частиц в размороженном растворе, не используйте препарат.

• После размораживания препарат необходимо ввести как можно раньше.

• Шприц, содержащий необходимый объем препарата, следует использовать в течение 8 часов. Если подготовленный шприц с раствором не использован в течение 8 часов, его следует утилизировать.

• Не замораживать повторно.

Введение препарата пациенту

Непосредственно перед введением наберите полный объем дозы препарата в шприц. Удалите воздух из шприца перед внутривенной инфузией через венозный катетер.

Меры предосторожности при обращении, утилизации и случайном контакте с лекарственным препаратом

В состав данного лекарственного препарата входят генетически модифицированные организмы. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности при обращении, утилизации или случайном контакте с онасемногеном абепарвовеком.

• Со шприцем онасемноген абепарвовек следует обращаться асептически в стерильных условиях.

• При работе с онасемногеном абепарвовеком или при его введении следует надевать средства индивидуальной защиты (включая перчатки, защитные очки, лабораторный халат и нарукавники). Сотрудники не должны работать с онасемногеном абепарвовеком, если их кожа порезана или поцарапана.

• Все разливы онасемногена абепарвовека необходимо вытереть впитывающей марлевой салфеткой, а место разлива следует дезинфицировать с помощью раствора хлорной извести, а затем протереть спиртовыми салфетками. Все материалы для очистки должны быть упакованы в двойные пакеты и утилизированы в соответствии с местными правилами обращения с биологическими отходами.

• Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами обращения с биологическими отходами.

• Все материалы, которые могли контактировать с онасемногеном абепарвовеком (например, флакон, все материалы, используемые для инъекций, включая стерильные салфетки и иглы), должны быть утилизированы в соответствии с местными правилами обращения с биологическими отходами.

• Следует избегать случайного воздействия онасемногена абепарвовека. В случае попадания на кожу пораженный участок необходимо тщательно промыть водой с мылом в течение не менее 15 минут. В случае попадания в глаза пораженный участок необходимо тщательно промыть водой в течение не менее 15 минут.

Выведение

После инфузии препарата Золгенсма® отмечается временное выделение вектора, главным образом с продуктами жизнедеятельности. Необходимо сообщать лицам, осуществляющим уход за пациентом, о необходимости соблюдения правил утилизации кала пациентов.

• При непосредственном контакте с продуктами жизнедеятельности пациента в течение по меньшей мере 1 месяца после инфузии препарата Золгенсма® необходимо соблюдать надлежащую гигиену рук (надевать защитные перчатки и тщательно мыть руки с мылом и теплой проточной водой или использовать дезинфицирующее средство для рук на спиртовой основе).

• Одноразовые подгузники следует запечатывать в одноразовые пакеты для мусора и утилизировать с обычными бытовыми отходами.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Данных по передозировке препаратом Золгенсма® в клинических исследованиях получено не было. В случае системного иммунного ответа рекомендуется скорректировать дозу преднизолона и тщательно наблюдать за лабораторными показателями (включая биохимические и гематологические показатели) и клиническим состоянием пациента

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата изучена в открытых клинических исследованиях у 99 пациентов, получивших препарат в рекомендованной дозе (1,1×1014 вг/кг). Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), отмечавшимися после инфузии препарата, были повышение уровня печеночных ферментов (24,2 %), гепатотоксичность (9,1 %), рвота (8,1 %), тромбоцитопения (6,1 %), повышение уровня тропонина (5,1 %) и лихорадка (5,1 %).

Очень часто

- Повышение уровня печеночных ферментов5)

Часто

- Тромбоцитопения1)

- Рвота

- Гепатотоксичность3)

- Лихорадка

- Повышение концентрации тропонина6)

Нечасто

- Тромботическая микроангиопатия2),4)

- Острая печеночная недостаточность2,4)

1) Тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

2) НР, связанные с терапией, которые отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде.

3) Гепатотоксичность включает стеатогепатоз и патологическое повышение активности трансаминаз.

4) Включая летальные исходы.

5) Повышение уровня печеночных ферментов включает: повышение активности АЛТ, повышение содержания аммиака, повышение активности АСТ, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей «печеночных» тестов и повышение активности трансаминаз.

6) Повышение концентрации тропонина включает повышение концентрации тропонина, повышение концентрации тропонина T и тропонина I (случаи отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В программе клинических исследованиях у 31 % пациентов, получивших препарат в рекомендуемой дозе, отмечено повышение уровня трансаминаз >2×ВГН (в ряде случаев >20 ВГН).

У таких пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления, ни у одного пациента не отмечено клинически значимого повышения уровня билирубина. Как правило, на фоне применения преднизолона повышение активности трансаминаз разрешалось без клинических последствий (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития признаков и симптомов острой печеночной недостаточности (например, желтуха, коагулопатия, энцефалопатия), как правило, в течение 2 месяцев после применения препарата, несмотря на применение глюкокортикостероидов до и после инфузии. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

В исследовании (COAV101A12306), включавшем 24 детей с массой тела от ≥8,5 кг до ≤21 кг (в возрасте примерно от 1,5 до 9 лет; 21 прекративший предыдущее лечение СМА), повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 23 из 24 пациентов. У пациентов не наблюдалось симптомов и не было повышения уровня билирубина. Повышение уровня АСТ и АЛТ корректировалось с помощью кортикостероидов, как правило, длительного действия (на 26 неделе 17 пациентов продолжали прием преднизолона, на 52 неделе 6 пациентов все еще получали преднизолон) и/или более высоких доз.

Преходящая тромбоцитопения

В программе клинических исследований (см. раздел 5.1) преходящая тромбоцитопения наблюдалась в различные моменты времени после приема дозы и обычно разрешалась в течение двух недель. Снижение количества тромбоцитов было более выраженным в течение первой недели лечения. Сообщалось о постмаркетинговых случаях временного снижения количества тромбоцитов до уровня <25 x 109/л в течение трех недель после приема. В исследовании (COAV101A12306), включавшем 24 детей с массой тела от ≥8,5 кг до ≤21 кг (в возрасте примерно от 1,5 до 9 лет), тромбоцитопения наблюдалась у 20 из 24 пациентов.

Повышение концентрации тропонина I

После инфузии препарата Золгенсма® отмечалось повышение уровня тропонина I до 0,2 мкг/л. В программе клинических исследований у пациентов, получивших лечение онасемноген абепарвовеком, клинически значимых нарушений со стороны сердца не наблюдалось (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Иммуногенность

Титр антител к AAV9 в ходе клинических исследований оценивали как в пре-, так и в постинфузионном периоде (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). В клинических исследованиях препарата Золгенсма® все пациенты до лечения имели титр антител к AAV9 на уровне 1:50 или ниже. Среднее увеличение титра антител к AAV9 относительно исходного уровня наблюдалось у всех пациентов в различных временных точках, кроме одной, что отражает нормальный ответ организма на чужеродный вирусный антиген. У некоторых пациентов титр антител к AAV9 был выше предела количественного определения, однако у большинства таких пациентов не отмечалось развития потенциально клинически значимых НР. Таким образом, какой-либо взаимосвязи между высоким титром антител к AAV9 и вероятностью развития НР или показателями эффективности установлено не было.

В клиническом исследовании AVXS-101-CL-101 у 16 пациентов был проведен скрининговый тест на титр антител к AAV9: у 13 пациентов титр был ниже 1:50, и они были включены в исследование; у трех пациентов титр был выше 1:50, у двух из них при повторном анализе, проведенном после прекращения грудного вскармливания, титр был ниже 1:50, и они также были включены в исследование. Информация о необходимости отказа от грудного вскармливания матерям с возможной серопозитивностью к AAV9 антителам отсутствует. До введения препарата Золгенсма® титр антител к AAV9 у всех пациентов был ниже 1:50; при этом впоследствии у них было выявлено увеличение титра антител к AAV9 от минимум 1:102 400 до более чем 1:819 200.

Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения антител (в том числе нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, в том числе: метод анализа, процедура обработки образца, момент времени взятия образца, применение иных лекарственных препаратов и основного заболевания.

Ни у одного из пациентов, получивших препарат Золгенсма®, иммунного ответа на трансген выявлено не было.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один мл препарата содержит

активное вещество - онасемноген абепарвовек 2 x 1013 вектор-геномов (вг).

вспомогательные вещества: трометамин, магния хлорид, натрия хлорид, полоксамер 188, кислота хлороводородная (для регулирования pH), вода для инъекций

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

От прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка белого цвета раствор.

По 5.5 мл или 8.3 мл препарата в стерильном, бесцветном пластиковом флаконе Crystal Zenith из циклоолефинового полимера вместимостью 10 мл, укупоренном серой резиновой пробкой из хлорбутила, обжатом алюминиевым колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышкой («flip-off» устройство) светло-зеленого цвета. На горлышке флакона расположен стикер с описанием маркировки флакона на русском и казахском языках.

Набор из 2-14 флаконов по 5.5 мл и/или 8.3 мл в картонной подложке для флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в пачке картонной, на которую нанесен стикер.

Допускается наличие контроля первичного вскрытия.

Варианты конфигурации наборов:

a Номинальная концентрация вещества во флаконе 2 × 1013 вг/мл, содержание вещества во флаконе не менее 5,5 мл.

b Номинальная концентрация вещества во флаконе 2 × 1013 вг/мл, содержание вещества во флаконе не менее 8,3 мл.

2 года.

После оттаивания

После оттаивания лекарственный препарат не следует повторно замораживать, его можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке в течение 14 дней.

После набора объема дозы в шприц препарат необходимо ввести в течение 8 часов. Уничтожьте содержащий вещество шприц, если препарат не был введен в течение 8 часов.

Не применять по истечении срока годности.

В оригинальной упаковке при температуре не выше минус 60 °С.

Хранить в оригинальной картонной упаковке до момента использования.

После получения хранить в холодильнике при температуре 2 °С – 8 °С.

Не замораживать повторно.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Новартис Генные Терапии, Инк.,

2512, Сауф Трицентер Бульвар, Дарем, штат Северная Каролина, 27713, США

тел.: (727) 258-24-47

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Держатель регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ

Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария

тел.: (727) 258-24-47

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Компании Новартис Фарма Сервисэз АГ в Республике Казахстан

050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95

тел.: (727) 258-24-47

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com