Дулоксента (60 мг)

Дулоксента

Дулоксетин

Капсулы кишечнорастворимые, 30 мг и 60 мг

Одна капсулы содержит

активное вещество – дулоксетина гидрохлорид 33,675 мг или 67,350 мг (эквивалентно дулоксетину 30 мг или 60 мг соответственно),

вспомогательные вещества: гранулы сахарные, гипромеллоза 6 сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50, тальк, триэтилцитрат,

состав оболочки капсулы для дозировки 30 мг: титана диоксид (Е171), индиготин (Е132), чернила печатные (шеллак (Е904), железа оксид черный (Е172)), желатин; для дозировки 60 мг: титана диоксид (Е171), индиготин (Е132), железа оксид желтый (Е172), чернила печатные (шеллак (Е904), железа оксид черный (Е172)), желатин

Твердые желатиновые капсулы размером №3, c корпусом белого и крышечкой темно-синего цвета, с маркировкой «30», выполненной печатными чернилами черного цвета на корпусе капсулы.

Содержимое капсул – пеллеты белого или почти белого цвета (для дозировки 30 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, c корпусом желтовато-зеленого и крышечкой темно-синего цвета, с маркировкой «60», выполненной печатными чернилами черного цвета на корпусе капсулы.

Содержимое капсул – пеллеты белого или почти белого цвета (для дозировки 60 мг).

Психоаналептики. Антидепрессанты. Антидепрессанты другие. Дулоксетин.

Код АТХ N06AX21

Фармакокинетика

Дулоксетин назначается в качестве единственного энантиомера. Дулоксетин активно метаболизируется окислительными ферментами (CYPIA2 и полиморфным CYP2D6), с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина отличается большой межсубъектной вариабельностью (в целом 50-60%), частично из-за пола, возраста, курения и статуса CYP2D6 метаболизатора.

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Максимальная концентрация препарата достигается спустя 6 часов после приёма. Абсолютная биодоступность дулоксетина после приёма внутрь варьирует от 32 до 80% (в среднем 50%). Приём пищи увеличивает время достижения максимальной концентрации с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %). Эти изменения не имеют никакого клинического значения.

Распределение

Дулоксетин примерно на 96% связывается с белками плазмы, в основном, с альбумином и α1-кислым гликопротеином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками крови.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Оба цитохрома, P450-2136 и 1А2, катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси 6-метоксидулоксетина сульфат). Циркулирующие метаболиты дулоксетина не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые являются слабыми метаболизаторами по отношению к CYP2D6 не была конкретно исследована. Ограниченные данные свидетельствуют, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.

Выведение

Продолжительность периода полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). Устойчивые концентрации дулоксетина, как правило, достигаются после 3 дней применения препарата.

После приёма внутрь, кажущийся плазменный клиренс дулоксетина составляет от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч), при внутривенном введении – 36 л/час (от 22 до 46 л/час).

Отдельные группы пациентов

Пол: различия в фармакокинетике дулоксетина между мужчинами и женщинами (плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин) не оправдывают использования более низкой дозы у пациентов женского пола.

Возраст: у пожилых пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше)

AUC (площадь под кривой концентрация/время) выше и продолжительность периода полувыведения препарата больше (примерно на 25%)), однако эти различия не требуют изменения дозировки в зависимости только от возраста пациентов. В целом, рекомендуется проявлять осторожность при лечении пожилых пациентов.

Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН)), находящихся на гемодиализе, значения Cmax и AUC дулоксетина в 2 раза превышали эти показатели для здоровых субъектов.. Дулоксетин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Данные по фармакокинетике дулоксетина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничены.

Нарушение функции печени: у пациентов с умеренным нарушением функции печени (Класс В по Child-Pugh), по сравнению со здоровыми субъектами, отмечается снижение клиренса дулоксетина в плазме на 79%, увеличение терминального периода полураспада в 2,3 раза, и увеличение AUC в 3,7 раз. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и тяжелой степени не изучалась. Дулоксетин не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Кормящие матери: дулоксетин определяется в грудном молоке. При приеме дозы 40 мг два раза в день количество дулоксетина в грудном молоке составляет около 7 мг/день. Лактация не влияет на фармакокинетику дулоксетина.

Дети и подростки до 18 лет: у детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством концентрации дулоксетина в плазме после перорального введения от 20 до 120 мг препарата один раз в день находились в основном в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дулоксетин является антидепрессантом комбинированного действия: ингибирует обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина, слабо подавляет обратный захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо увеличивает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных областях головного мозга животных.

Фармакодинамическое действие

Дулоксетин также нормализует болевой порог в некоторых экспериментальных моделях нейропатической и воспалительной боли и уменьшает выраженность болевых ощущений в модели хронической боли. Болеутоляющее действие дулоксетина, вероятно, обусловлено замедлением ингибирования в пределах центральной нервной системы.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство: дулоксетин эффективен у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством при рекомендуемой дозе 60 мг один раз в день, а также в суточных доза от 60 мг до 120 мг. Во время лечения, у пациентов с рецидивирующим большим депрессивным расстройством, получавших дулоксетин, бессимптомный период был значительно дольше, по сравнению с пациентами,получавшими плацебо.

Дулоксетин в дозе 60 мг один раз в день у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет) показывал статистически значимое снижение показателей по шкале HAMD17, в сравнении с таковыми у пациентов, получавших плацебо.

Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг один раз в день у пожилых пациентов такая же, как у молодых взрослых пациентов. Однако, данные по пациентам пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в день), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать меры предосторожности при лечении этой группы населения.

Генерализованное тревожное расстройство: доказана эффективность дулоксетин в дозе 60 мг - 120 мг один раз в профилактике рецидива депрессии.

Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое улучшение общих показателей по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и по шкале дезадаптации Шихана. Процент больных, положительно отвечающих на лечение и выходящих в полную клиническую ремиссию, при приёме дулоксетина также был выше по сравнению с плацебо. Дулоксетин показал сопоставимые по эффективности результаты с венлафаксином по срокам улучшения общего показателя по шкале HAM-А

Эффективность и безопасность дулоксетина в дозах 30-120 мг один раз в день у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством такая же, как и у молодых взрослых пациентов. Однако, данные по пациентам пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в день), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать меры предосторожности при лечении этой группы населения.

Болевая форма диабетической периферической нейропатии: доказана эффективность дулоксетина в лечении болевой формы диабетической периферической нейропатии у взрослых пациентов (от 22 до 88 лет)

Дети и подростки до 18 лет

Исследование применения дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не проводилось.

Взрослые:

• большое депрессивное расстройство (или клиническая депрессия)

• болевая форма диабетической периферической нейропатии

• генерализованное (общее) тревожное расстройство

Применять строго по назначению врача!

Для приёма внутрь.

Большое депрессивное расстройство

Рекомендованная начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. Оценка безопасности и эффективности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки не подтвердила преимущества увеличения дозы у пациентов, не отвечающих на терапию начальной рекомендованной дозой. Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4 недели после начала лечения.

После консолидации антидепрессивного эффекта, рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев с целью предотвращения рецидива. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, и с наличием повторных эпизодов большой депрессии в анамнезе, необходимо рассмотреть возможность дальнейшей длительной терапии препаратом в дозе от 60 до 120 мг/сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг - обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей клинической депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации выше).

У пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг увеличение дозы до 90 мг или 120 мг может быть целесообразным. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Начальная и рекомендованная поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. Применение доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделенных на равные дозы показала, что концентрация дулоксетина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Реакция пациента на терапию должна оцениваться после 2 месяцев лечения. У пациентов с недостаточным первоначальным ответом дополнительная реакция по истечении этого промежутка времени маловероятна.

Оценку терапевтического эффекта следует проводить регулярно (не реже чем один раз в три месяца).

Особая группа пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не рекомендуется для пожилых пациентов только на основании возраста. Однако, как и с любыми другими препаратами, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при назначении препарата Дулоксента в дозе 120 мг в день, при клинической депрессии или генерализованном тревожном расстройстве, данные по которым ограничены.

Печеночная недостаточность

Препарат Дулоксента нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью дисфункции почек (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) не требуется.

Не рекомендуется применение препарата Дулоксента у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин).

Применение у детей и подростков до 18 лет

Синдром отмены, наблюдаемый при прекращении лечения Дулоксентой

Необходимо избегать резкого прекращения лечения. Для снижения риска развития синдрома отмены снижение дозы должно производиться постепенно в течение 1 - 2 недель. В случае развития синдрома отмены после снижения дозы препарата или прекращения лечения, возможно возобновление приема в ранее предписанной дозировке. Далее врач может продолжить снижение дозировки, но более медленными темпами.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространёнными побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Дулоксента, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство часто возникающих побочных реакций были легкой и умеренной формы; они обычно начинались в начале терапии, и, как правило, проходили даже при продолжении терапии.

В каждой группе частот, побочные эффекты представлены в порядке убывания по серьезности.

Очень часто (≥ 1/10)

• головная боль, сонливость

• тошнота, сухость во рту

Часто (≥ 1/100, <1/10)

• снижение аппетита

• бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога/беспокойство, аноргазмия, аномальные сны

• головокружение, летаргия, тремор, парестезия

• нечеткость зрения

• звон в ушах1

• учащённое сердцебиение

• повышение артериального давления3, гиперемия

• зевота

• запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм

• повышенное потоотделение, сыпь

• скелетно-мышечная боль, мышечный спазм

• расстройство мочеиспускания, поллакиурия

• эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции

• обморок8, утомляемость

• снижение веса

Не часто (≥ 1/1000, ≤ 1/100)

• ларингит

• гипергликемия (особенно у больных сахарным диабетом)

• суицидальные мысли5,7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия

• миоклонус, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, нарушение вкуса, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохое качество сна

• мидриаз, нарушение зрения

• головокружение, боль в ушах

• тахикардия, суправентрикулярная аритмия, в основном мерцательная аритмия

• обморок2, артериальная гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, периферическое похолодание конечностей

• чувство стеснения в горле, носовые кровотечения

• желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия

• гепатит 3, повышенные уровни ферментов печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени

• ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции светочувствительности, повышенная тенденция к кровоподтекам

• напряженность мышц, мышечные судороги

• задержка мочеиспускания, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение мочевого потока

• гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичках

• боль в груди, сумеречное сознание, чувство холода, жажда, озноб, недомогание, чувство жара, нарушение походки

• увеличение веса, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня калия в крови

Редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000):

• анафилактические реакции, гиперчувствительность

• гипотиреоз

• обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) 6

• суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и гнев4

• серотониновый синдром6, судороги 1, психомоторное беспокойство6,

экстрапирамидные симптомы6

• глаукома

• гипертонический криз3,6

• стоматит, гематохезия, запах изо рта

• печеночная недостаточность6, желтуха6

• синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6

• тризм

• ненормальный запах мочи

• симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия

• повышение уровня холестерина в крови

1Случаи развития судорог и шума в ушах также отмечались после прекращения лечения.

2Случаи развития ортостатической гипотензии и обморока отмечались особенно в начале лечения.

3 Смотрите раздел «Особые указания»

4 Случаи развития агрессии и гнева отмечались особенно в начале лечения или после прекращения лечения.

5Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или на ранних этапах после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

6Подсчитанная частота возникновения побочных реакций из постмарке-тингового наблюдения; не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований

7Статистически незначительно отличается от плацебо.

8Слабость была более распространена среди пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение приёма дулоксетина (особенно, резкое), обычно приводит к

синдрому отмены.

Головокружение, нарушения чувствительности (в том числе парестезия или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (в том числе бессонница и беспокойные сны), усталость, сонливость, агитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, потливость и головокружение являются наиболее распространёнными побочными реакциями.

В целом для СИОЗС/СИОЗСН эти симптомы являются слабыми или умеренными и имеют саморегулирующий характер, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии потребности в продолжении лечения дулоксетином прием следует обязательно прекращать путем постепенного снижения дозы.

Установлено, что у пациентов с болевой формой диабетической нейропатии, получавших лечение дулоксетином при приеме натощак в течение 12 недель, наблюдались небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови, HbA1с (гликозилированный гемоглобин) был стабилен. При продолжении приема дулоксетина (до 52 недель), уровень HbA1с увеличивался. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы в крови (при приёме натощак) и уровня общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин.

Клинически значимых различий между пациентами, получавшими дулоксетин и пациентами, получавшими плацебо по измерениям интервала QT, PR, QRS, или QTcB не наблюдалось.

Дети и подростки до 18 лет

В целом, профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков такой же, как и у взрослых.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

• одновременное применение с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)

• заболевания печени, приводящие к печеночной недостаточности

• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, эноксацин)

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин)

• неконтролируемая закрытоугольная глаукома

• неконтролируемая артериальная гипертензия, приводящая к потенциальному риску развития гипертонического криза

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Ингибиторы моноаминооксидазы (ингибиторы МАО)

В связи с риском развития серотонинового синдрома, не рекомендуется применение дулоксетина в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы, или в течение 14 дней после прекращения лечения с использованием ИМАО. На основе периода полураспада дулоксетина, после прекращения приема препарата Дулоксента должно пройти не менее 5 дней до начала приёма ИМАО. Одновременное использование препарата Дулоксента с селективными обратимыми ИМАО, такими как моклобемид не рекомендуется. Антибиотик линезолид является обратимым, неселективным ИМАО, поэтому его не следует назначать пациентам, получающим терапию препаратом Дулоксента.

Ингибиторы CYP1A2

Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с мощными ингибиторами CYP1A2 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в день), мощный ингибитор CYPIA2, снижает кажущийся плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и повышает AUC в 6 раз. Поэтому, препарат Дулоксента не следует назначать в комбинации с мощными ингибиторами CYPIA2, такими как флувоксамин).

Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС

Систематическая оценка риска применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не проводилась, за исключением случаев, описанных в данном разделе. Следовательно, рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении препарата Дулоксента в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, или веществ, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, антигистаминные препараты с седативным эффектом).

Серотонинергические лекарственные средства

В редких случаях, о серотониновом синдроме сообщалось у пациентов, использующих СИОЗС/ИОЗСН (например, пароксетин, флуоксетин) одновременно с серотонинергическими лекарственными препаратами. Рекомендуется соблюдать меры предосторожности при одновременном применении препарата Дулоксента с серотонинергическими лекарственными препаратами (такими как СИОЗС, ИОЗСН), трициклическими антидепрессантами (ТЦА), (такими как кломипрамин или амитриптилин), ингибиторами МАО (такими какмоклобемид или линезолид), зверобоем (Hypericum perforatum), производными триптана, трамадолом, петидином и триптофаном.

Эффекты, оказываемые дулоксетином на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP1A2

Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза вдень) повышает стабильную часть AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывает влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требует проведения коррекции дозы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Дулоксента с препаратами, которые в основном метаболизируются системой CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин) в частности, если они имеют  узкий терапевтический индекс (такими как флекаинид, пропафенон и метапролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства

Дулоксетин in vitro не оказывает стимулирующего влияния на каталитическую активность CYP3A. Специфические in vivo исследования не проводились.

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, повышение международного нормализованного отношения (МНО) было зарегистрировано при одновременном назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако, одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев, в рамках клинического исследования фармакологии, не привело к клинически значимым изменениям МНО от исходного значения или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Эффекты, оказываемые другими лекарственными препаратами на дулоксетин

Антациды и Н2-антагонисты

Одновременное назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или степень всасывания дулоксетина после перорального назначения дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы CYP1A2

Концентрация дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по сравнению с некурящими.

Особые указания

Мания и эпилептические припадки

Препарат Дулоксента следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе маниакальные эпизоды, биполярные расстройства и/или эпилептические припадки.

Мидриаз

При приеме дулоксетина сообщалось о развитии мидриаза; поэтому необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата Дулоксента пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в группе риска развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений(ЧСС)

У некоторых пациентов прием дулоксетина был связан с повышением артериального давления и возникновением клинически значимой артериальной гипертензии. Такое возможно в связи с наличием у дулоксетина норадренергического эффекта. Случаи гипертонического криза были отмечены при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Поэтому, у пациентов с артериальной гипертензией и/или заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов, состояние которых может ухудшиться из-за увеличения частоты сердечных сокращений или повышения артериального давления. Также необходимо соблюдать меры предосторожности при назначении дулоксетина с лекарственными препаратами, которые могут затруднить его метаболизм (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Для пациентов, испытывающих постоянное повышение артериального давления при приеме дулоксетина, необходимо рассмотреть возможность либо снижения дозы, либо постепенной отмены препарата. Не следует начинать прием дулоксетина у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Пациентам с нарушенной функцией почек

У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК<30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается увеличение концентрации дулоксетина в плазме крови. Для получения информации о применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, смотрите раздел «Противопоказания». Для получения информации о применении у пациентов с легкой и умеренной формой почечной дисфункции смотрите раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром

Прием дулоксетина, как и других серотонинергических лекарственных препаратов, может вызвать серотониновый синдром - потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других серотонинергических лекарственных препаратов (в том числе СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), СИОЗСН (селективный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина), трициклических антидепрессантов или триптанов), лекарственных средств, которые препятствуют метаболизму серотонина (такие, как ингибиторы МАО, антипсихотические препараты) или других антагонистов допамина, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы.

Серотониновый синдром может включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Если одновременное применение дулоксетина и других серотонинергических лекарственных средств, способных повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой

При одновременном применении препарата Дулоксента и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), побочные реакции могут возникать чаще.

Суицидальные попытки

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство

Депрессия связана с повышенным риском возникновения у пациента суицидальных мыслей, причинением вреда себе, и попыток суицида (суицидальные действия и проявления). Этот риск сохраняется до значительного улучшения состояния. Так как улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения. В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначают препарат Дулоксента, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных поступков. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать с клинической депрессией. Поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при лечении больных с клинической депрессией.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные проявления или в значительной степени проявляющие суицидальные мысли до начала лечения, находятся в группе большего риска возникновения суицидальных мыслей или поведения и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. У взрослых пациентов с психическими расстройствами риск развития суицидального поведения при применении антидепрессантов увеличивается.

О случаях возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось при назначении дулоксетина или вскоре после прекращения лечения.

Лекарственная терапия пациентов, в частности, находящихся в группе высокого риска, должна проводиться под тщательным наблюдением, особенно на ранних этапах лечения и при изменении дозировки. Пациенты (и лица, осуществляющих уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения и обращения к врачу немедленно при возникновении симптомов клинического ухудшения, суицидальных мыслей или поведения, необычных изменений поведения.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Как и с другими лекарственными препаратами со схожим фармакологическим действием (антидепрессанты), сообщалось о единичных случаях проявления способности к формированию и восприятию суицидальных идей и суицидального поведения во время или вскоре после прекращения лечения дулоксетином. Относительно факторов риска суицидального поведения при депрессии см. выше. Врачам необходимо предупредить пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Дулексенту не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте

до 18 лет.

Среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, суицидальные поведения (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если на основании клинической необходимости решение для лечения принято, пациента необходимо тщательно контролировать на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, долгосрочные данные по безопасности применения у детей и подростков касательно роста, созревания и познавательного и поведенческого развития, не достаточны.

Кровотечение

При назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, включая дулоксетин, были отмечены нарушения гемостаза, как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечное кровотечение. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловая кислота), а также пациентов, имеющих тенденцию к возникновению кровотечений.

Гипонатриемия

При применении дулоксетина сообщалось о развитии гипонатриемии, включая случаи снижения уровня натрия ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может возникнуть из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев развития гипонатриемии было отмечено у пациентов пожилого возраста, в особенности в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, которые предрасполагают к изменению баланса жидкости.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии, в частности пожилым людям, больным с циррозом печени или дегидратацией, или получающим лечение диуретиками.

Прекращение лечения

Синдром отмены при прекращении лечения возникает часто, особенно при резкой отмене препарата (см. раздел «Побочные действия»). В клинических испытаниях побочные реакции, наблюдаемые при резком прекращении лечения, произошли приблизительно у 45% пациентов, получавших дулоксетин и у 23% пациентов, принимающих плацебо.

Риск развития синдрома отмены, наблюдаемый при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозу, и скорость снижения дозы. Наиболее распространённые реакции перечислены в разделе «Побочные действия». Как правило, эти симптомы выражены слабо или умеренно; однако у некоторых пациентов, они могут быть выражены в тяжелой форме.

Симптомы обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, реже – при пропуске пациентами очередного приема препарата. В целом, эти симптомы имеют саморегулирующий характер и, как правило, проходят в течение 2-х недель, хотя у некоторых людей, они могут быть продолжительными (2-3 месяца или более). В связи с чем, при отсутствии необходимости продолжения лечения дулоксетином, рекомендуется проведение последовательной отмены препарата на протяжении не менее 2 недель посредством постепенного уменьшения дозы, в соответствии с состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с клинической депрессией и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пожилым пациентам максимальных доз.

Акатазия/психомоторное возбуждение

В течение первых недель лечения дулоксетином возможно развитие акатазии, характеризующейся субъективно неприятным или терзающим беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождаемым невозможностью спокойно стоять или сидеть. У пациентов, у которых развиваются данные симптомы, увеличение дозировки может нанести вред.

Лекарственные препараты, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяется под различными торговыми марками при ряде показаний: лечение болевого синдрома при диабетической нейропатии, клинической депрессии, генерализованного тревожного расстройства, недержании мочи при напряжении. Необходимо избегать назначения более одного из этих препаратов одновременно.

Гепатиты/повышение уровня печеночных ферментов

При назначении дулоксетина сообщалось о случаях поражения печени, включая серьёзное увеличение уровней печеночных ферментов (в 10 раз выше границы нормы), развития гепатита и желтухи. Большинство из этих случаев развивалось в течение первых месяцев лечения. Дулоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов, получавших лечение лекарственными препаратами, связанными с поражением печени.

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства

Результаты исследований in vitro показали, что дулоксетин не оказывает стимулирующего влияния на каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования in vivo по взаимодействию лекарств проведены не были.

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, повышение МНО было зарегистрировано при одновременном назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако, одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии, не привело к клинически значимым изменениям МНО от исходного значения или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных препаратов на дулоксетин

Антациды и Н2-антагонисты

Одновременное назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или степень всасывания дулоксетина после перорального назначения дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы CYP1A2

Анализ фармакокинетики популяции показал, что концентрация дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по сравнению с некурящими тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Фертильность

Дулоксетин не оказывает никакого влияния на мужскую фертильность; эффекты у женщин были очевидны только в дозах, вызывавших материнскую токсичность.

Беременность и период лактации

Данных по применению дулоксетина у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системного воздействия (AUC) дулоксетина ниже максимального клинического воздействия.

Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром отмены может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром отмены включает следующие симптомы: артериальная гипотензия, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Препарат Дулоксента следует назначать беременным только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дулоксетин очень слабо выделяется в материнское молоко. Концентрация у младенца из расчета мг/кг массы тела составляет приблизительно 0,14% от концентрации у матери. Поскольку безопасность применения дулоксетина у младенцев не известна, приём препарата Дулоксента во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Сахароза

Препарат Дулоксента содержит сахарозу. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтозной недостаточностью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Исследования воздействия на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились. Дулоксента может оказывать седативный эффект и вызвать головокружение. Пациентов следует предупредить о том, что, при головокружении или седации, необходимо избегать потенциально опасных задач, таких, как управление транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Сообщалось о нескольких случаях передозировки одним препаратом или в комбинации с другими лекарственными средствами, при приеме дулоксетина в дозах 5400 мг. Зарегистрировано несколько смертельных случаев, в основном, при смешанных передозировках, но также при назначении только дулоксетина в дозе примерно 1000 мг.

Симптомы: сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия (при применении одного дулоксетина или в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Лечение: специфический антидот для дулоксетина не известен. Необходимо восстановить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано в случае его выполнения непосредственно после приема препарата. Активированный уголь может быть полезен для ограничения абсорбции. В связи с тем, что дулоксетин имеет большой объем распределения, польза от применения форсированного диуреза, гемоперфузии и обменной перфузии маловероятна.

По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамидной/ алюминиевой/ многослойной полиэтиленовой с интегрированной пленкой осушителя (DES) и фольги алюминиевой.

По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска

По рецепту

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

корпус 1б, 2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz