Варгатеф® (150 мг)

ВАРГАТЕФ®

Нинтеданиб

Мягкие капсулы 100 мг, 150 мг

Одна капсула 100 мг содержит

активное вещество - нинтеданиба этансульфонат 120,40 мг, что соответствует 100,00 мг нинтеданиба основания,

вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи, твердый жир, лецитин,

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е171), железа оксид красный Е172 в смеси с глицерином 85%, железа оксид желтый Е172 в смеси с глицерином 85%, чернила Опакод® тип S-1-17823.

Одна капсула 150 мг содержит

активное вещество: нинтеданиба этансульфонат –180,60 мг, что соответствует 150,00 мг нинтеданиба основания,

вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи, твердый жир, лецитин,

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е171), железа оксид красный Е172 в смеси с глицерином 85%, железа оксид желтый Е172 в смеси с глицерином 85%, чернила Опакод® тип S-1-17823.

100 мг: Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, непрозрачные, персикового цвета, с нанесенными черным цветом символом компании и цифрой «100». Содержимое капсул – вязкая суспензия ярко-желтого цвета;

150 мг: Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, непрозрачные, коричневого цвета, с нанесенными черным цветом символом компании и цифрой «150». Содержимое капсул – вязкая суспензия ярко-желтого цвета.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Нинтеданиб

Код АТХ L01XE31

Фармакокинетика

Всасывание.

Cmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 часа после приема препарата во время еды (диапазон 0,5 – 8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3,615 – 6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50 - 450 мг один раз в день и 150 - 300 мг два раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3 – 152,5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак – 2,00 часа, после еды – 3,98 часа.

Распределение.

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vd) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0 %.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-P (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), переносчика органических катионов-2 (OCT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для OCT-1.

Метаболизм.

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение.

Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1,390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененного препарата в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05 % от величины дозы (gCV 31,5%), а после внутривенного введения – примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь [14C]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4 % от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке максимальной концентрации (Cmax) и 1,38 при оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Транспорт.

Нинтеданиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gP), более подробная информация по данному взаимодействию приведена в разделе Лекарственные взаимодействия. Было показано, что нинтеданиб не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, ОСТ-2 или MRP-2 in vitro. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. Наблюдался лишь слабый ингибирующий потенциал на OСТ-1, BCRP и P-gP in vitro, что имеет низкую клиническую значимость, что также применимо для нинтеданиба как субстрата ОСТ-1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя, или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCτ,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, увеличение воздействия нинтеданиба примерно на 20 - 25% наблюдалось у пациентов ≥ 75 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов - китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов - корейцев - на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотранферазы (АЛТ) и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности АСТ и АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и концентрации билирубина (до 1,5 раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности АСТ, АЛТ и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или АСТ, превышавшим верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.

Одновременно лечение с пирфенидоном.

В небольшом исследовании параллельных групп японских пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) (13 пациентов принимали нинтеданиб на пике хронического лечения стандартными дозами пирфенидона; 11 пациентов принимали нинтеданиб в монотерапии). Воздействие нинтеданиба снизилось до 68,3% в пересчете на AUC, и 59,2% в пересчете на Cmax при одновременном приеме с пирфенидоном по сравнению с приемом нинтеданиба в монотерапии.

Нинтеданиб не оказывает никакого эффекта на фармакокинетические показатели пирфенидона.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нинтеданиб - это малая молекула, ингибитор рецепторов тирозинкиназы, включая рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и ß (PDGFR α и ß) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, нинтеданиб ингибирует Flt-3 (FMS-подобную тирозинпротеинкиназу), Lck (лимфоцит специфическую тирозинпротеинкиназу), Lyn (тирозинпротеин киназу Lyn) и Src (прото-онкоген тирозинпротеинкиназу SRC) киназы.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими, как фактором роста эндотелия сосудов и основным фактором роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) составили 11 нмоль/л, 5,5 нмоль/л и менее чем 1 нмоль/л, соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (трансформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время не ясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

- идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит) (ИЛФ); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

- местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) (НМРЛ) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;

Капсулы принимают внутрь во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

ИЛФ

Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг два раза в день, приблизительно через каждые 12 часов.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Пропуск дозы

Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Пациент не должен превышать рекомендованную максимальную суточную дозу в 300 мг.

Изменение дозы в случае развития побочных реакций

При развитии нежелательных реакций таких, как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза в день) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.

В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендовано прервать терапию препаратом ВАРГАТЕФ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечение препаратом ВАРГАТЕФ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

НМРЛ

Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 200 мг два раза в день с интервалом примерно в 12 часов, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

ВАРГАТЕФ не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Индивидуальная суточная доза не должна выходить за диапазон рекомендуемой дозы в целях компенсации пропущенных доз. Если доза пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Пациент не должен превышать рекомендованную максимальную суточную дозу в 400 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения побочных эффектов рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Таблицу 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (то есть, уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в Таблицах 1 и 2. Если побочная реакция (реакции) сохраняется, то есть, если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг два раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата ВАРГАТЕФ следует прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, то препарат ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития побочных реакций.

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности АСТ и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина.

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата ВАРГАТЕФ у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (≥ 65 лет)

Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижать дозу препарата на основании возраста пациента не требуется. Пациентам ≥ 75 лет потребуется снижение дозировки в случае развития нежелательных реакций.

Раса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата ВАРГАТЕФ в зависимости от расы и массы тела не требуется.

Нарушения функции почек

Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (> 90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуется.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

ИЛФ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени. Частота побочных реакций, приведенных в таблице 3, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (˃ 1/10); часто (˃ 1/100; ≤ 1/10); нечасто (˃ 1/1000; ≤ 1/100); редко (˃ 1/10000; ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000).

Таблица 3. Частота побочных действий, ИЛФ

Диарея. В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат ВАРГАТЕФ или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4% пациентов.

Повышение печеночных ферментов. Повышение ферментов печени было зарегистрировано у 13,6% пациентов, получавших нинтеданиб. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8 % пациентов.

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и АСТ) и рвота. Частота побочных реакций, приведенных в таблице 4, ниже и изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (˃ 1/10); часто (˃ 1/100; ≤ 1/10); нечасто (˃ 1/1000; ≤ 1/100); редко (˃ 1/10000; ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000).

Таблица 4. Частота побочных действий, НМРЛ

*- данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ВАРГАТЕФ не доказана.

#- в клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

Диарея. Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея отечалась у 43,4 % (≥ 3 степени тяжести : 6,3 %) при использовании комбинированного лечения пациентов c доцетакселом. Большинство пациентов оправились от диареи после прерывания лечения, противодиарейной терапии и снижения дозы нинтеданиба.

Повышение печеночных ферментов и гипербилирубинемия.

Нарушение со стороны печеночных ферментов и гипербилирубинемия отмечались у 42,8% пациентов. Примерно одна треть пациентов относилась ≥ 3 классу степени тяжести. В большинстве случаев повышение печеночных ферментов было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

Нейтропения, фебрильная нейтропения и сепсис. Сепсис и фебрильная нейтропения отмечались как осложнения нейтропении. Степень развития сепсиса (1,3%) и фебрильной нейтропении (7,5%) возрастала при лечении нинтеданибом по сравнению с плацебо. Важно проводить анализ крови пациента во время комбинированного лечения с доцетакселем.

Кровотечение. Кровотечение является часто сообщавшимся нежелательным явлением ввиду механизма действия нинтеданиба, частота возникновения кровотечений была сопоставима между 2 группами исследований (плацебо: 11,1%, нинтеданиб: 10,9%) у больных с аденокарциномой.

Прободения. В связи с механизмом действия нинтеданиба могут возникать прободения. Тем не менее, частота больных с желудочно-кишечными прободениями была низкой.

Периферическая нейропатия. Наблюдалось, что при лечении доцетакселем возникает периферическая нейропатия. Сообщалось о периферической нейропатии 16,5% пациентов в группе плацебо и 19,1% пациентов в группе нинтеданиба.

Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата ВАРГАТЕФ в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении > 3 степени тяжести (по критериям CTCAE), чем в случае применения одного доцетаксела.

- гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;

- активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);

- детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

*Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1,61 раза, а судя по величине Cmax, в 1,83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50,3%, а судя по величине Cmax, на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом ВАРГАТЕФ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях установлено, что нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном

Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

ВАРГАТЕФ рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел Фармакокинетика).

С осторожностью

- нарушения функции печени легкой степени тяжести;

- наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда);

- стабильные метастазы в головной мозг;

- терапия антикоагулянтами;

- венозные тромбоэмболии;

- перфорации ЖКТ в анамнезе;

- пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам;

- артериальная тромбоэмболия (для ИЛФ).

Желудочно-кишечные расстройства

- диарея

Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или в полной дозе (по 150 мг два раза в сутки). В случае персистирования тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.

- тошнота и рвота

В случае возникновения тошноты и рвоты рекомендовано применение препаратов с противорвотным действием, например, глюкокортикоидов, антигистаминных средств или антагонистов серотониновых 5-HT3-рецепторов. Несмотря на соответствующее поддерживающее лечение, могут потребоваться прерывание лечения препаратом ВАРГАТЕФ, снижение его дозы или прекращение терапии.

В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови. Если симптомы сохраняются, несмотря на соответствующее поддерживающее лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы или прерывание лечения. Лечение может быть возобновлено со сниженной (100 мг два раза в сутки) или полной дозой (150 мг два раза в сутки). В случае возникновения серьезных симптомов, терапию препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Анализы крови должны контролироваться в ходе терапии, в частности, во время комбинированного лечения с доцетакселем. Следует часто проводить полный анализ крови в начале каждого цикла лечения и при максимальном снижении уровня нейтрофилов, обусловленное проведением химиотерапии, у пациентов, получающих лечение нинтеданибом в комбинации с доцетакселем, и по клиническим показаниям после последнего цикла введения комбинации.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение препарата ВАРГАТЕФ не рекомендуется.

ИЛФ

Рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом ВАРГАТЕФ, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендовано прервать терапию препаратом ВАРГАТЕФ и проводить мониторирование пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение препаратом ВАРГАТЕФ можно возобновить до полной дозы (150 мг 2 раза в день) или вновь на сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена. Если повышение каких-либо показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например, желтухой, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует окончательно прекратить. Следует исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов.

НМРЛ

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ.

Уровни трансаминаз, ЩФ и билирубина следует исследовать до начала комбинированного лечения препаратами ВАРГАТЕФ плюс доцетаксел. Следует контролировать показания по клиническим данным или периодически во время лечения, то есть в фазе комбинирования с доцетакселем в начале каждого цикла лечения, и ежемесячно если ВАРГАТЕФ продолжают принимать в виде монотерапии после прекращения доцетаксела.

В случае выявления повышения печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Следует рассмотреть альтернативные причины повышения ферментов печени и принять соответствующие меры в случае необходимости. В случае специфических изменений в показателях печени (АСТ/АЛТ > 3 х ВГН; общий билирубин ≥ 2 х ВГН и ЩФ <2 х ВГН), лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прерывать. Если не установлена альтернативная причина, ВАРГАТЕФ следует окончательно прекратить.

Особые группы пациентов

НМРЛ

Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе может привести к более высокому риску повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших ВАРГАТЕФ, повышения частоты кровотечений не наблюдалось. Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь фон Виллебранда) не имеется.

ИЛФ

Во время проведения клинических исследований не наблюдалось существенного риска развития кровотечений на фоне приема нинтеданиба. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом ВАРГАТЕФ должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

НМРЛ

Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (> 2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата ВАРГАТЕФ у таких пациентов не рекомендуется.

- метастазы в головной мозг

Увеличения частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥ 4 недель до начала лечения препаратом ВАРГАТЕФ) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата ВАРГАТЕФ у них не рекомендуется.

- терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤ 325 мг/сут. Увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата ВАРГАТЕФ, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО) или следить за клиническими признаками кровотечений.

Артериальная тромбоэмболия

ИЛФ

Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб.

В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

ИЛФ

В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

НМРЛ

У пациентов, получающих ВАРГАТЕФ, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями ВАРГАТЕФ необходимо отменить.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата ВАРГАТЕФ указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. В связи с этим ВАРГАТЕФ может применяться только как минимум через 4 недели после больших хирургических вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия препаратом ВАРГАТЕФ должна прекращаться.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В исследованиях LUME-Lung 1 и INPULSIS увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Соевый лецитин

Мягкие капсулы препарата содержат в своем составе соевый лецитин.

В отношении особых указаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере, перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом ВАРГАТЕФ.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг два раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.

Во время применения препарата ВАРГАТЕФ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Симптомы

В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг один раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить ВАРГАТЕФ и проводить симптоматическую терапию.

100 мг. По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 6 или 12 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

150 мг. По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Производитель балк-продукта

Каталент Германия Эбербах ГмбХ

Гаммельсбахер штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия

Контроль качества, выпуск серии и упаковщик

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

Держатель регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт мбХ» в РК

адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52

Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этаж

тел: +7 (727) 250 00 77

факс: +7 (727) 244 51 77

e-mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com