Варгатеф® (150 мг)

ВАРГАТЕФ®

Нинтеданиб

100 мг, 150 мг жұмсақ капсулалар

Бір 100 мг капсуланың құрамында

белсенді зат - 100,00 мг нинтеданиб негізіне сәйкес келетін 120,40 мг нинтеданиб этансульфонаты,

қосымша заттар: орташа тізбекті триглицеридтер, қатты май, лецитин, капсула қабығы: желатин, 85% глицерин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы Е172 85% глицеринмен қоспада, темірдің сары тотығы 85% глицеринмен қоспада, S-1-17823 типті Опакод® сиясы.

Бір 150 мг капсуланың құрамында

белсенді зат - 150,00 мг нинтеданиб негізіне сәйкес 180,60 мг нинтеданиб этансульфонаты,

қосымша заттар: орташа тізбекті триглицеридтер, қатты май, лецитин,

капсула қабығы: желатин, 85% глицерин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы Е172 85% глицеринмен қоспада, темірдің сары тотығы Е172 85% глицеринмен қоспада, S-1-17823 типті Опакод® сиясы.

100 мг: Ұзынша пішінді, мөлдір емес, шабдалы түсті, қара түспен түсірілген компания символы мен «100» саны бар жұмсақ желатин капсулалар. Капсулалардың ішінде – қанық сары түсті тұтқыр суспензия;

150 мг: Ұзынша пішінді, мөлдір емес, қоңыр түсті, қара түспен түсірілген компания символы мен «150» саны бар жұмсақ желатин капсулалар. Капсулалардың ішінде – қанық сары түсті тұтқыр суспензия.

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Нинтеданиб

АТХ коды L01XE31

Фармакокинетикасы

Сіңуі.

Қан плазмасында нинтеданиб Cmax мәніне препаратты тамақтану кезінде қабылдаудан кейін шамамен 2-4 сағаттан соң жетеді (диапазон 0,5 – 8 сағат). Дені сау еріктілерде 100 мг дозасының абсолютті биожетімділігі 4,69% құрайды (90% сенім аралығы (СА): 3,615 – 6,078).

Нинтеданиб экспозициясының дозаға пропорционал ұлғаятыны анықталған (күніне бір рет 50 - 450 мг және күніне екі рет 150 - 300 мг дозалар диапазондарында). Қан плазмасында тұрақты концентрацияларына қабылдау басталған соң, көп дегенде, бір апта ішінде жетеді.

Нинтеданиб экспозициясы ас ішуден соң, препаратты аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, шамамен 20% ұлғаяды (СА: 95,3 – 152,5%), ал сіңуі баяулайды. Аш қарындағы қан плазмасында ең жоғары концентрациясына жету уақытының медианасы – 2,00 сағат, тамақтанудан кейін – 3,98 сағат.

Таралуы.

Нинтеданиб таралуы екі фазалы кинетика жолымен жүзеге асады. Терминалдық фаза кезіндегі вена ішіне инфузиядан кейін 1050 л (Vd) ауқымды таралу көлемі байқалады, геометриялық ауытқу коэффициенті (gCV) 45,0 %.

Нинтеданибтің адам плазмасы ақуыздарымен in vitro байланысуы мәнді болып саналады, байланысу фракциясы 97,8% құрайды. Байланысуға қатысатын негізгі ақуыз қан сарысуының альбумині болып саналады. Нинтеданиб көбінесе плазмада таралады, қан/плазма арақатынасы 0,869 құрайды.

Нинтеданиб гликопротеин P (P-gp) субстраты болып табылады. Нинтеданиб in vitro органикалық аниондардың полипептидті тасымалдағыштарының (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), органикалық катиондар-2 (OCT-2) тасымалдағышының немесе көптеген дәрілік төзімділікпен-2 (MRP-2) астасқан ақуыздың субстраты немесе тежегіші емес екені көрсетілген. Нинтеданиб, сонымен бірге, сүт безі обырына төзімді ақуыз (BCRP) үшін субстрат емес. In vitro нинтеданибтің OCT-1, BCRP және P-gp қатысты әлсіз тежегіш белсенділігінің аздаған клиникалық мәні бар болып саналатыны анықталған. Дәл осы қорытынды OCT-1 үшін субстрат ретіндегі нинтеданибке қатысты жасалған.

Метаболизмі.

Нинтеданиб метаболизміне қатысатын негізгі реакция эстеразалар көмегімен гидролиздік ыдырауы болып табылады, бұл нинтеданиб бос қышқылды метаболитінің түзілуіне әкеледі. Клиникаға дейінгі in vivo зерттеулерде, препараттың мақсатты рецепторларына ықпал етуіне қарамастан, осы метаболит тиімділігінің болмайтыны анықталған. Әріқарай, ол уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасфераза ферменттерімен (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 және UGT 1A10) глюкуронданып, глюкуронид түзеді.

Нинтеданибтің CYP изоферменттері қатысуымен биотрансформациялануы аздаған дәрежеде ғана жүреді, негізінен CYP 3A4 изоферменті қатысады. Адамдағы ADME зерттеуінде плазмадан CYP изоферменттері қатысуымен түзілетін негізгі метаболитті анықтаудың сәті түспеген. Іn vitro зерттеу деректері бойынша CYP-тәуелді метаболизм шамамен 5% құрап, ал эстеразалармен жүзеге асатын ыдырауы 25% құрайды.

Шығарылуы.

Вена ішіне инфузиядан кейін плазмадан жалпы клиренсі 1,390 мл/мин (gCV 28,8%) құрайды. Өзгермеген препараттың бүйрекпен экскрециясы нинтеданибті ішке қабылдаудан кейін 48 сағат ішінде доза шамасының 0,05 % жуығын (gCV 31,5%), ал вена ішіне енгізуден кейін шамамен 1,4% (gCV 24,2%); бүйрек клиренсі 20 мл/мин (gCV 32,6%) құрайды. Ішке [14C]-нинтеданиб қабылдаудан кейін радиобелсенді материал көбінесе өтпен шығарылып, нәжістен табылды (доза шамасынан 93,4%, gCV 2,61%). Бүйрек экскрециясының жалпы клиренстегі үлесі доза шамасынан 0,649% (gCV 26,3%) құрайды. Қабылдаудан кейін 4 күн өткенде толық болып саналады (90%-дан астам). Нинтеданиб жартылай шығарылу кезеңі 10-нан 15 сағатқа дейін құрайды (gCV шамамен 50%).

Дозаға байланыстылығы/байланыссыздығы.

Нинтеданиб фармакокинетикасын уақытқа қатысты дозаға байланысты деп санауға болады (яғни, бір реттік дозасын қолданған жағдайда алынған деректер көп рет қолдану нәтижесінде алынған деректерде тым түзетілуі мүмкін). Препараттың көп рет қолданудан кейін жиналуы ең жоғары концентрациясы (Cmax) бағаланғанда 1,04 және «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданды (AUC) бағалағанда 1,38 құрайды. Нинтеданибтің қалдық концентрациялары бір жыл және одан көп уақыт бойы тұрақты күйде қалады.

Тасымалдануы.

Нинтеданиб Р-гликопротеин (P-gP) субстраты болып табылады, осы өзара әрекеттесу бойынша ең толық ақпарат «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінде берілген. Нинтеданибтің OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, ОСТ-2 немесе MRP-2 in vitro субстраты немесе тежегіші емес екені көрсетілген. Нинтеданиб BCRP субстраты да емес. Әлсіз ғана OСТ-1, BCRP және P-gP тежейтін клиникалық мәні төмен қуаты in vitro байқалды, оны ОСТ-1 субстраты ретіндегі нинтеданиб үшін де қолдануға болады.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Нинтеданиб фармакокинетикалық қасиеттері дені сау еріктілерде, ИӨФ және ӨҰЖО бар пациенттерде салыстырмалы болды. ИӨФ және ӨҰЖО бар пациенттердегі қауымдық фармакокинетикалық талдау мен сипаттамалық зерттеулер нәтижелерін негізге алғанда, нинтеданиб әсеріне жыныс ерекшелігі (дене салмағын ескеріп), ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсі бойынша есептелген), бауырдағы метастаздар, науқастың жалпы жай-күйі (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - Шығыс Біріктірілген Онкологиялық тобының сауалнамасы бойынша бағалау), алкоголь тұтыну немесе Р-гликопротеин генотипі ықпал етпеген. Қауымдық фармакокинетикалық талдауда жыныстың, дене салмағының және нәсілдік тегінің нинтеданиб әсеріне орташа ықпал етуі анықталған. Әсерінің жекешеаралық жоғары құбылуының байқалуына байланысты, бұл ықпалдары клиникалық маңызды саналмаған. Дегенмен де, төменде берілген бірнеше қауіп факторлары анықталған пациенттерге мұқият мониторинг өткізу ұсынылады.

Жас шамасы

Нинтеданиб экспозициясы жас ұлғаюымен дозаға байланысты артады. Жас медианасы 62 жасты құрайтын пациенттермен салыстырғанда, 45 жастағы пациенттерде (5-ші процентиль) AUCτ,ss мәні (дозалау кезеңіндегі тепе-тең күйде)16% төмен, ал 76 жастағы пациенттерде (95-ші процентиль) 13% жоғары болды. Талдау барысында бағаланған жас диапазоны 29-85 жас аралығында болды; 75 жастан асқан жас шамасы пациенттердің шамамен 5% қауымында білінді. Қауымдық фармакокинетикалық талдау нәтижелерін негізге алғанда, 65 жасқа толмаған жас пациенттермен салыстырғанда, ≥ 75 жастағы пациенттерде нинтеданиб әсерінің шамамен 20-25% артуы байқалды.

Балаларда осыған ұқсас зерттеулер жүргізілмеген.

Дене салмағы

Дене салмағы мен нинтеданиб экспозициясы арасында өзара кері байланыс байқалады. AUCτ,ss шамасы, дене салмағы медианасы 71,5 кг құраған пациенттермен салыстырғанда, дене салмағы 50 кг (5-ші процентиль) пациенттерде 25% ұлғайды, ал дене салмағы 100 кг (95-ші процентиль) пациенттерде 19% азайды.

Нәсілі

Нинтеданибтің орташа геометриялық экспозициясы, еуропалық нәсіл пациенттеріне қарағанда, қытайлық, тайвандық және үнділік пациенттерде 33% жоғары, ал корейлік пациенттерде 22% төмен (дене салмағын түзетумен) болды. Қара нәсілді пациенттерге қатысты деректер өте шектеулі, осы деректер диапазоны еуропалық нәсіл пациенттерімен ұқсас.

Бауыр функциясының бұзылуы

Нинтеданиб фармакокинетикалық көрсеткіштері бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотранфераза (АЛТ) белсенділігінің және билирубин концентрациясының жоғарылауы) бар пациенттерден алынды. АСТ және АЛТ белсенділігі (қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда, 10 есеге дейін) мен билирубин концентрациясының (қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда, 1,5 есеге дейін) бастапқы жоғарылауы бар пациенттерде нинтеданиб экспозициясының ұлғаю үрдісі (АСТ, АЛТ белсенділігінің және билирубин концентрациясының мәндері қалыпты пациенттермен салыстырғанда) байқалады. АЛТ немесе АСТ белсенділігінің жоғарылауы қалыптың жоғарғы шегінен 10 еседен көп асып кететін және билирубин концентрациясының жоғарылауы қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 еседен көп асып кететін пациенттер туралы шектеулі деректер түпкілікті қорытындылар жасауға мүмкіндік бермеген.

Пирфенидонмен бір мезгілде емделу.

Идиопатиялық өкпе фиброзы (ИӨФ) бар жапон пациенттердің қатарлас топтарындағы шағын зерттеуде (13 пациент пирфенидонның стандартты дозаларымен ұзақ уақыт емдеудің жоғары шегінде нинтеданиб қабылдады; 11 пациент нинтеданибті монотерапияда қабылдады). Пирфенидонмен бір мезгілде қабылдағанда, нинтеданибті монотерапияда қабылдаумен салыстырғанда, нинтеданиб әсері AUC шаққанда 68,3% және Cmax шаққанда 59,2% дейін төмендеді.

Нинтеданиб пирфенидонның фармакокинетикалық көрсеткіштеріне ешқандай әсерін көрсетпеген.

Фармакодинамикасы

Әсе ету механизмі

Нинтеданиб – шағын молекула, киназа белсенділігі жүзеге асырылатын тамырлық эндотелий өсу факторының 1-3 рецепторларын (VEGFR 1-3), тромбоцитарлық өсу факторының α және ß рецепторларын (PDGFR α және ß) және фибробласттар өсу факторының 1-3 рецепторларын (FGFR 1-3) қоса, тирозинкиназа рецепторларының тежегіші. Нинтеданиб осы рецепторлардың АТФ-байланыстырушы бөлігімен бәсекелі өзара әрекеттеседі және эндотелийлік, сондай-ақ периваскулярлы жасушалардың (перициттердің және тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларының) пролиферациясы мен тіршілік қабілетінде аса маңызды, сондай-ақ идиопатиялық өкпе фиброзының (ИӨФ) негізгі патологиялық механизмдерімен жүзеге асатын фибробласттардың пролиферациясы, көшуі және трансформациялануында ерекше маңызды дабылдардың жасуша ішінде берілуін бөгейді. Бұдан бөлек, нинтеданиб киназалық Flt-3 (FMS-тектес тирозинпротеинкиназа), Lck (лимфоцит спецификалық тирозинпротеинкиназа), Lyn (Lyn тирозинпротеин киназа) және Src (SRC прото-онкоген тирозинпротеинкиназа) тежейді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Ісік ангиогенезі – ісік метастаздарының өсуіне, үдеуіне және түзілуіне елеулі үлес қосатын үдеріс. Бұл үдеріс, көбінесе, қожайынның эндотелий және периваскулярлы жасушаларын тарту және тамыр жүйесі арқылы оттегі мен қоректік заттар жеткізуді жеңілдету үшін тамырлық эндотелий өсу факторы және фибробласттардың негізгі өсу факторы сияқты ісік жасушаларымен секрецияланатын проангиогенді факторлармен (VEGF және bFGF) іске қосылады. Нинтеданиб тамырдағы ісік жүйесінің түзілуі мен дамуына тиімді кері әсер етеді, ісік өсуінің баяулауына және тоқтауына алып келеді.

FGFR және PDGFR дабыл каскадтарының белсенділенуі ИӨФ патогенезінде сипаттас жасушалардың, өкпе фибробласттары/миофибробласттарының пролиферациясы, көшуінде де ерекше маңызды. Қазіргі уақытта ИӨФ патогенезінде VEGFR тежелісіне ықтималды әсері толық түсіндірілмеген. Молекулалық деңгейде нинтеданиб рецептордың жасуша ішіндегі доменінің АТФ-байланысу аймағымен өзара әрекеттесу жолымен, осылайша, рецепторлар гомодимерлерінің аутофосфорлануы арқылы айқаспалы белсенділену үдерістеріне араласумен өкпе фибробласттары пролиферациясында және көшуінде рөл атқаратын FGFR және PDGFR дабыл каскадтарын тежейді деп саналады. In vitro таргетті рецепторлары наномольдермен өлшенетін аз концентрацияларда нинтеданибпен тежелді. ИӨФ бар пациенттерден алынған адамның өкпе фибробласттарында нинтеданиб PDGF-, FGF- және VEGF көтермеленген жасушалар пролиферациясын тежеген, ең жоғары тиімді концентрациясының жарты мәндері (EC50) тиісінше 11 нмоль/л, 5,5 нмоль/л және 1 нмоль/л-ден аз құрады. Нинтеданиб 100-ден 1000 нмоль/л дейінгі концентрацияларда да PDGF-, FGF- және VEGF көтермелеген фибробласттардың көшуін және TGF-β2 (β2 трансформациялаушы өсу факторы) индукциялаған фибробласттардың миофибробласттарға трансформациясын тежеген. Бұдан бөлек, нинтеданибтің қабынуға қарсы белсенділігінің интерлейкиндер (ИЛ-1β және ИЛ-6) сияқты фиброзды медиаторларды төмендету жолымен фиброзды көтермеленуді шектейді деп жорамалданады. Қазіргі уақытта өкпенің фиброзды ауруларында препараттың әсер ету механизмінде нинтеданибтің антиангиогенді белсенділік рөлі түсініксіз. Іn vivo зерттеулерінде нинтеданибтің фиброзға қарсы және қабынуға қарсы белсенділігінің жоғары екені көрсетілген.

- идиопатиялық өкпе фиброзы (идиопатиялық фиброздаушы альвеолит) (ИӨФ);); ауруды емдеу және үдеуін бәсеңдету үшін.

- доцетакселмен біріктірілімдегі бірінші желідегі химиялық емнен кейін жергілікті таралған, метастазды немесе қайталамалы өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (аденокарцинома) (ӨҰЖО);

Капсулалар тамақтану кезінде ішке қабылданады. Капсулаларды шайнамай және сындырмай, сумен ішіп, бүтіндей жұту керек.

ИӨФ

ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді ИӨФ диагностикалау және емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен тағайындап, жүргізген жөн.

Препараттың ұсынылатын дозасы күніне екі рет шамамен әр 12 сағат сайын 150 мг құрайды.

Ең жоғары тәуліктік дозасы 300 мг құрайды.

Дозаны өткізіп алу

Егер ВАРГАТЕФ препаратының қандай да бір дозасын өткізіп алса, препаратты келесі қабылдау кестесі бойынша бастапқы ұсынылатын дозада препарат қабылдауды жалғастырған жөн. Егер дозаны өткізіп алған болса, пациент препараттың қосымша дозасын қабылдамауы тиіс. Пациент ең жоғары ұсынылатын тәуліктік 300 мг дозаны асырмауы тиіс.

Жағымсыз реакциялардың даму жағдайында дозаны өзгерту

Диарея, жүрек айну және құсу сияқты жағымсыз реакциялар дамығанда, симптоматикалық емге толықтыру ретінде, қажет болса, дозаны азайту немесе жағымсыз реакция емді жаңғыртуға мүмкіндік беретін деңгейге дейін төмендегенше емдеуді уақытша тоқтату ұсынылады. ВАРГАТЕФ препаратымен емді толық дозада (күніне 2 рет 150 мг) немесе азайтылған дозада (күніне 2 рет 100 мг) жаңғыртуға болады. Егер пациентке препараттың күніне 2 рет 100 мг дозасы жағымсыз болса, ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Трансаминазалар (АСТ немесе АЛТ) деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен көп жоғарылаған жағдайда ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді тоқтату керек. Көрсеткіштер қалыпты мәніне оралған бойда ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді азайтылған дозада (күніне 2 рет 100 мг) жаңғыртуға болады, оны кейіннен толық дозаға дейін (күніне 2 рет 150 мг) арттыруға болады.

ӨҰЖО

ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді ісікке қарсы ем тағайындау тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен тағайындап, жүргізген жөн.

ВАРГАТЕФ препаратының ұсынылатын дозасы доцетакселмен емдеудің 21-күндік циклының 2-21 күні аралығында күніне екі рет шамамен 12 сағат аралықпен 200 мг құрайды.

ВАРГАТЕФ доцетакселмен химиялық ем басталған күні, яғни емдеудің 1 күні қолданылмауы тиіс.

Ең жоғары ұсынылатын тәуліктік доза 400 мг құрайды.

Доцетаксел қолдану аяқталған соң клиникалық әсер сақталатын сәтке дейін немесе қолайсыз уыттанудың дамуына дейін ВАРГАТЕФ препаратымен емді жалғастыруға болады.

Дозаны өткізіп алу

Егер ВАРГАТЕФ препаратының қандай да бір дозасын өткізіп алса, препаратты келесі қабылдау кестесі бойынша бастапқы ұсынылатын дозада препарат қабылдауды жалғастырған жөн. Жеке тәуліктік доза өткізіп алған дозалар орнын толтыру мақсатында ұсынылатын доза диапазонынан шықпауы тиіс. Егер дозаны өткізіп алса, пациент препараттың қосымша дозасын қабылдамауы тиіс. Пациент ең жоғары ұсынылатын тәуліктік 400 мг дозаны асырмауы тиіс.

Жағымсыз реакциялардың даму жағдайында дозаны өзгерту

Жағымсыз әсерлерін жоюға арналған бастапқы шара ретінде жағымсыз реакция емді жаңғыртуға мүмкіндік беретін деңгейге дейін төмендегенше ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуде уақытша үзіліс жасау ұсынылады (1 және 2 кестені қараңыз). Емдеуді азайтылған дозада жаңғыртуға болады.

Жекеше қауіпсіздігі мен жағымдылығын қамтамасыз ету үшін, бұл 1 және 2 кестелерде сипатталғандай, препараттың тәуліктік дозасын 100 мг азайту (яғни, бір реттік дозаны 50 мг азайту) ұсынылады. Егер жағымсыз реакция (реакциялар) сақталса, яғни, егер пациентке күніне екі рет 100 мг дозадағы препарат жағымсыз болса, препаратпен емдеуді түпкілікті тоқтату керек.

Жалпы билирубин концентрациясының ҚЖШ-мен салыстырғанда 2 және одан да көп және сілтілік фосфатазаның (СФ) ҚЖШ-мен салыстырғанда 2 еседен аз жоғарылауымен біріккен АСТ және/немесе АЛТ белсенділігі қалыптың жоғарғы шегімен (ҚЖШ) салыстырғанда 3 еседен көп спецификалық жоғарылаған жағдайда (2 кестені қараңыз), ВАРГАТЕФ препаратын қолдануды тоқтату керек. Егер бұзылудың баламалы себебі анықталмаса, ВАРГАТЕФ препараты түпкілікті тоқтатылуы тиіс.

1 кесте. Жағымсыз реакциялардың даму жағдайында дозаны өзгерту туралы ақпарат.

* Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер - CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

2 кесте. АСТ және/немесе АЛТ белсенділігі жоғарылаған және билирубин концентрация жоғарылаған жағдайда дозаны өзгерту туралы ақпарат.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар жасы

Клиникалық зерттеулерде балалар жасындағы пациенттерде ВАРГАТЕФ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Егде жас (≥ 65 жас)

Егде жастағы пациенттерде, 65 жасқа толмаған пациенттермен салыстырғанда, препаратты қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігінде ешқандай ортақ айырмашылықтар білінбеген. Препарат дозасын пациенттің жас шамасы негізінде азайту қажет емес. Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда ≥ 75 жастағы пациенттерге дозалануын азайту қажет.

Нәсілі және дене салмағы

Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректерін негізге алып, нәсілге және дене салмағына қарай ВАРГАТЕФ препаратының дозасын бастапқы түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Нинтеданибтің бір реттік дозасының 1%-дан азы бүйрек арқылы шығарылады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде бастапқы дозаны өзгерту қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) нинтеданиб қауіпсіздігі, тиімділігі және фармакокинетикасы зерттелмеген.

Бауыр функциясының бұзылуы

Нинтеданиб көбінесе өтпен (ішек арқылы) шығарылады (> 90%). Бауыр функциясының бұзылу ауырлығы жеңіл дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) пациенттерде бастапқы дозаны өзгерту қажет емес. Бауыр функциясының бұзылу ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша B және C кластары) пациенттерде нинтеданиб қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Сондықтан бауыр функциясы орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерді ВАРГАТЕФ препаратымен емдеу ұсынылмайды.

Доцетакселдің дозалануы, қолдану тәсілі және дозаны модификациялау туралы ақпарат алу үшін осы препаратты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтан қарауды өтінеміз.

ИӨФ

Нинтеданиб қолданумен байланысты ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар диарея, жүрек айну және құсу, іш аумағындағы ауыру, тәбеттің төмендеуі, дене салмағының азаюы және бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы болды. Жағымсыз реакциялардың 3 кестеде берілген жиілігі келесі бөліктерге сәйкес мазмұндалған: өте жиі (˃ 1/10); жиі (˃ 1/100; ≤ 1/10); жиі емес (˃ 1/1000; ≤ 1/100); сирек (˃ 1/10000; ≤ 1/1000); өте сирек (≤ 1/10000).

3 кесте. Жағымсыз әсерлер жиілігі, ИӨФ

Диарея. INPULSIS зерттеулерінде диарея ВАРГАТЕФ препаратын немесе плацебо алған пациенттердің 18,4%-мен салыстырғанда, 62,4%-да ең көп жиі баяндалған асқазан-ішек құбылысы болды. Пациенттердің көпшілігінде аталған құбылыстар ауырлығы жеңіл және орташа дәрежеде болды және емделудің алғашқы 3 айы бойына білінді. Диарея пациенттердің 4,4%-да ВАРГАТЕФ препаратымен емді тоқтатуға себеп болды.

Бауыр ферменттерінің жоғарылауы. Нинтеданиб алған пациенттердің 13,6%-да бауыр ферменттерінің жоғарылауы тіркелді. Көпшілік жағдайларда трансаминазалар белсенділігінің жоғарылауы қайтымды болды және бауыр зақымдануының клиникалық симптомдарымен қатар жүрмеген.

Жүрек айну мен құсу жиі хабарланған жағымсыз құбылыстар болды. Пациенттердің көпшілігінде ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жүрек айну мен құсу болды. Пациенттердің 2%-да жүрек айну нинтеданиб препаратымен емдеуді тоқтатуға себеп болды. Пациенттердің 0,8%-да құсу емдеуді тоқтатуға себеп болды.

ӨҰЖО

Нинтеданиб қолданумен байланысты деп саналған ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар диарея, бауыр ферменттері (АЛТ және АСТ) белсенділігінің жоғарылауы және жүрек айну болды. Жағымсыз реакциялардың 4 кестеде берілген жиілігі төмен және келесі бөліктерге сәйкес мазмұндалған: өте жиі (˃ 1/10); жиі (˃ 1/100; ≤ 1/10); жиі емес (˃ 1/1000; ≤ 1/100); сирек (˃ 1/10000; ≤ 1/1000); өте сирек (≤ 1/10000).

4 кесте. Жағымсыз әсерлер жиілігі, ӨҰЖО

*- аталған жағымсыз реакциялар клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде байқалды, алайда, ВАРГАТЕФ препаратын қабылдаумен байланысы дәлелденбеген.

#- клиникалық зерттеулерде нинтеданибті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде осы жағымсыз реакциялардың кездесу жиілігі доцетакселмен біріктірілімде плацебо қабылдаған пациенттердегі осындай кездесу жиілігінен аспаған.

Диарея. Диарея АІЖ тарапынан жиі хабарланған жағымсыз құбылыс болып табылады. Диареяның дамуы мен доцетаксел қолдану арасындағы уақыттың тығыз байланысы аталады. LUME-Lung 1 клиникалық зерттеуінде ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі диарея пациенттердің көпшілігінде аталды. Диарея пациенттерді доцетакселмен біріктіріп емдеуді пайдаланғанда 43,4%-да (≥ 3 ауырлық дәрежесі: 6,3%) білінді. Пациенттердің көпшілігі емдеуді, диареяға қарсы емді және нинтеданиб дозасын азайтудан кейін диареядан айықты.

Бауыр ферменттерінің жоғарылауы және гипербилирубинемия.

Бауыр ферменттері тарапынан бұзылу және гипербилирубинемия пациенттердің 42,8%-да білінді. Пациенттердің шамамен үштен бірі ауырлық дәрежесінің ≥ 3 класына жатады. Көпшілік жағдайларда бауыр ферменттерінің жоғарылауы қайтымды болды және бауыр зақымдануының клиникалық симптомдарымен қатар жүрмеген.

Нейтропения, фебрильді нейтропения және сепсис. Сепсис және асқынған нейтропения ретіндегі фебрильді нейтропения білінді. Нинтеданибпен емделу кезінде, плацебомен салыстырғанда, сепсис (1,3%) пен фебрильді нейтропенияның (7,5%) даму дәрежесі арта түсті. Доцетакселмен біріктірілген ем кезінде пациенттің қан талдауын жасау маңызды.

Қан кету. Нинтеданиб әсер ету механизміне орай, қан кету жиі хабарланған жағымсыз құбылыс болып табылады, аденокарциномамен науқастарда қан кетудің туындау жиілігі 2 зерттеу тобының арасында салыстырмалы (плацебо: 11,1%, нинтеданиб: 10,9%) болды.

Ойылу. Нинтеданибтің әсер ету механизміне байланысты. Ойылу пайда болуы мүмкін. Дегенмен де, асқазан-ішек ойылуы бар науқастарда төмен болды.

Шеткері нейропатия. Доцетакселмен емделу кезінде шеткері нейропатияның туындауы байқалды. Плацебо тобындағы пациенттердің 16,5%-да және нинтеданиб тобындағы пациенттердің 19,1%-да шеткері нейропатия хабарланды.

Көпшілік жағдайларда жүрек айну мен құсу сияқты жиі хабарланатын жағымсыз әсерлердің ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде болды.

Клиникалық зерттеулер деректері бойынша ВАРГАТЕФ препаратын доцетакселмен біріктірілімде қолдану, бір доцетаксел қолданған жағдайдағыдай, ауырлығы > 3 дәрежедегі нейтропенияның жиірек дамуымен (CTCAE критерийлері бойынша) қатар жүрді.

- нинтеданиб, соя немесе арахиске немесе препараттың кез келген қосымша компонентіне жоғары сезімталдық;

- жүктілік және бала емізу кезеңі;

- ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары (қолдану тәжірибесі жоқ);

- бүйрек функциясының ауыр (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) бұзылулары (қолдану тәжірибесі жоқ)*;

- мидағы белсенді метастаздар (қолдану тәжірибесі жоқ);

- 18 жасқа дейінгі балаларға (қолдану тәжірибесі жоқ).

* Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) бар пациенттерде нинтеданиб тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Нинтеданибтің бір реттік дозасының 1%-дан азы бүйрек арқылы шығарылады.

Доцетаксел үшін қарсы көрсетілімдерге қатысты, осы препаратты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықты қараңыз.

P-gp индукторлары/тежегіштері

Нинтеданиб P-gp үшін субстрат болып табылады. P-gp белсенді тежегіші - кетоконазолмен бірге қолдану нинтеданиб экспозициясын AUC шамасы жағынан 1,61 есе, ал Cmax жағынан 1,83 есе арттыратыны көрсетілген.

Рифампицинді (P-gp белсенді индукторы) бір мезгілде қолдану нинтеданиб экспозициясының AUC шамасы жағынан 50,3%, а ал Cmax шамасы жағынан 60,3% (нинтеданибтің бір өзін қолданумен салыстырғанда) азаюына алып келеті.

ВАРГАТЕФ препаратымен бірге қолданған жағдайда P-gp тежегіштері (мысалы, кетоконазол немесе эритромицин) нинтеданиб экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Ондай пациенттерде нинтеданиб жағымдылығына мұқият мониторинг өткізілуі тиіс.

P-gp белсенді индукторлары (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенитоин және шілтерленген шайқурай препараттары) нинтеданиб экспозициясын азайтуы мүмкін. P-gp жүйесін индукциялау әсері болмайтын немесе тым аз болатын баламалы қатарлас емді таңдауға кеңес беріледі.

CYP изоферменттері

CYP изоферменттері нинтеданиб биотрансформациясына аздап қана қатысады. Клиникаға дейінгі зерттеулерде н установлено, что нинтеданиб және оның метаболиттерінің (нинтеданибтің бос қышқылды метаболиті және оның глюкурониді) CYP изоферменттерін тежемегені және индукцияламағаны анықталған. Сондықтан CYP изоферменттеріне ықпал етуіне негізделген нинтеданибмен дәрілік өзара әрекеттесулер ықтималдығы зор емес болып саналады.

Пирфенидонмен бір мезгілде емдеу

Нинтеданибті пирфенидонмен бір мезгілде тағайындау ИӨФ бар жапон пациенттерінің қатарлас топтарымен зерттеуде қарастырылған. Бір мезгілде пирфенидон тағайындау, тек нинтеданиб тағайындаумен салыстырғанда, нинтеданиб әсерінің төмендеу үрдісі бар. Нинтеданиб пирфенидон фармакокинетикасына әсерін көрсетпеген. Пациенттердің аз санына және бір мезгілде әсер ететін қысқа кезеңіне байланысты, біріктірілген емнің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы ешқандай қорытынды жасау мүмкін емес.

Басқа препараттармен бір мезгілде емдеу

Нинтеданибті доцетакселмен (75 мг/м2) бір мезгілде қолдану осы препараттар фармакокинетикасын елеулі дәрежеде өзгертпейді.

Нинтеданибтің гормональді контрацептивтік дәрілермен өзара әрекеттесу мүмкіндігі зерттелмеген.

Ас ішумен бір мезгілде қабылдау

ВАРГАТЕФ ас ішумен бір мезгілде қабылдауға ұсынылады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Айрықша нұсқаулары

Сақтықпен

- бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі бұзылулары;

- тұқым қуалайтын қан кетулерге бейімділік (фон Виллебранд ауруы);

- мида тұрақтанған метастаздар;

- антикоагулянттармен емдеу;

- веналық тромбоэмболиялар;

- анамнездегі АІЖ тесілулері;

- бұрын абдоминальді хирургиялық араласулар жасалған пациенттер;

- артериялық тромбоэмболия (ИӨФ үшін).

Асқазан-ішек бұзылыстары

- диарея

Диарея емін (талапқа сай гидратация және диареяға қарсы дәрілік заттар, мысалы, лоперамид) алғашқы белгілері білінгенде жүргізген жөн. Диарея дамыған жағдайда емдеуде үзіліс жасау, дозаны азайту немесе емді тоқтату қажет болуы мүмкін. ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді азайтылған дозада (тәулігіне екі рет 100 мг) немесе толық дозада (тәулігіне екі рет 150 мг) жаңғыртуға болады. Ауыр диарея персистирленген жағдайда, симптоматикалық емге қарамастан, ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді тоқтату керек.

- жүрек айну және құсу

Жүрек айну мен құсу туындаған жағдайда құсуға қарсы әсер ететін препараттарды, мысалы, глюкокортикоидтарды, гистаминге қарсы дәрілерді немесе серотониндік 5-HT3-рецепторлар антагонистерін қолдану ұсынылады. Тиісті демеуші емге қарамастан, ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуде үзіліс жасау, дозаны азайту немесе емді тоқтату қажет болуы мүмкін.

Сусыздану жағдайында су-электролит теңгерімін қалыпқа келтіру ұсынылады. Егер елеулі асқазан-ішектік жағымсыз құбылыстар туындаса, қандағы электролиттер концентрациясына мониторинг өткізу қажет. Егер симптомдар сақталса, тиісті демеуші емге қарамастан (құсуға қарсы емді қоса), дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Емдеуді азайтылған (тәулігіне екі рет 100 мг) немесе толық (тәулігіне екі рет 150 мг) дозада жаңғыртуға болады. Күрделі симптомдар білінген жағдайда ВАРГАТЕФ препаратымен емді тоқтату керек.

Нейтропения және сепсис

ВАРГАТЕФ препаратымен ем кезінде, атап айтқанда, оның доцетакселмен біріктірілімінде, нейтропения және кейіннен болуы мүмкін сепсис немесе фебрильді нейтропения түріндегі асқынулар тұрғысынан қан көрсеткіштеріне мониторинг өткізу қажет. Қан талдаулары ем барысында, атап айтқанда, доцетакселмен біріктірілген ем кезінде бақылануы тиіс. Доцетакселмен біріктірілімде нинтеданибпен ем алатын пациенттерде және біріктірілім енгізудің соңғы циклынан кейінгі клиникалық көрсетілімдер бойынша әр емдеу циклының басында және химиялық ем жүргізу себебінен болатын нейтрофилдер деңгейінің барынша төмендеуінде толық қан талдауын жиі жасаған жөн.

Бауыр функциясының бұзылулары

Бауыр функциясының ауырлық дәрежесі орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша B класы) немесе ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) пациенттерде препарат қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Сондықтан осындай пациенттерде ВАРГАТЕФ препаратын қолдану ұсынылмайды.

ИӨФ

ВАРГАТЕФ препаратымен емнің басталуына дейін, ал артынан емделу кезінде мезгіл-мезгіл (мысалы, пациент әр қаралған сайын) немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бауыр трансаминазалары белсенділігін және билирубин концентрациясын бағалау ұсынылады.

Трансаминазалар (АСТ немесе АЛТ) деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен көп жоғарылаған жағдайда ВАРГАТЕФ препаратымен емді тоқтатып, пациентке мониторинг өткізу ұсынылған. Трансаминазалар көрсеткіштері бастапқы деңгейге оралған бойда ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді толық дозада (күніне 2 рет 150 мг) немесе қайтадан азайтылған дозада (күніне 2 рет 100 мг) жаңғыртуға болады, оны кейіннен арттыруға болады. Егер бауыр функциясының қандай да бір көрсеткіштерінің жоғарылауы бауыр зақымдануының клиникалық симптомдарымен, мысалы, сарғаюмен байланысты болса, ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді түпкілікті тоқтату керек. Бауыр ферменттері деңгейлерін арттыратын баламалы себептерді зерттеу керек.

ӨҰЖО

Ем басталған соң бауыр трансаминазалары, сілтілік фосфатаза және билирубин концентрациясының (доцетакселмен біріктіру басталған уақытта мезгіл-мезгіл, яғни әр емдеу циклының басында) белсенділігін мұқият бақылау ұсынылады. Егер бауыр ферменттері белсенділігі елеулі жоғарыласа, ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуде үзіліс жасау, дозаны азайту немесе емді тоқтату қажет болуы мүмкін.

Доцетакселді қоса ВАРГАТЕФ препараттарымен біріктірілген емнің басталуына дейін трансаминазалар, СФ және билирубин деңгейлерін зерттеу керек. Көрсетілімдерді клиникалық деректер бойынша немесе емделу кезінде мезгіл-мезгіл, яғни доцетакселмен біріктіру фазасында әр емдеу циклының басында және егер доцетакселді тоқтатудан кейін монотерапия түрінде ВАРГАТЕФ қабылдау жалғасса, ай сайын бақылап отыру керек.

Бауыр ферменттерінің жоғарылауы анықталған жағдайда ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуде үзіліс жасау, дозаны азайту немесе емді тоқтату қажет болуы мүмкін. Бауыр ферменттері жоғарылауының баламалы себептерін қарастырып, қажет болған жағдайда, тиісті шаралар қабылдау керек. Бауыр көрсеткіштеріндегі спецификалық өзгерістер жағдайында (АСТ/АЛТ > 3 х ҚЖШ; жалпы билирубин ≥ 2 х ҚЖШ және СФ < 2 х ҚЖШ), ВАРГАТЕФ препаратымен емдеуді тоқтату керек. Егер баламалы себебі анықталмаса, ВАРГАТЕФ түпкілікті тоқтатылу керек.

Пациенттердің ерекше топтары

ӨҰЖО

Жас шамасы, дене салмағы және азиялық нәсілге қатысы сияқты көрсеткіштер бауыр ферменттері белсенділігі жоғарылайтын аса жоғары қауіпке әкелуі мүмкін. Бірнеше қауіп факторлары бар пациенттерде бауыр функциясы көрсеткіштеріне мұқият мониторинг ұсынылады.

Қан кетулердің даму қаупі

VEGFR тежелісі қан кету қаупінің артуына алып келуге қабілетті. Клиникалық зерттеулерде ВАРГАТЕФ қабылдаған аденокарциномасы бар пациенттерде қан кету жиілігінің жоғарылауы байқалмаған. ВАРГАТЕФ препаратын тұқым қуалайтын қан кетулерге бейімділігі (мысалы, фон Виллебранд ауруы) бар пациенттерде қолдану деректері жоқ.

ИӨФ

Клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде нинтеданиб қабылдау аясында қан кетуді дамытатын елеулі қауіп байқалмаған. Клиникалық зерттеулерде тұқым қуалайтын қан кетулерге бейімділігі бар пациенттерді немесе жоғары дозаларда антикоагулянттық ем алатын пациенттерді қоса, қан кетулердің белгілі даму қаупі бар пациенттер қамтылған. Демек, осы санаттағы пациенттерді ВАРГАТЕФ препаратымен емдеу, егер жүргізілген емнің ықтималды пайдасы зор қауіптен асып кеткен жағдайда ғана, тағайындалуы тиіс.

ӨҰЖО

Өкпелік қан кетуі таяуда білінген пациенттер (> 2,5 мл қан), сондай-ақ орталықта орналасқан ісіктері және ірі тамырлардың жергілікті инвазиясының рентгенологиялық белгілері немесе ісік жолақтарының немесе некроздық өзгерістері болуының рентгенологиялық белгілері бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Сондықтан осындай пациенттерде ВАРГАТЕФ препаратын қолдану ұсынылмайды.

- мидағы метастаздар

Мидағы метастаздары бұрын талапқа сай емделген пациенттерде церебральді қан кетулер жиілігінің артуы (ВАРГАТЕФ препаратымен ем басталғанша ≥ 4 апта бойы тұрақты) байқалмаған. Алайда, ондай пациенттерге церебральді қан кету белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият мониторинг өткізілуі тиіс.

Мидағы белсенді метастаздары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды, оларда ВАРГАТЕФ препаратын қолдану ұсынылады.

- антикоагулянттармен ем

Клиникалық зерттеулерге төмен дозаларда төмен молекулалық гепариндермен немесе ≤ 325 мг/тәулік дозаларда ацетилсалицил қышқылымен ұзақ уақыт ем алған пациенттер қамтылды. Осындай пациенттерде қан кету жиілігінің жоғарылауы байқалмаған. ВАРГАТЕФ препаратын өте жоғары дозаларда антикоагулянттармен алдын ала ем алған пациенттерде қолдану деректері жоқ. ВАРГАТЕФ препаратымен емделу кезінде антикоагулянттармен ем талап етілуімен байланысты тромбоэмболиялық бұзылулар дамыған пациенттерге ВАРГАТЕФ препаратымен қабылдауды жалғастыруға рұқсат етілді, осы орайда қан кету жиілігінің жоғарылауы білінбеген. Варфарин немесе фенпрокумон сияқты антикоагулянттар қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытын, халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) жүйелі тексеру немесе қан кетудің клиникалық белгілерін қадағалау қажет.

Артериялық тромбоэмболия

ИӨФ

INPULSIS клиникалық зерттеулерінен таяудағы анамнезінде миокард инфарктісі немесе инсульті бар пациенттер шығарылды. Артериялық тромбоэмболияның даму жағдайлары: плацебо алған пациенттердің 0,7%-да және нинтеданиб алған топтағы пациенттердің 2,5%-да сирек кездесті.

Ишемиялық жүрек ауруларын көріністейтін жағымсыз реакциялар нинтеданиб және плацебо топтарында салыстырылғанда, миокард инфарктісі дамыған пациенттер плацебо тобымен салыстырғанда (0,5%) нинтеданиб тобында көбірек (1,6%) болды. Коронарлық артериялардың белгілі ауруын қоса, жүрек-қантамырлық қаупі жоғары пациенттерді емдегенде сақ болу қажет. Жедел миокард ишемиясының симптомдары дамыған пациенттерде емдеуде үзіліс жасау мүмкіндігін қарастыру керек.

Веналық тромбоэмболия

ИӨФ

INPULSIS зерттеулерінде веналық тромбоэмболия асқынуларының жоғары даму қаупі байқалмаған. Алайда, нинтеданибтің әсер ету механизмі ерекшеліктерімен байланысты, пациенттерде тромбоэмболия құбылыстарының жоғары даму қаупі болуы мүмкін.

ӨҰЖО

ВАРГАТЕФ алатын пациенттерде веналық тромбоэмболиялар, соның ішінде терең веналар тромбозы қаупі жоғарылаған. Пациенттер тромбоэмболиялық бұзылуларға қатысты мұқият мониторингтен өтуі тиіс. Өмірге қатерлі веналық тромбоэмболиялары бар пациенттерге ВАРГАТЕФ тоқтатылу қажет.

АІЖ тесілуі

Клиникалық зерттеулерде жекелеген емдеу топтарында АІЖ тесілулерінің жиілігі салыстырмалы болды. Алайда, ВАРГАТЕФ препаратының әсер ету механизмі АІЖ тесілу қаупінің жоғарылауы мүмкін екенін көрсетеді. Бұрын абдоминальді хирургиялық араласулар жасалған пациенттерді емдеуге ерекше көңіл бөлінуі тиіс. Осыған орай, ауқымды хирургиялық араласулардан соң кем дегенде 4 апта өткенде ВАРГАТЕФ қолдануға болады. Гастроинтестинальді тесілу туындаған жағдайда ВАРГАТЕФ препаратымен ем тоқтатылуы тиіс.

Жарақаттың нашар жазылуы

Нинтеданиб, әсер ету механизмінің ерекшеліктерімен байланысты, жарақаттарды нашар жазуы мүмкін. LUME-Lung 1 және INPULSIS зерттеулерінде жарақаттар жазылуының бұзылу жиілігінің артуы байқалмаған. Нинтеданибтің жарақаттар жазылуына ықпал етуін зерттеу мақсатында арнаулы зерттеулер жүргізілмеген. Сондықтан емдеу жарақаттың дұрыс жазылуы жөніндегі клиникалық пікірді ескеріп басталуы немесе жаңғыртылуы (егер үзіліс хирургиялық араласуға байланысты жасалса) тиіс.

Соя лецитині

Препараттың жұмсақ капсулаларының құрамында соя лецитині болады.

Доцетаксел үшін айрықша нұсқауларға қатысты, осы препаратты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықты оқып шығуды өтінеміз.

Жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдану

Жүктілік

Адамда жүктілік кезінде ВАРГАТЕФ препаратын қолдануға қатысты арнаулы зерттеулер жүргізілмеген, алайда жануарларда жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулерде осы препараттың тұқым өрбітуге уыттылығы анықталған. Адамда нинтеданибтің эмбриоуытты әсер етуіне байланысты, ол жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс, сондықтан ең болмаса емдеуді бастар алдында жүктілікке тест өткізу ұсынылады.

Пациент әйелдер ВАРГАТЕФ препаратымен ем кезінде жүкті болып қалса, дереу дәрігерге хабарлау керек. Егер ем кезінде жүктілік орын алса, пациент әйелді препараттың эмбриоуытты әсерінің зор қауіптілігінен хабардар ету қажет. Сонымен бірге, ВАРГАТЕФ препаратымен емді тоқтату мәселесі қарастырылуы тиіс.

ВАРГАТЕФ препаратын қабылдайтын бала туу жасындағы әйелдерге препаратты қолдану кезінде және соңғы дозаны қабылдаудан кейін, кем дегенде, 3 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалануға кеңес беру керек.

Бала емізу

Нинтеданиб пен оның метаболиттерінің адамның емшек сүтіне бөлінуі жөнінде арнаулы зерттеулер жүргізілмеген. Клиникаға дейінгі зерттеулерде лактация кезеңіндегі егеуқұйрықтарда нинтеданиб пен оның метаболиттерінің аздаған мөлшері (қолданылған дозаның ≤ 0,5% шамасы) емшек сүтіне өтеді. Сондықтан жаңа туған нәрестелер мен емшектегі балалар үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. ВАРГАТЕФ препаратымен емделу кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Фертильділік

Клиникаға дейінгі зерттеулерде еркек тұқымдарда фертильділіктің бұзылу белгілері анықталмаған. Препараттың жүйелі әсер ету деңгейі адамда ұсынылатын ең жоғары дозасын (күніне екі рет 250 мг) пайдаланғанда жететін деңгеймен салыстырмалы болған зерттеулерде ұрғашы егеуқұйрықтарда фертильділіктің бұзылу белгілері анықталмаған.

Доцетакселдің жүктілікке, емшекпен қоректендіруге және фертильділікке әсері туралы ақпарат алу үшін осы препаратты қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықты қараңыз.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың көлік құралдарын басқару және жоғары зейін қоюды және психомоторлық реакциялар шапшаңдығын талап ететін басқа да аса қауіпті қызмет түрлерімен айналысу қабілетіне тигізетін әсеріне зерттеулер жүргізілмеген.

ВАРГАТЕФ препаратын қолдану кезінде пациенттерге көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалауға кеңес беру керек.

Симптомдары

Клиникалық зерттеулерде нинтеданиб күніне бір рет ең жоғары бір реттік 450 мг дозада зерттелген. Препаратты сегіз күн бойы ең жоғары 600 мг дозада қолдану кезінде артық дозалану жағдайлары да тіркелген. Байқалған жағымсыз құбылыстар: бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы және АІЖ тарапынан бұзылулар нинтеданиб қауіпсіздігінің белгілі бейінімен салыстырмалы болды. Пациенттер жағымсыз құбылыстардан кейін толық қалыпқа келді. INPULSIS зерттеулерінде ИӨФ бар пациентте дозаны 21 күн бойы күніне 2 рет 600 мг дейін көздеусіз арттырған бір жағдай тіркелген. Препарат дұрыс қабылданбаған кезеңде күрделі емес жағымсыз құбылыс (назофарингит) дамуы тіркелген, ол аталған кезеңде қандай да бір басқа жағымсыз реакцияларсыз басылған.

Емі

Артық дозаланған жағдайда арнайы антидоты жоқ. Артық дозаланудан күдіктенгенде ВАРГАТЕФ тоқтатылып, симптоматикалық ем жүргізу қажет.

Шығарылу түрі және қаптамасы

100 мг. Алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 капсуладан салады. Пішінді ұяшықты 6 немесе 12 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

150 мг. Алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 капсуладан салады. Пішінді ұяшықты 6 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Құрғақ жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Рецепт арқылы

Балк-өнім өндірушісі

Каталент Германия Эбербах ГмбХ

Гаммельсбахер штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия

Сапа бақылауы, серия шығарылымы және қаптаушы

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ және Ко.КГ, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы

«Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт мбХ» ҚР филиалы

мекенжай: Алматы қ., 050008, Абай д-лы 52

«Innova Tower» бизнес орталығы, 7-ші қабат

тел.: +7 (727) 250 00 77

факс: +7 (727) 244 51 77

e-mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com