Бортепол

Бортепол

Бортезомиб

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг

Один флакон содержит

активное вещество – бортезомиб в виде боронового эфира маннитола 3,5 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, трет-бутанол (удаляется в процессе производства), вода для инъекций (удаляется в процессе производства), азот.

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб.

Код АТХ L01XX32

Фармакокинетика

Абсорбция

После струйного внутривенного введения препарата в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой, значения клиренса креатинина у которых были больше чем 50 мл/мин, средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после введения первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл, соответственно. После введения последующих доз препарата средние максимальные концентрации препарата в плазме крови находились в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После струйного внутривенного или подкожного введения препарата в дозах 1,3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой общая системная концентрация после повторных введений препарата (AUClast) была эквивалентной после подкожных и внутривенных введений. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем Cmax после внутривенного введения (223 нг/мл). Отношение средних геометрических значений AUClast равнялось 0,99.

Распределение

У пациентов с множественной миеломой средний объем распределения (Vd) бортезомиба после однократного или повторного внутривенного введения препарата в дозе 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 находился в диапазоне от 1659 л до 3294 л, т.е. бортезомиб широко распределяется в периферических тканях. Для концентрации бортезомиба в диапазоне от 0,01 до 1,0 мкг/мл связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляло в среднем 82,9%. Величина фракции бортезомиба, которая связывалась с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Биотрансформация

Исследования in vitro на микросомах печени человека и на изоферментах цитохрома Р450 человека, экспрессирующих кДНК, показывают, что бортезомиб подвергается преимущественно окислительному метаболизму посредством ферментов цитохрома P450 3A4, 2C19 и 1A2. Основным метаболическим путем является деборонация с образованием двух деборонированных метаболитов, которые впоследствии подвергаются гидроксилированию до нескольких метаболитов. Деборонированные метаболиты неактивны в отношении ингибиторования протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (T1/2) бортезомиба после многократного введения находится в диапазоне от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы, по сравнению с последующими введениями препарата. Средний общий клиренс препарата составлял 102 и 112 л/ч после первого введения препарата в дозе 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2, соответственно, и от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих введений препарата в дозе 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2, соответственно.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследовании I фазы во время первого цикла лечения, пациентов, в основном, с солидными опухолями и разной степенью печеночной недостаточности, которые получали бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг/м2. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, печеночная недостаточность легкой степени не меняла значение нормализованной на величину дозы AUC бортезомиба, но у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени значение нормализованной на величину дозы AUC бортезомиба было повышено примерно на 60%. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени рекомендуется начинать с более низкой дозы, и эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Почечная недостаточность

Исследование фармакокинетики было проведено у пациентов с почечной недостаточностью различной степени, которые были классифицированы в соответствии со значениями клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: пациенты с нормальной функцией почек (CrCL ≥60 мл/мин/1,73 м2), пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (CrCL = 40-59 мл/мин/1,73 м2), пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL= 20-39 мл/мин/1,73 м2) и пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL<20 мл/мин/1,73 м2). Бортезомиб вводился пациентам внутривенно в дозах от 0,7 до 1,3 мг/м2 дважды в неделю. Фармакокинетика бортезомиба была сопоставимой среди всех групп пациентов.

Фармакодинамика

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан, как ингибитор химотрипсинподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет убиквитинированные белки. Убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регулировании обмена специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз в клетках. Ингибирование протеасомы 26S препятствует этому протеолизу, который является мишенью действия препарата и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клетки, в конечном итоге, приводя к смерти раковой клетки. Бортезомиб обладает высоко избирательным действием в отношении протеасомы. В концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра исследованных рецепторов и протеаз и селективен более чем в 1500 раз в отношении протеасомы, чем в отношении следующего по этому показателю фермента. Кинетика ингибирования протеасомы была оценена in vitro, и установлено, что бортезомиб отделяется от протеасомы с t 1/2 20 минут, т.е. ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым.

Бортезомиб посредством ингибирования протеасомы влияет на раковые клетки несколькими путями, включая, помимо прочего, изменение регуляторных белков, которые контролируют прогрессирование клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и к апоптозу. NF-кB представляет собой транскрипционный фактор, активация которого требуется для многих аспектов онкогенеза, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, межклеточные взаимодействия и метастазирование. При множественной миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении раковых клеток различных типов, и раковые клетки более чувствительны к про-апоптотическим эффектам ингибирования протеасом, чем нормальные клетки. Бортезомиб вызывает уменьшение роста опухоли in vivo во многих доклинических моделях, включая множественную миелому, увеличивает дифференциацию и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдавших от распространенного остеолитического заболевания и получавших лечение бортезомибом.

• для терапии взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, 1 курс лечения и которым уже проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или которые не подходят для данной трансплантации, в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном

• в комбинации с мелфаланом и преднизолоном для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

• в комбинации с дексаметазоном для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией кроветворных стволовых клеток

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном показано для терапии ранее не получавших лечение взрослых пациентов с мантийноклекточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Лечение должно назначаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт использования химиотерапевтических препаратов. Разведение и введение препарата Бортепола должно осуществляться обученным медицинским персоналом.

Бортепол 3,5 мг, предназначен для внутривенного или подкожного введения.

Бортепол не следует вводить другими путями. Интратекальное введение приводило к смерти.

Следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении Бортепола. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Бортепол, поскольку он не содержит консерванта.

Приготовление раствора и введение препарата

Внутривенное введение

Каждый флакон препарата Бортепол 3,5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3,5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. При любом изменении цвета или наличия твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

Восстановленный раствор Бортепола 3,5 мг вводят в виде струйной внутривенной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный внутривенный катетер с последующим промыванием инъекционной системы раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Интервал между последовательными введениями Бортепола должен быть, как минимум, 72 часа.

Подкожное введение

Каждый флакон препарата Бортепола 3,5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1,4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивание. При любом изменении цвета или наличия твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

Восстановленный раствор Бортепола 3,5 мг вводят подкожно в область бедра (правого или левого) или переднюю брюшную стенку (справа или слева). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. При проведении последовательных инъекций место инъекции следует менять.

При развитии после подкожной инъекции Бортепола реакции в месте инъекции рекомендуется либо подкожное введение менее концентрированного раствора Бортепола 3,5 мг (разводится до 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл), либо перейти на внутривенные инъекции. Интервал между последовательными введениями препарата Бортепол должен составлять не менее 72 часов.

Если Бортепол применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо обратиться к Инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 курс терапии)

Монотерапия

Приготовленный раствор Бортепол вводить внутривенно или подкожно в рекомендованной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение 2 полных курсов Бортепола после подтверждения полного ответа. Пациентам без полной ремиссии, но с отмеченным клиническим ответом, рекомендуется проведение, в общей сложности, до 8 циклов терапии Бортеполом. Интервал между введением последовательных доз препарата Бортепол должен составлять не менее 72 ч.

Коррекции дозы во время лечения и повторного лечения в качестве монотерапии

Лечение Бортеполом должно быть временно прекращено в случае развития гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом может быть начато повторно с дозы, сниженной на 25% (доза 1,3 мг/м 2 снижается до 1,0 мг/м2; доза 1,0 мг/м 2 снижается до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или они повторяются вновь на фоне сниженных доз препарата, должен быть рассмотрен вопрос об отмене Бортепола, кроме случаев, когда преимущества от лечения значительно превосходят потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

Ведение пациентов с нейропатическими болями и/или периферической нейропатией, вызванные применением препарата Бортепол, должно соответствовать рекомендациям, представленным в таблице 1. Пациенты с уже существующей тяжелой нейропатией в анамнезе могут получать лечение Бортеполом только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Изменение режима дозирования, рекомендуемое при развитии нейропатии и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии, вызванной применением Бортепола

* - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).

** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;

*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Бортепол 3,5 мг вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла лечения. Циклом лечения считается 3-недельный период. Интервал между последовательными введениями Бортепола составляет не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе 30 мг/м2 на 4-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом в виде 1 часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Пациентам, у которых заболевание не прогрессирует и которые хорошо переносят лечение, можно вводить до 8 циклов этой комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного ответа, могут продолжать лечение в течение, как минимум, 2 циклов после первого подтверждения полного ответа, даже если эта терапия требует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, тоже могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.

Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Бортепол 3,5 мг вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла лечения. Циклом лечения считается 3-недельный период. Между последовательными введениями бортезомиба должно пройти, как минимум, 72 часа.

Дексаметазон принимается перорально в дозе 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни при 21-дневном цикле лечения Бортеполом.

Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать рекомендациям по коррекции доз, описанным выше для монотерапии.

Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которым не показана трансплантация кроветворных стволовых клеток

Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Бортепол 3,5 мг вводится путем внутривенной или подкожной инъекции в комбинации с пероральным приемом мелфалана и преднизолона, в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Циклом лечения считается 6-недельный период. В 1-4 циклах Бортепол вводится два раза в неделю в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах Бортепол вводится один раз в неделю в 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизолон принимаются перорально в 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения бортезомибом. Пациенту назначается девять циклов этого комбинированного лечения.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Бортепола, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Коррекция дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном

До начала нового цикла лечения:

• Число тромбоцитов должно быть ≥70 х 109, а абсолютное число нейтрофилов должно быть >1,0 х 109

• Негематологические явления токсичности должны снизиться до 1 степени или до исходного состояния

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения Бортеполом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизолоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуемая схема дозирования Бортепола для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Бортепол 3,5 мг вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла лечения. Циклом лечения считается 3-недельный период. Интервал между последовательными введениями Бортепола составляет не менее 72 часов.

Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг в 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения бортезомибом. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.

Таблица 4: Режим дозирования бортезомиба для комбинированной терапии у ранее не получавших лечение пациентов с множественной миеломой, которым показана трансплантация кроветворных стволовых клеток

Коррекция дозы для пациентов, которым показана трансплантация

Коррекция дозы Бортепола у пациентов с нейропатией проводится в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 1.

При развитии токсических реакций при терапии Бортеполом в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.

Режим дозирования для ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой (ЛКМ)

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BR-CAP)

Бортепол 3,5 мг в порошке для приготовления раствора для инъекций вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Циклом лечения считается 3-недельный период. Рекомендуется проведение 6 циклов бортезомиба, хотя пациенты с ответом, впервые зарегистрированным на 6 цикле, могут получить 2 дополнительных цикла бортезомиба. Между последовательными введениями бортезомиба должно пройти, как минимум, 72 часа.

Следующие лекарственные средства вводят в виде внутривенных инфузий в 1 день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.

Преднизолон принимается перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Коррекция дозы во время лечения у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой

До начала нового цикла терапии:

- Число тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл, а абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл

- Число тромбоцитов у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки должно составлять ≥75000 клеток/мкл

- Уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл

- Негематологические явления токсичности должны разрешиться до 1 степени или до исходного состояния.

Лечение Бортеполом должно быть временно прекращено в случае начала любых вызванных бортезомибом явлений негематологической токсичности ≥3 степени (за исключением нейропатии) или явлений гематологической токсичности ≥ 3 степени. Информацию о коррекции доз см. в табл. 5 ниже.

Для лечения гематологической токсичности в соответствии с местной стандартной практикой могут применяться гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Если клинически целесообразно, следует рассматривать вопрос о переливании тромбоцитов для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5: Изменение режима дозирования во время лечения для ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Кроме того, когда бортезомиб применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, вопрос о снижении дозы этих лекарственных средств в случае развития явлений токсичности следует рассмотреть в соответствии с рекомендациями, изложенными в Инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет доказательств того, что для пациентов старше 65 лет есть необходимость корректировки дозы.

У пациентов пожилого возраста с множественной миеломой, ранее не получавших лечение и которым показана высокодозная химиотерапия препаратов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, исследования о применении бортезомиба не проводились. Поэтому рекомендаций относительно дозы в данной группе пациентов нет.

В исследовании, проведенном у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, BR-CAP и R-CHOP, переносились хуже.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не требуют коррекции дозы и должны получать лечение в рекомендованной дозе. У пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности лечение бортезомибом следует начинать с пониженной дозы 0,7 мг/м2 на инъекцию в течение первого цикла лечения, а в дальнейшем повышать дозу до 1,0 мг/м2 или дополнительно снижать дозу до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости терапии пациентом (см. таблицу 5).

Таблица 5: Рекомендуемые изменения начальной дозы Бортепола у пациентов с печеночной недостаточностью

Сокращения: СГОT = Уровень глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы в сыворотке крови; АСТ = Аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормального диапазона.

* Категоризация печеночной недостаточности (легкая, средняя, тяжелая) на основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов NCI

Почечная недостаточность

Фармакокинетика бортезомиба не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина >20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Неизвестно, как изменяется фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не получающих диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может снизить концентрации бортезомиба, его следует вводить после процедуры диализа.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей до 18 лет не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Побочные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена).

Множественная миелома

Нежелательные эффекты у пациентов, принимавших лечение бортезомиб при монотерапии или при комбинации с другими лекарственными препаратами.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания

Нечасто: инфекции*, батериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, катетерные инфекции, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов*

Редко: менингит (включая бактериальный), Эпштен-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы)

Редко: злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

Часто: лейкопения*, лимфопения*

Нечасто: панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия

Редко : диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

Нарушение со стороны иммунной системы

Нечасто: ангионевротический отек#, гиперчувствительность*

Редко: анафилактический шок, амилоидоз, реакция, опосредованная иммунным комплексом типа III

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, неадекватная выработка антидиуретического гормона

Редко: гипотиреоидизм

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита

Часто: обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии

Нечасто: синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости

Редко : гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя

Психиатрические расстройства

Часто: расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна*

Нечасто: ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, замешательство*, беспокойство

Редко : суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Часто: двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль

Нечасто: тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (за искл. деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, эпилепсия*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия

Редко : кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (вкл. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*

Нечасто: кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз

Редко: поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)*

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Часто: вертиго*

Нечасто: дизакузия (вкл. шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе*

Редко: ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ)

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (вкл. аритмию предсердий), сердечная недостаточность (вкл. левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (вкл. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия

Редко : трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (вкл. кардиогенный шок), аритмии типа torsade de pointes, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто: гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*

Нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (вкл. поверхностный), сосудистый коллапс (вкл. гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (вкл. периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*

Редко: периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель*

Нечасто: эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция

Редко : дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота и рвота*, понос*, запор

Часто: желудочно-кишечные кровотечения (вкл. кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (вкл. желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм

Нечасто: панкреатит (вкл хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (вкл. кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (вкл. вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез

Редко : острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения со стороны печеночных ферментов*

Нечасто: гепатотоксичность (вкл. нарушения функции печени), гепатит*, холестаз

Редко: печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи

Нечасто: многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации

Редко: реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: скелетно-мышечная боль*

Часто: мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость

Нечасто: мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести

Редко : рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушения со стороны почек*

Нечасто: острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия

Редко: раздражение мочевого пузыря

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция

Редко: тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы

Врожденные, семейные и генетические заболевания

Редко: аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Очень часто: гипертермия*, усталость, астения

Часто: отеки (вкл. периферический), озноб, боль*, недомогание*

Нечасто: общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*

Редко : смерть (вкл. внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела

Лабораторные исследования

Часто: снижение веса

Нечасто: гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С-реактивного белка

Редко: не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (вкл. удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения

Нечасто: падение, контузия

Редко: реакции переливания, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль, связанная с процедурой введения, радиационное поражение

Хирургические и медицинские процедуры

Редко: активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских продедур)

БДУ = без дополнительных уточнений

* Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA

# побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных

Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение BR-CAP

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: пневмония*

Часто: сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая распространенный и офтальмологический герпес), герпетическая вирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних / нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, herpes simplex*

Нечасто: инфекция, вызванная вирусом гепатита В*, бронхопневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*

Нечасто: панцитопения*

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность*

Нечасто: анафилактические реакции

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита

Часто: гипокалиемия*, отклонение от нормы уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости в организме

Нечасто: синдром лизиса опухоли

Психиатрические расстройства

Часто: расстройства и нарушения сна*

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Часто: нейропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсомоторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, вегетативная нейропатия

Нечасто: дисбаланс вегетативной нервной системы

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрения*

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: дизакузия (включая шум в ушах)*

Нечасто: истинное головокружение*, нарушение слуха (вплоть до и включая глухоту)

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердечная аритмия (включая предсердную), аритмия*, сердечная недостаточность (включая лево- и правожелудочковую)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*

Нечасто: сердечно-сосудистые расстройства (включая кардиогенный шок)

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка*, кашель*, икота

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмония, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор

Часто: желудочно-кишечные кровотечения (включая кровоизлияния в слизистую оболочку)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление органов желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (включая желудочно-кишечные боли и боль в селезенке)*, заболевания полости рта*

Нечасто: колит (включая вызванный Clostridium difficile)*

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатотоксичность (включая заболевание печени)

Нечасто: печеночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: нарушение роста волос*

Часто: зуд*, дерматит*, сыпь*

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы*, костно-мышечные боли*, боль в конечности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: инфекция мочевыводящих путей*

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: гипертермия*, повышенная утомляемость, астения

Часто: отеки (включая периферические), озноб, реакция в месте инъекции*, плохое самочувствие*

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гипербилирубинемия*, отклонение от нормы результатов определения белков*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Объединение более чем одного термина предпочтительного употребления из MedDRA.

• гиперчувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата

• острые диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда

Когда бортезомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, для получения информации о дополнительных противопоказаниях следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), не ожидается изменения общего распределения препарата у людей с низкой активностью этого изофермента.

Исследование лекарственного взаимодействия, которое оценивало влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении), показало увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 35%. Поэтому пациенты, получающие бортезомиб в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром) должны находится под пристальным наблюдением.

В исследовании лекарственного взаимодействия омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения), существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба, не выявлено.

Исследование влияния рифампицина - мощного индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения), показало снижение среднего значения AUC бортезомиба на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется из-за возможности снижения его эффективности.

Влияние дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения), не выявлено.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мельфалан-преднизолона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения), показало увеличение среднего значения AUC бортезомиба на 17%, что не считается клинически значимым.

В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические препараты, в редких случаях сообщалось о гипогликемии и часто – о гипергликемии. Необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови и коррекции дозы противодиабетических препаратов у пациентов, принимающих их на фоне лечения бортезомибом.

Когда бортезомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения бортезомибом необходимо изучить инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Интратекальное введение

Имели место случаи непреднамеренного интратекального введения бортезомиба с летальным исходом. Бортезомиб нельзя вводить интратекально.

Бортепол 3,5 мг предназначен только для внутривенного или подкожного введения.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, рвота и запоры очень часто наблюдаются на фоне лечения бортезомибом. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами.

Гематологическая токсичность

Лечение бортезомибом очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследованиях у пациентов с рецидивом множественной миеломы, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с МКЛ, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (BR-CAP), одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на день 11 каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Признаков накопленной тромбоцитопении не было. В исследованиях монотерапии множественной миеломы среднее наименьшее число тромбоцитов составляло примерно 40%, при МКЛ – 50% от исходного. У пациентов с множественной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с числом тромбоцитов до начала лечения: для начального числа тромбоцитов <75000/мкл, у 90% пациента число тромбоцитов в ходе исследования составляло ≤25000/мкл, включая 14% пациентов с числом тромбоцитов <10000/мкл; в отличие от этого, у пациентов с исходным числом тромбоцитов >75000/мкл, только у 14% число тромбоцитов в ходе исследования составляло ≤25000/мкл.

У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) в группе лечения бортезомибом (BR-CAP) отмечалась более высокая частота развития тромбоцитопении ≥3 по сравнению с группой лечения, не получавшей бортезомиб (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон [R-СНОР]) - 56,7% и 5,8% соответственно. Эти две группы лечения были схожими относительно общей частоты развития геморрагических явлений всех степеней тяжести (6,3% в группе BR-CAP и 5,0% в группе R-CHOP), а также геморрагических явлений 3 и более тяжелых степеней тяжести (BR-CAP: 4 пациента [1,7%]; R-CHOP: 3 пациента [1,2%]). В группе BR-CAP переливание тромбоцитов проводилось у 22,5% пациентов, в группе R-СНОР - 2,9% пациентов.

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и внутримозговых кровоизлияний, связанных с лечением бортезомибом. Поэтому перед каждым введением бортезомиба следует определять число тромбоцитов. Лечение бортезомибом следует временно прекратить, если число тромбоцитов составляет <25000/мкл, или, в случае комбинированного применения с преднизолоном и мелфаланом, когда число тромбоцитов составляет ≤30000/мкл. Потенциальная польза от лечения должна быть тщательно взвешена относительно рисков, особенно в случае развития тромбоцитопении от средней до тяжелой степени и наличия факторов риска развития кровотечений.

Следует часто проводить полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением числа тромбоцитов во время лечения бортезомибом. При клинической целесообразности следует рассматривать возможность переливания тромбоцитов.

У пациентов с МКЛ наблюдалась преходящая нейтропения, которая была обратима между циклами, без признаков накопленной нейтропении. Число нейтрофилов было самым низким на 11 день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращалось к исходным значениям к началу следующего цикла. Поддерживающая терапия колониестимулирующим фактором проводилась у 78% пациентов в группе BR-CAP и у 61% пациентов в группе R-CHOP. Пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска инфекций и должны постоянно наблюдаться на наличие признаков и симптомов инфекции и немедленно получать соответствующее лечение. Для лечения гематологической токсичности в соответствии с местной стандартной практикой могут применяться гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.

Реактивация вируса герпеса, вызывающего опоясывающий лишай (Herpes zoster)

Пациентам, получающим бортезомиб, рекомендуется противовирусная профилактика. В исследовании III фазы у ранее не получавших лечение пациентов с множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster чаще встречалась у пациентов, получавших бортезомиб + мелфалан + преднизолон, по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан + преднизолон (14% и 4%, соответственно).

У пациентов с МКЛ частота развития опоясывающего герпеса составляла 6,7% в группе BR-CAP и 1,2% в группе R-CHOP.

Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ

Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению ритуксимаба.

Прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения диагноза ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла.

Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц.

В сравнительном исследовании внутривенного и подкожного введения бортезомиба частота периферической нейропатии >2 степени составляла 24% при подкожном введении и 41% при внутривенном. Периферическая нейропатия >3 степени наблюдалась у 6% пациентов при подкожном и у 16% при внутривенном введеним.

При появлении новых или ухудшении уже существующих явлений периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами.

В дополнение к периферической невропатии, вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена.

Судорожные припадки

В редких случаях сообщалось о развитии судорожных припадков у пациентов без анамнеза судорог или эпилепсии. При лечении пациентов с любыми факторами риска судорожных припадков необходимо проявлять особую осторожность.

Гипотензия

Лечение бортезомидом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентам с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана с струй ным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить уже существующее состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареей или рвотой. Лечение ортостатической/

постуральной гипотензии может включать коррекцию антигипертензивной медикаментозной терапии, регидратацию или введение минерало-кортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии PRES. PRES представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться как судороги, гипертензия, головная боль, вялость, спутанность сознания, слепота и другие расстройства зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается PRES, бортезомиб следует отменить.

Нарушение сердечной деятельности

Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе.

Исследования электрокардиограммы

В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было.

Нарушения со стороны легких

У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о редких случаях развития острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Некоторые из этих явлений имели летальный исход.

До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения.

В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск.

На основании данных клинических исследований применение данного конкретного режима лечения с сопутствующим введением высокой дозы цитарабина (2 г/м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиции бортезомиба повышается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; данные пациенты должны получать бортезомиб в пониженных дозах и тщательно наблюдаться на токсичность.

Реакции со стороны печени

Редкие случаи печеночной недостаточности были отмечены у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями, получающих бортезомиб и сопутствующие лекарственные средства. Другие сообщения о реакциях со стороны печени включали повышение уровней печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения могут быть обратимыми после прекращения лечения бортезомибом.

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно-клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности.

Сопутствующая медикаментозная терапия

Пациенты должны находится под пристальным наблюдением, когда бортезомиб применяется в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19.

У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью.

Реакции, потенциально опосредованные иммунокомплексом

В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен.

Фертильность, беременность и период лактации

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.

Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода.

Кормление грудью

Данных о том, что бортезомиб выделяется в материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования влияния бортезомиба на фертильность не проводились.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Бортезомиб может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работы с механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с развитием повышенной утомляемости, часто – с развитием головокружения, нечасто – с обмороками и часто – с развитием ортостатической/постуральной гипотензии или нечеткости зрения. Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Симптомы: передозировка у пациентов с введением препарата в дозе, которая более чем в 2 раза превышала рекомендуемую, была связана с острым развитием симптоматики гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом.

Лечение: специфический антидот для лечения передозировки бортезомибом неизвестен. В случае передозировки следует контролировать жизненно важные функции пациента и проводить соответствующее лечение для поддержания артериального давления (введение жидкостей, применение прессорных и/или инотропных препаратов) и температуры тела.

Препарат помещают в стеклянный флакон типа I, укупоренный резиновой пробкой и колпачком «Flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе или полипропиленовом шприце при температуре не выше 25 С не более 8 часов в темном месте.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Онкомед Мэньюфэкчуринг а.с., Чешская Республика

Наименование и страна организации-упаковщика

ДжиИ Фармасьютикалс Лтд, Болгария

Владелец регистрационного удостоверения:

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81,

Тел/факс: +7 7252 561342

Адрес электронной почты infomed@santo.kz

Наименование, адрес организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81,

Номер телефона +7 7252 (561342) Номер факса +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты infomed@santo.kz