Бортепол

Бортепол

Бортезомиб

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг

Бір құтының ішінде

белсенді зат – маннитолдың боронды эфирі түріндегі 3,5 мг бортезомиб,

қосымша заттар: маннитол, трет-бутанол (өндіріс үдерісінде жойылады), инъекцияға арналған су (өндіріс үдерісінде жойылады), азот.

Ақ немесе ақ дерлік түсті лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Ісікке қарсы өзге препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Препаратты 1,0 мг/м2 және 1,3 мг/м2 дозаларда вена ішіне сорғалатып енгізгеннен кейін көптеген миеломасы бар, креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден көбірек болған пациенттерде алғашқы дозаны енгізгеннен кейін қан плазмасында бортезомибтің орташа ең жоғары концентрациясы, сәйкесінше, 57 және 112 нг/мл құрады. Препараттың кейінгі дозаларын енгізгеннен кейін қан плазмасындағы препараттың орташа ең жоғары концентрациялары 1,0 мг/м2 дозада 67-ден 106 нг/мл-ге дейінгі және 1,3 мг/м2 дозада 89-дан 120 нг/мл-ге дейінгі ауқымда болды.

Препаратты 1,3 мг/м2 дозаларда вена ішіне сорғалатып немесе тері астына енгізгеннен кейін көптеген миеломасы бар пациенттерде, препаратты қайталап енгізгеннен кейінгі жалпы жүйелік концентрациясы (AUClast) тері астына және вена ішіне енгізгеннен кейін баламалы болды. Тері астына енгізгеннен кейінгі Cmax (20,4 нг/мл), вена ішіне енгізгеннен кейінгі Cmax шамасынан төмен (223 нг/мл) болды. Орташа геометриялық AUClast мәндеріне қатынасы 0,99 тең болды.

Таралуы

Көптеген миеломасы бар пациенттерде препаратты 1,0 мг/м2 немесе 1,3 мг/м2 дозада бір реттік немесе қайталап енгізуден кейін бортезомибтің орташа таралу көлемі (Vd) 1659 л-ден 3294 л-ге дейінгі ауқымда болды, яғни бортезомиб шеткері тіндерге кеңінен таралады. Бортезомибтің 0,01-ден 1,0 мкг/мл-ге дейінгі ауқымдағы концентрациясында адамның қан плазмасындағы ақуыздармен байланысуы in vitro орта есеппен 82,9% құрады. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысқан бортезомиб фракциясының шамасы концентрацияға тәуелді болған жоқ.

Биотрансформациясы

Адам бауырының микросомаларына және ДНҚ-ға экспрессияланатын адам Р450 цитохромының изоферменттеріне жүргізілген in vitro зерттеулер бортезомибтің көбіне P450 3A4, 2C19 және 1A2 цитохромының ферменттері арқылы тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетеді. Негізгі метаболизмдік жолы деборонирленген екі метаболит түзетін деборонация болып табылады, осының салдарынан олар бірнеше метаболиттерге дейін гидроксилденуге ұшырайды. Деборонирленген метаболиттер 26S протеасомасының тежелуіне қатысты белсенді емес.

Шығарылуы

Көп реттік енгізуден кейін бортезомибтің орташа жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) 40-тан 193 сағатқа дейінгі ауқымда болады. Бортезомиб алғашқы дозаны енгізуден кейін, препаратты кейінгі енгізулермен салыстырғанда, тезірек шығарылады. Препаратты 1,0 мг/м2 және 1,3 мг/м2 дозаларда алғашқы енгізуден кейін препараттың орташа жалпы клиренсі, сәйкесінше, сағатына 102 және 112 л құрады, және 1,0 мг/м2 және 1,3 мг/м2 дозаларда кейінгі енгізулерден кейін, сәйкесінше, сағатына 15-тен 32 л-ге дейінді және 18-ден 32 л-ге дейінді құрады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясы жеткіліксіздігінің бортезомибтің фармакокинетикасына ықпалына бортезомибті 0,5-тен 1,3 мг/м2-ге дейінгі дозаларда қабылдаған, негізінен ауқымды ісіктері және бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеудің алғашқы циклі кезіндегі І фазаға жүргізілген зерттеулерде баға берілді. Бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде қалыпқа келтірілген дозаларда бортезомибтің AUC шамасының мәні өзгерген жоқ, бірақ бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде қалыпқа келтірілген дозаларда бортезомибтің AUC шамасының мәні шамамен 60%-ға артты. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеуді өте төмен дозадан бастау ұсынылады, және осы пациенттер қалтқысыз бақылауда болуы тиіс.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Фармакокинетикасына зерттеулер бүйрек функциясының әртүрлі жеткіліксіздігі бар пациенттерде, креатинин клиренсінің (CrCL) мәндеріне сәйкес, келесі топтарға жіктеліп жүргізілді: бүйрек функциясы қалыпты (CrCL ≥60 мл/мин/1,73 м2) пациенттер, бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCL = 40-59 мл/мин/1,73 м2) пациенттер, бүйрек функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCL= 20-39 мл/мин/1,73 м2) пациенттер және бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (CrCL<20 мл/мин/1,73 м2) пациенттер. Бортезомиб пациенттерге аптасына екі рет 0,7-ден 1,3 мг/м2-ге дейінгі дозаларда енгізілді. Бортезомибтің фармакокинетикасы пациенттердің барлық тобының ішінде салыстырмалы болды.

Фармакодинамикасы

Бортезомиб протеасомалардың тежегіші болып табылады. Ол сүт қоректілердің жасушаларында химотрипсинге ұқсас 26S протеасома белсенділігін тежегіш ретінде арнайы жасалған. 26S протеасома убиквитинирленген ақуыздарды ыдырататын ірі ақуыз кешені болып табылады. Убиквитин-протеасомалы жол спецификалық ақуыздардың алмасуын реттеуде маңызды рөл атқарады, сонысымен жасушалардағы гомеостаздарды демейді. 26S протеасоманың тежелуі препараттың әсер ету нысанасы болып табылатын осы протеолизге кедергі жасайды және жасуша ішінде бірнеше дабыл каскадтарына ықпалын тигізіп, ақырында обыр жасушаларының жойылуына әкеледі. Бортезомибтің протеасомаға қатысты жоғары іріктелген әсері бар. 10 мкМ концентрацияларда бортезомиб зерттелген рецепторлар мен протеазалардың кең ауқымының бірде-біреуін тежемейді және протеасомаға қатысты, осы көрсеткіш бойынша келесіге қатыстысына қарағанда, 1500 еседен көпке селективті. Протеасоманы тежеу кинетикасына in vitro баға берілді және бортезомиб протеасомадан t1/2 20 минут бөлектенетіні, яғни протеасоманың бортезомибпен тежелуі қайтымды болып табылатыны анықталды.

Бортезомиб протеасоманы тежеу арқылы обыр жасушаларына, өзгелермен қатар, жасушалық циклдің үдеуін каппа В (NF-kB) ядролық факторының белсенділенуін бақылайтын реттегіш ақуыздардың өзгеруін қоса, бірнеше жолдармен ықпалын тигізеді. Протеасоманың тежелуі жасушалық циклдің тоқтап қалуына және апоптозға әкеледі. NF-кB транскрипциялық фактор болып табылады, оның белсенділенуі жасушалардың өсуін және өміршеңдігін, ангиогенезді, жасушаішілік өзара әрекеттесулерді және метастаздануды қоса, онкогенездің көптеген аспектілерін қажет етеді. Көптеген миеломада бортезомиб миелома жасушаларының сүйек кемігінің микроортасымен өзара әрекеттесу қабілетіне ықпалын тигізеді. Эксперименттер бортезомибтің әртүрлі типті обыр жасушаларына қатысты цитоуытты әсері бар екендігін және обыр жасушаларының, қалыпты жасушаларға қарағанда, протеаспен тежелудің про-апоптотикалық әсерлеріне көбірек сезімтал болатындығын көрсетті. Бортезомиб көптеген миеломаны қоса, клиникаға дейінгі көптеген үлгілерде ісіктің өсуін in vivo азайтады, остеобласттардың дифференциациясын және белсенділігін арттырады және остеокласттардың функциясын тежейді. Бұл әсерлер жайылған остеолизистік аурулардан зардап шеккен және бортезомибпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалды.

• үдемелі көптеген миеломасы бар, кем дегенде, 1 курс ем қабылдаған және гемопоэздік дің жасушаларына трансплантация жүргізілген немесе осы транплантация жарамайтын ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктіріп

• көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған және гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозадағы химиотерапия қабылдай ала алмайтын ересек пациенттерді емдеу үшін мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп

• көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозалы химиотерапия қабылдай алатын ересек пациенттерге индукциялық ем жүргізу үшін дексаметазонмен біріктіріп

• бұрын ем қабылдамаған, мантиялы-жасушалық лимфомасы бар, гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялау көрсетілмеген ересек пациенттерде ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен біріктіріп қолданады

Ем мамандығы және химиотерапиялық препараттарды пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Бортепол препаратын сұйылту мен енгізу үйретілген медициналық қызметкермен жүзеге асырылуы тиіс.

Бортепол 3,5 мг препараты вена ішіне немесе тері астына енгізуге арналған.

Бортеполды басқа жолдармен енгізбеген жөн. Интратекальді түрде енгізу өлімге әкеп соқты.

Бортеполды дайындағанда және енгізгенде сақтық танытқан жөн. Препаратты теріге тигізіп алмау үшін қолғап киюді және басқа да қорғаныш құралдарын пайдалану ұсынылады. Бортепол препаратымен жұмыс жасағанда тиісті асептика техникасын қатаң сақтау ұсынылады, өйткені онда консервант жоқ.

Препарат ерітіндісін дайындау және енгізу

Вена ішіне енгізу

Көлемі 10 мл әрбір құтыдағы Бортепол 3,5 мг препараты инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің 3,5 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақ 2 минутқа жетпей ериді. Ерігеннен кейінгі 1 мл ерітіндіде 1 мг бортезомиб бар.

Дайын ерітінді мөлдір және түссіз, соңғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Дайын ерітіндіні енгізгенге дейін ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығы және түссізденгені көзбен қарап тексерілуі тиіс. Түсі өзгерген немесе қатты бөлшектер бар болған кез келген жағдайда, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс.

Қалпына келтірілген Бортепол 3,5 мг ерітіндісін шеткері немесе орталық венаішілік катетер арқылы 3-5 секунд ішінде вена ішіне сорғалатып енгізеді, кейіннен инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісімен инъекциялық жүйені шаяды. Бортеполды кейіннен енгізу арасындағы аралық, ең кемінде, 72 сағат болуы тиіс.

Тері астына енгізу

Көлемі 10 мл әрбір құтыдағы Бортепол 3,5 мг препараты инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің 1,4 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақ 2 минутқа жетпей ериді. Ерігеннен кейінгі 1 мл ерітіндіде 2,5 мг бортезомиб бар. Дайын ерітінді мөлдір және түссіз, соңғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Дайын ерітіндіні енгізгенге дейін ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түссізденгенін көзбен қарап тексеру керек. Түсі өзгерген немесе қатты бөлшектер бар болған кез келген жағдайда, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс.

Қалпына келтірілген Бортепол 3,5 мг ерітіндісін сан аймағындағы (оң немесе сол жақ) немесе алдыңғы құрсақ қабырғасындағы (оң немесе сол жақ) тері астына енгізеді. Ерітіндіні тері астына 45-90° бұрыш жасай отырып енгізген жөн. Кейінгі инъекцияларды жүргізгенде инъекция орнын алмастыру керек.

Бортеполмен тері астына инъекциядан кейін инъекция жасалған жердегі реакциялар дамыған жағдайда Бортепол 3,5 мг препаратының азырақ концентрацияланған ерітіндісін (2,5 мг/мл орнына 1 мг/мл дейін сұйылтылады) тері астына енгізу, немесе вена ішіне инъекция жасауға көшу ұсынылады. Бортепол препаратын кейінгі енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Егер Бортепол басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданылса, осы дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі Нұсқаулықтарын қарау қажет.

Үдемелі көптеген миеломаларда дозалау режимі (ең кемінде 1 курс ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Дайындалған Бортепол ерітіндісін 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндерінде екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданына шаққанда 1,3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне немесе тері астына енгізу керек. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі деп есептеледі. Толық жауабы айғақталғаннан кейін Бортеполдың толық 2 курсын жүргізу ұсынылады. Толық ремиссиясыз, бірақ клиникалық жауабы бар пациенттерге Бортеполмен емдеуді жалпы алғанда 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Бортепол препаратының кейінгі дозалары арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Монотерапия ретінде емдеу кезінде және қайталап емдеу кезінде дозаларды түзету

Бортеполмен емдеу 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттылық немесе, нейропатияны қоспағанда, 3-ші дәрежедегі кез келген гематологиялық емес уытты әсер дамыған жағдайда уақытша тоқтатылуы тиіс. Уыттылық симптомдары жоғалғаннан кейін бортезомибпен емдеу 25%-ға төмендетілген дозадан бастап қайтадан басталуы мүмкін (1,3 мг/м2 доза 1,0 мг/м2-ге дейін төмендейді; 1,0 мг/м2 доза 0,7 мг/м2-ге дейін төмендейді). Егер уыттылық симптомдары төмендемесе немесе препараттың төмендетілген дозалары аясында қайтадан қайталанса, емдеу артықшылығы потенциалды қаупінен едәуір басым болатын жағдайлардан басқасында, Бортепол қабылдауды тоқтату мәселесі қарастырылуы тиіс.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Бортепол препаратын қолданудан туындаған нейропатиялық ауырулары және/немесе шеткері нейропатиясы бар пациенттерге енгізу 1 кестеде берілген нұсқауларға сәйкес болуы тиіс. Анамнезінде бұрыннан ауыр нейропатиясы бар пациенттер Бортеполмен емді қаупі/пайдасы арақатынасына мұқият баға бергеннен кейін алуы мүмкін.

1 кесте. Бортеполды қолданудан туындаған нейропатия және/немесе шеткері сенсорлы немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамыған жағдайда ұсынылатын дозалау режимін өзгерту

** Күнделікті өмірдегі инструментальді белсенділік: тамақ дайындау, азық-түлік және киім-кешек сатып алу, телефонды пайдалану, ақшаны пайдалану және т.б. қабілеті;

*** Күнделікті өзіне-өзі қызмет жасау белсенділігі: өздігінен жуыну, киімін кию және шешу, тамақ ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды қабылдау және төсек тартып жатпай, өздігінен жүріп тұру.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем

Бортепол 3,5 мг препаратын 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндерінде екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданына шаққанда 1,3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне немесе тері астына енгізу керек. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі деп есептеледі. Бортепол препаратының кейінгі енгізілулері арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрайды.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинді бортезомиб инъекциясынан кейін вена ішіне 1 сағаттық инфузия түрінде бортезомибпен емдеудің 21 күндік циклінің 4-ші күні 30 мг/м2 дозада енгізеді.

Ауруы үдемейтін және емдеуді жақсы көтеретін пациенттерге осы біріктірілген емді 8 циклге дейін енгізуге болады. Толық жауапқа қол жеткізген пациенттер, тіпті осы ем 8 циклдік емдеуден көбіректі қажет етсе де, толық жауап алғаш айғақталғаннан кейін емді, ең кемінде, 2 цикл бойы жалғастыруы мүмкін. 8 циклден кейін парапротеин деңгейінің төмендеуі жалғасатын пациенттер емдеуді оларға ем жағымды болғанша және клиникалық жауап байқалғанша жалғастыра алады.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараған жөн.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бортепол 3,5 мг препаратын 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндерінде екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданына шаққанда 1,3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне немесе тері астына енгізеді. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі деп есептеледі. Бортепол препаратының кейінгі енгізілулері арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс.

Дексаметазон Бортеполмен емдеудің 21 күндік циклінде 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері 20 мг дозада пероральді түрде қабылданады.

Осы біріктірілген емнің 4 циклінен кейін жауапқа немесе аурудың тұрақтанғанына қол жеткізген пациенттер ең көп дегенде 4 қосымша цикл бойына осындай біріктірілімді қабылдауды жалғастыра алады.

Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға жүгінгені жөн.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттердегі біріктірілген емде дозаны түзету

Біріктірілген емде дозаны түзету үшін жоғарыда монотерапияда сипатталған дозаларды түзету жөніндегі нұсқауларды орындау қажет.

Көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін бағаналы жасушалар трансплантациясы көрсетілмеген пациенттер үшін дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп ұсынылатын доза

Бортепол 3,5 мг препаратын мелфаланды және преднизолонды пероральді түрде біріктіріп, 2 кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес, вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізеді. Емдеу циклі 6 апталық кезең деп сипатталады. 1-4 циклдерде Бортепол аптасына екі рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері енгізіледі. 5-9 циклдерде Бортепол аптасына бір рет 1, 8, 22 және 29 күндері енгізіледі. Препаратты кейінгі енгізулер арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Мелфалан және преднизолон бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасында 1, 2, 3 және 4 күндері пероральді түрде қабылданады. Пациентке осы біріктірілген емнің тоғыз циклі тағайындалады.

2 кесте. Мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қолданылатын Бортеполды дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қайталап емдеу кезінде және емдеуді бастар алдында дозаны түзету

Емдеудің жаңа циклін бастағанға дейін:

• Тромбоциттер саны ≥70 х 109 болуы тиіс, ал нейтрофилдердің абсолюттік саны >1,0 х 109 болуы тиіс

• Уыттылықтың гематологиялық емес құбылыстары 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы күйіне дейін төмендеуі тиіс.

3 кесте. Мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген Бортеполмен емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны түзету

Мелфалан мен преднизолон жөнінде қосымша ақпарат осы препараттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығында берілген.

Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, дің жасушалары трансплантациялануы мүмкін (индукциялық ем) пациенттер үшін Бортеполды дозалаудың ұсынылған сызбасы

Дексаметазонмен біріктіріп емдеу

Бортепол 3,5 мг препаратын 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндерінде екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданына шаққанда 1,3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне немесе тері астына енгізеді. Емдеу циклі 3 апталық кезең деп есептеледі. Бортепол препаратының кейінгі енгізілулері арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрайды.

Дексаметазон бортезомибпен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндерінде 40 мг дозада пероральді түрде қабылданады. Осы біріктірілген емнің 4 циклі жүргізіледі.

4 кесте: Бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілген пациенттерде біріктірілген ем үшін бортезомибті дозалау режимі

Трансплантация көрсетілген пациенттер үшін дозаны түзету

Нейропатиясы бар пациенттерде Бортепол дозасын түзету 1 кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес жүргізіледі.

Басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктірілген Бортеполмен емдегенде уытты реакциялар дамыған жағдайда осы препараттар үшін дозаны медициналық қолдану жөніндегі нұсқауларға сәйкес төмендетуді қарастырған жөн.

Бұрын ем қабылдамаған мантиялы жасушалық лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттердегі дозалау режимі

Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен (BR-CAP) біріктірілген ем

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ Бортепол 3,5 мг препаратын 1, 4, 8 және 11 күндері екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданына шаққанда ұсынылған 1,3 мг/м2 дозада вена ішіне немесе тері астына инъекция жасау жолымен енгізеді, ол кейіннен 12-ден бастап 21 күнді қоса, 10 күндік демалу кезеңіне ұласады. Емдеу кезеңі 3 апталық кезең деп есептеледі. 6 циклде алғаш тіркелген жауабы бар пациенттердің бортезомибпен 2 қосымша цикл алуға мүмкіндігі болса да, бортезомибпен 6 цикл жүргізу ұсынылады. Бортезомибтің кейінгі енгізулері арасында, ең кемінде, 72 сағат өтуі тиіс.

Келесі дәрілік заттарды бортезомибпен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1 күні вена ішіне инфузия түрінде енгізеді: ритуксимабты 375 мг/м2 дозада, циклофосфамидті 750 мг/м2 дозада және доксорубицинді 50 мг/м2 дозада.

Преднизолон бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 1, 2, 3, 4 және 5 күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде қабылданады.

Бұрын ем қабылдамаған, мантиялы жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Емдеудің жаңа циклін бастағанға дейін:

- Тромбоциттер саны ≥100000 жасуша/мкл құрауы тиіс, ал нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс

- Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша/мкл құрауы тиіс

- Гемоглобин деңгейі ≥ 8 г/дл

- Гематологиялық емес уыттылық құбылыстары 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы күйіне дейін қайтуы тиіс.

Бортеполмен емдеу бортезомиб әсерінен туындаған кез келген гематологиялық емес ≥3 дәрежедегі уыттылық құбылыстары (нейропатияны қоспағанда) немесе гематологиялық ≥ 3 дәрежедегі уыттылық құбылыстары басталған жағдайда уақытша тоқтатылуы тиіс. Дозаларды түзету жөніндегі ақпаратты төмендегі 5 кестеден қара.

Гематологиялық уыттылықты жергілікті стандартты іс тәжірибеге сәйкес емдеу үшін гранулоцитарлы колония стимуляциялаушы факторлар қолданылуы мүмкін. Циклді жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда гранулоцитарлы колония стимуляциялаушы факторларды профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн. Егер клиникалық тұрғыдан мақсатқа сай болса, тромбоцитопенияны емдеу үшін тромбоциттерді құю жөніндегі мәселені қарастыру керек.

5 кесте: Бұрын ем қабылдамаған мантиялы жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозалау режимін өзгерту

Бұдан басқа, бортезомибті басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен біріктіріп қолданған кезде, уыттылық дамыған жағдайда осы дәрілік заттардың дозасын төмендету мәселесін осы дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі Нұсқаулықтарында берілген нұсқуларға сәйкес қарастырған жөн.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігі жөнінде дәлелдер жоқ.

Көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған және және гемопоэздік дің жасушаларын траснплантациялаумен бірге жоғары дозалы химиотерапия препараттары көрсетілген егде жастағы пациенттерде бортезомибті қолдану жөнінде зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан пациенттердің осы тобында дозаға қатысты нұсқаулар жоқ.

Бұрын ем қабылдамаған, мантиялы жасушалы лимфомасы бар, ≥ 75 жастағы пациенттерге жүргізілген зерттеулерде, емдеу сызбасының, BR-CAP және R-CHOP екеуінің де жағымдылығы нашар болды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер дозаны түзетуді қажет етпейді және ұсынылған дозада ем қабылдауы тиіс. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде бортезомибпен емдеуді алғашқы емдеу циклінің ішінде инъекцияға төмендетілген 0,7 мг/м2 дозадан бастаған жөн, ал әрі қарай дозаны 1,0 мг/м2 дейін арттыру немесе пациентке емнің жағымдылығына байланысты дозаны 0,5 мг/м2 дейін қосымша төмендету керек (5 кестені қараңыз).

5 кесте: Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде Бортеполдың бастапқы дозасына ұсынылатын өзгертулер

Қысқартулар: СГОT = Қан сарысуындағы глутаминді қымыздықсірке трансаминазасының деңгейі; АСТ = Аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ = қалыпты диапазонның жоғарғы шегі.

* NCI ағзалары дисфункциясы бойынша Жұмыс тобы жіктемесінің негізіндегі бауыр функциясы (жеңіл, орташа, ауыр) жеткіліксіздігінің санаты

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бортезомиб фармакокинетикасы бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1,73 м2) пациенттерде өзгермейді, сондықтан осы пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Диализ қабылдамаған, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1,73 м2) пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасының қалай өзгеретіні белгісіз. Диализ бортезомибтің концентрациясын төмендететін болғандықтан, оны диализ процедурасынан кейін енгізген жөн.

Бала жастағы пациенттер

Бортезомибті 18 жасқа дейін қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Тиісті деректер жоқ.

Бортезомибпен емдеу кезінде «жиі емес» санатына жататын күрделі жағымсыз реакциялар білінді, олар мыналарды: жүрек функциясының жеткіліксіздігін, ісіктер лизисінің синдромын, өкпе гипертензиясын, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық ауруларын; және «сирек» санатында – вегетативтік нейропатияны қамтыды. Бортезомибпен емдеген кезде өте жиі кездескен жағымсыз реакциялар: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, қатты қажығыштық, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (соның ішінде сенсорлы), бас ауыру, парестезия, тәбеттің нашарлауы, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класына және олардың көрініс беру жиілігіне сәйкес беріледі. Жиілігі бойынша санаттары былайша белгіленеді: өте жиі (>1/10), жиі ( >1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (>1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (>1/10000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000) және белгісіз (жиілігі анықталуы мүмкін емес).

Көптеген миелома

Бортезомибпен емдеуді монотерапия түрінде немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қабылдаған пациенттердегі жағымсыз әсерлер.

Инфекциялық және паразиттік аурулар

Жиі: герпес zoster жайылған және офтальмологиялықты қоса), пневмония*, қарапайым герпес*, зеңдік аурулар

Жиі емес: инфекциялар*, батериялық инфекциялар*, вирустық инфекциялар*, сепсис (сепсистік шокты қоса)*, бронхопневмония, герпес вирусының инфекциялары*, герпестік менингоэнцефалит#, бактериемия (стафилококктікті қоса), теріскен, тұмау, целлюлит, катетерлік инфекциялар,тері инфекциялары*, құлақ инфекциялары*, стафилококктік инфекциялар, тіс инфекциялары*

Сирек: менингит (бактериялықты қоса), Эпштен-Барр вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустан кейінгі шаршағыштық синдромы

Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (соның ішінде кисталар және полиптер)

Сирек: қатерлі жаңа түзілім, плазма-жасушалық лейкемия, бүйрек-жасушалық карцинома, жаңа түзілім, микоз, қатерсіз жаңа түзілім

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылу

Өте жиі: тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

Жиі: лейкопения*, лимфопения*

Жиі емес: панцитопения*, фебрильді нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолиздік анемия

Сирек: диссеминацияланған қантамырішілік ұю, тромбоцитоз*, жоғары тұтқырлық синдромы, тромбоциттер тарапынан бұзылулар (ҚДЖ), тромбоцитопениялық пурпура, қан аурулары (ҚДЖ), геморрагиялық диатез, лимфоцитарлы инфильтрация

Иммундық жүйе тарапынан бұзылу

Жиі емес: ангионевроздық ісіну#, аса жоғары сезімталдық*

Сирек: анафилаксиялық шок, амилоидоз, III типті иммундық кешен арқылы болатын реакция

Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар

Жие емес: Кушинг синдромы*, гипертиреоидизм*, антидиурездік гормонның адекватты емес өндірілуі

Сирек: гипотиреоидизм

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Өте жиі: тәбеттің нашарлауы

Жиі: сусыздану, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қандағы глюкоза деңгейінің бұзылуы*, гипокальциемия*, ферменттік ақаулар

Жиі емес: ісіктердің лизисі синдромы, дене дамуының кідіруі*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі

Сирек: гипермагниемия*, ацидоз, электролитті дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәрумендерінің тапшылығы, B12 дәруменінің тапшылығы, подагра, тәбеттің артуы, алкогольдің жақпаушылығы

Психиатриялық бұзылыстар

Жиі: көңіл-күй бұзылыстары және бұзылулары*, үрейлі бұзылыстар, ұйқының бұзылыстары және бұзылулары*

Жиі емес: ментальді бұзылыстар*, елестеулер*, психикалық бұзылыс*, абыржу*, мазасыздық

Сирек: суицидтік ойлар*, бейімделудің бұзылуы, сандырақтау, либидоның нашарлауы

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі: нейропатия*, шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Жиі: қимыл-қозғалыс нейропатия*, сананың жоғалуы (естен тануды қоса), бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, летаргия, бас ауыру

Жиі емес: тремор, шеткері сенсомоторлы нейропатия, дискинезия*, церебеллярлы үйлесімнің және тепе-теңдіктің бұзылуы*, жадыдан айырылу (деменцияны қоспағанда)*, энцефалопатия*, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы#, нейроуыттылық, эпилепсия*, постгерпестік невралгия, сөйлеу бұзылысы*, шаршаған аяқ синдромы, бас сақинасы, ишиас, зейіннің бұзылуы, аномальді рефлекстер*, паросмия

Сирек: миға қан құйылу*, бас сүйекішілік қан кету (субарахноидальді түрін қоса)*, мидың ісінуі, транзиторлы ишемиялық шабуыл, кома, вегетативтік жүйке жүйесінің дисбалансы, вегетативтік нейропатия, бассүйекішілік жүйкелердің салдануы*, сал*, парез*, естен тану алдындағы жай-күй, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қан айналымының бұзылуы, жүйке түбінің зақымдануы, психомоторлы аса жоғары белсенділік, жұлын компрессиясы, когнитивті бұзылыс (ҚДЖ), қимыл-қозғалыс дисфункциясы, жүйке жүйесінің бұзылыстары (ҚДЖ), радикулит, сілекей шұбыру, гипотония

Көру мүшесі тарапынан бұзылулар

Жиі: көздің ісінуі*, көрудің бұзылуы*, конъюнктивит*

Жиі емес: көзге қан құйылу*, қабақ инфекциялары*, көздің қабынуы*, диплопия, көздің құрғауы*, көздің тітіркенуі*, көздің ауыруы, көзден жас ағудың ұлғаюы, көзден бөлінділердің бөлінуі

Сирек: мөлдір қабықтың зақымдануы*, экзофтальм, ретинит, скотома, көз функциясының бұзылуы (қабақтың бұзылуларын қоса) (ҚДЖ), көз жасы безінің жүрек пайда болған қабынуы, жарықтан қорқу, фотопсия, оптикалық нейропатия#, көрудің әртүрлі дәрежедегі бұзылулары (соқырлыққа дейін)*

Есту мүшесі және лабиринт тарапынан бұзылулар

Жиі: вертиго*

Жиі емес: дизакузия (құлақтағы шуылды қоса)*, естудің нашарлауы (кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық*

Сирек: құлақтан қан кетулер, вестибулярлы нейронит, есту мүшесі тарапынан бұзылулар (ҚДЖ)

Жүрек тарапынан бұзылулар

Жиі емес: жүрек тампонадасы#, тыныстың және жүрек қызметінің тоқтап қалуы*, жыпылықтағыш аритмия (жүрекшелер аритмиясын қоса), жүрек функциясының жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарыншаларды қоса)*, аритмиялар*, тахикардия*, жүректің қағу сезімі, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса)*, кардиомиопатия*, қарыншалар дисфункциясы*, брадикардия

Сирек: жүрекшелердің жыбырлауы, миокард инфарктісі*, атриовентрикулярлы блокада*, жүрек-қантамырлық бұзылулар (кардиогенді шокты қоса), torsade de pointes типті аритмиялар, тұрақсыз стенокардия, жүрек клапандарының зақымдануы*, коронарлы жеткіліксіздік, синустық түйін қызметінің тоқтап қалуы

Қантамырлар жүйесі тарапынан бұзылулар

Жиі: гипотензия*, ортостатикалық гипотензия, гипертензия*

Жиі емес: ми қан айналымының жедел бұзылуы#, тереңдегі веналар тромбозы*, қан құйылу*, тромбофлебит (беткейлікті қоса), қантамырлық коллапс (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, терінің қызаруы*, гематома (периренальдіні қоса), шеткері қан айналымның жеткіліксіздігі*, васкулит, гиперемия (көздік түрін қоса)*

Сирек: шеткері эмболия, лимфалық ісіну, бозару, эритромелалагия, қантамырлардың кеңеюі, веналар түсінің өзгеруі, веналардың жеткіліксіздігі

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Жиі: ентігу*, мұрыннан қан кету, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы*, жөтел*

Жиі емес: өкпе артерияларының эмболиясы, плевральді жалқық, өкпелердің ісінуі (жедел түрін қоса), өкпелік альвеолярлы қан құйылу#, бронхтың түйілуі, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы*, гипоксемия*, тыныс жолдарының бітелуі*, гипоксия, плеврит*, ықылық, ринорея, дисфония, бронхөкпе обструкциясы

Сирек: тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе ателектазы, өкпе гипертензиясы, қан түкіру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлы алкалоз, тахипноэ, өкпе фиброзы, бронхтық бұзылулар*, гипокапния*, өкпенің интерстициальді ауруы, өкпе инфильтрациясы, тамақта кернеу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғары тыныс жолдарында секрецияның ұлғаюы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс жолдарында жөтелу синдромы

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі: жүректің айнуы және құсу*, іш өту*, іш қату

Жиі: асқазан-ішектік қан кетулер (шырышты қабықтан қан кетулерді қоса)*, диспепсия, стоматит*, іштің кебуі, орофарингеальді ауыру*, іштің ауыруы (асқазан-ішекті және көкбауыр аймағының ауыруын қоса)*, ауыз қуысындағы бұзылулар*, метеоризм

Жиі емес: панкреатит (созылмалы түрін қоса)*, қан құсу, еріннің ісінуі*, асқазан-ішек обструкциясы (ішек бітелісін қоса)*, іштегі жайсыздық, ауыз қуысының ойылуы*, энтерит*, гастрит*, қызыл иектен қан кету, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы*, колит (Сlostridium difficile әсерінен туындағанды қоса)*, ишемиялық колит#, асқазан-ішек жолының қабынуы*, дисфагия, тітіркенген тоқ ішек синдромы, асқазан-ішек бұзылыстары (ҚДЖ), өңезделген тіл синдромы, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы*, сілекей безі функциясының бұзылуы

Сирек: жедел панкреатит, перитонит*, тілдің ісінуі*, асцит, эзофагит, хейлит, нәжісті ұстай алмау, анальді сфинктердің атониясы, фекалома*, асқазан-ішек жолының ойылуы және тесілуі*, қызылиек гипертрофиясы, мегаколон, тік ішектен бөлінетін бөлінділер, ауыз-жұтқыншақ аймағында күлдіреуіктің түзілуі*, еріннің ауыруы, периодонтит, артқы өтістің жарықшағы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномальді фекалийлер

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі: бауыр ферменттері тарапынан бұзылулар*

Жиі емес: гепатоуыттылық (бауыр функциясының бұзылуын қоса), гепатит*, холестаз

Сирек: бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирусты гепатит, бауырдан қан кету, өт-тас ауруы

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Жиі: бөртпе*, қышыну*, эритема, терінің құрғауы

Жиі емес: көп формалы эритема, есекжем, жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, уытты тері бөртпесі, уытты эпидермальді некролиз#, Стивенс-Джонсон синдромы#, дерматит*, шаш тарапынан бұзылулар*, петехиялар, экхимоз, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терінің жаңа түзілімдері*, псориаз, гипергидроз, түнгі тершеңдік, ойылулар#, акне*, күлдіреуіктердің түзілуі *, пигментацияның бұзылуы

Сирек: тері реакциясы, лимфоцитарлы Джесснер инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезиясы, теріастылық қан құйылулар, торлы мәрмәрлі тері, терінің қатаюы, папулалар, жарыққа сезімталдық реакциялары, себорея, суық тер, терінің зақымдануы (ҚДЖ) эритродермия, терінің ойылуы, тырнақтардың зақымдануы

Қаңқа-бұлшық ет және дәнекер тіні тарапынан бұзылулар

Өте жиі: қаңқа-бұлшық еттің ауыруы*

Жиі: бұлшық еттің түйілуі*, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшық ет әлсіздігі

Жиі емес: бұлшық ет құрысулары, буынның ісінуі, артрит*, буындардың қимыл шектелуі, миопатиялар*, ауырлық сезімі

Сирек: рабдомиолиз, самай-төменгі жақ буындарының синдромы, жыланкөздер, буын жалқығы, жақтың ауыруы, сүйектік бұзылулар, қаңқа-бұлшық ет жүйесінің және дәнекер тіннің инфекциялары және қабынулары*, синовиальді киста

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі: бүйрек тарапынан бұзылулар*

Жиі емес: бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі*, несеп шығару жолдарының инфекциялары*, несеп шығару жолдары тарапынан белгілер және симптомдар*, гематурия*, несептің іркілуі, несеп шығару бұзылысы*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия

Сирек: қуықтың тітіркенуі

Жиі емес: қынаптық қан кетулер, гениталийдің ауыруы*, эректильді дисфункция

Сирек: тестикулярлы бұзылулар*, простатит, әйелдерде сүт бездері тарапынан бұзылулар, аталық без қосалқы қойнауларының ауыруы, аталық без қосалқы қойнауларының қабынуы, жамбастың ауыруы, вульваның ойылуы

Туа біткен, отбасылық және генетикалық аурулар

Сирек: аплазия, асқазан-ішек жолы дамуының кемістігі, ихтиоз

Жалпы сипатты асқынулар және енгізген жерде реакциялар

Өте жиі: гипертермия*, шаршағыштық, астения

Жиі: ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, ауыру*, дімкәстік*

Жиі емес: дене саулығының жалпы нашарлауы*, беттің ісінуі*, инъекция жасалған жерде реакция*, шырышты қабық тарапынан бұзылулар*, кеуденің ауыруы, жүріс-тұрыстың бұзылуы, суықтау сезімі, экстравазация*, катетермен байланысты асқыну*, шөлдеу сезіміндегі өзгерулер*, кеуде қуысындағы жайсыздық, дене температурасының өзгеру сезімі*, инъекция жасалған жердің ауыруы*

Сирек: өлім (кенеттен болатынды қоса), полиағзалық жеткіліксіздік, инъекция жасалған жердегі қан кету*, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса)*, жазылудың бұзылуы*, инъекция жасалған жерде қабыну, флебит*, ойық жараның ауырғыштығы, ойық жара, тітіркену, кеуденің кардиологиялық емес ауыруы, катетер енгізілген жердің ауыруы, бөгде дененің сезілуі

Зертханалық зерттеулер

Жиі: салмақтың кемуі

Жиі емес: гипербилирубинемия*, қалыпқа сәйкес келмейтін ақуыз талдамасы*, салмақтың артуы, қалыпқа сәйкес келмейтін қан талдамасы*, С-реактивті ақуыздың артуы

Сирек: қалыпқа сәйкес келмейтін қан газдары*, электрокардиограммадағы ауытқулар (QT аралығының ұзаруын қоса)*, халықаралық қалыптасқан қатынастың ауытқулары*, асқазан рН кемуі, тромбоциттер агрегациясының жоғарылауы, І тропониннің артуы, вирус идентификациясы және серология*, несеп талдамасының ауытқулары

Енгізу шарасымен байланысты жарақаттар, уланулар және асқынулар

Жиі емес: құлау, контузия

Сирек: қан құйылу реакциялары, сынулар*, сіресушілік*, бет жарақаты, буындардың зақымдануы*, күйіктер, жырылған жаралар, енгізу процедурасына байланысты ауыру, радиациялық зақымдану

Хирургиялық және медициналық процедуры

Сирек: макрофагтардың белсенділенуі (хирургиялық және медициналық процедураларды жүргізумен байланысты)

ҚДЖ = қосымша дәлелдері жоқ

* MedDRA-ның ерекше бір терминінен көбірек топтама

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция

BR-CAP емін қабылдаған, мантиялы жасушалы лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар

Инфекциялық және паразиттік аурулар

Өте жиі: пневмония*

Жиі: сепсис (сепсистік шокты қоса)*, белдемелі теміреткі (жайылған және офтальмологиялық герпесті қоса), герпестік вирустық инфекция*, бактериялық инфекциялар*, жоғарғы/төменгі тыныс жолдарының инфекциялары*, зеңдік инфекция*, herpes simplex*

Жиі емес: В гепатиті вирусынан туындаған инфекция*, бронхопневмония

Қан және лимфалы жүйе тарапынан бұзылулар

Өте жиі: тромбоцитопения*, фебрильді нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*

Жиі емес: панцитопения*

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Жиі: аса жоғары сезімталдық*

Жиі емес: анафилаксиялық реакциялар

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Өте жиі: тәбеттің нашарлауы

Жиі: гипокалиемия*, қандағы глюкоза деңгейінің қалыптан ауытқуы*, гипонатриемия*, қант диабеті*, организмде сұйықтықтың іркілуі

Жиі емес: ісіктердің лизисі синдромы

Психиатриялық бұзылыстар

Жиі: ұйқы бұзылыстары және бұзылулары*

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі: шеткері сенсорлы нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Жиі: нейропатиялар*, моторлы нейропатия*, сананың жоғалуы (естен тануды қоса), энцефалопатия*, шеткері сенсомоторлы нейропатия, бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, вегетативтік нейропатия

Жиі емес: вегетативтік жүйке жүйесінің дисбалансы

Көру мүшесі тарапынан бұзылулар

Жиі: көрудің нашарлауы*

Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар

Жиі: дизакузия (құлақтың шуылдауын қоса)*

Жиі емес: нағыз бас айналу*, естудің нашарлауы (кереңдікке дейінгі және кереңдікті қоса)

Жүрек тарапынан бұзылулар

Жиі: жүрек аритмиясы (жүрекшелікті қоса), аритмия*, жүрек функциясының жеткіліксіздігі (сол- және оң жақ қарыншалықты қоса)*, миокард ишемиясы, қарыншалар дисфункциясы*

Жиі емес: жүрек-қантамыр бұзылыстары (кардиогенді шокты қоса)

Қантамырлар тарапынан бұзылулар

Жиі: гипертензия*, гипотензия*, ортостаздық гипотензия

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысын ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Жиі: ентігу*, жөтел*, ықылық

Жиі емес: жедел респираторлық дистресс-синдром, өкпелік эмболия, пневмония, өкпелік гипертензия, өкпенің ісінуі (жедел түрін қоса)

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі: жүректің айнуы және құсу симптомдары*, диарея*, стоматит*, іш қату

Жиі: асқазан-ішектік қан кетулер (шырышты қабыққа қан құйылуды қоса)*, іштің кебуі, диспепсия, ауыз-жұтқыншақтың ауыруы*, гастрит*, ауыз қуысының ойылуы*, іште жайсыздық, дисфагия, асқазан-ішек жолы ағзаларының қабынуы*, іштің ауыруы (асқазан-ішек ауыруын және көкбауырдың ауыруын қоса)*, ауыз қуысының аурулары*

Жиі емес: колит (Clostridium difficile әсерінен туындағанды қоса)*

Бауыр және өт шығару олдары тарапынан бұзылулар

Жиі: гепатоуыттылық (бауыр ауруларын қоса)

Жиі емес: бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Өте жиі: шаш өсудің бұзылуы*

Жиі: қышыну*, дерматит*, бөртпе*

Қаңқа-бұлшық ет және дәнекер тіні тарапынан бұзылулар

Жиі: бұлшықет түйілулері*, сүйек-бұлшық ет ауыруы*, аяқ-қолдың ауыруы

Бүйрек және несеп шығару жүйесі тарапынан бұзылулар

Жиі: несеп шығару жолдарының инфекциясы*

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

Өте жиі: гипертермия*, қатты қажығыштық, астения

Жиі: ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, инъекция жасалған жердегі реакция*, өзі нашар сезіну*

Зертханалық және аспаптық деректер

Жиі: гипербилирубинемия*, ақуыздарды анықтау нәтижелерінің қалыптан ауытқуы*, дене салмағының кемуі, дене салмағының артуы

* MedDRA ерекше қолданылған бір терминнен көбірек бірігу.

• бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

• өкпенің жедел диффуздық инфильтративті аурулары және перикардтың зақымданулары

Бортезомибті басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданған кезде, қолдануға болмайтын қосымша жағдайлар жөнінде ақпарат алу үшін, осы дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын қараған жөн.

Бортезомиб Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 цитохромы изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін көрсетеді. Бортезомибтің метаболизміне CYP2D6 аздаған (7%) үлес қосуына орай, осы ферменттердің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралуынан өзгерістер күтілмейді.

Кетоконазолдың, CYP3A4 күшті тежегішінің бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгеннен кейін) ықпалы бағаланатын дәрілік өзара әрекеттесулерін зерттеу бортезомибтің AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазолмен, ритонавирмен) біріктіріп қабылдап жүрген пациенттер қалтқысыз бақылауда болуы тиіс.

Омепразолдың, CYP2C19 күшті тежегішінің өзара әрекеттесуінің бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгеннен кейін) ықпалына жүргізілген зерттеулерде олардың бортезомиб фармакокинетикасына елеулі ықпалы байқалған жоқ.

Рифампициннің - CYP3A4 күшті индукторының бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгеннен кейін) ықпалына жүргізілген зерттеулер бортезомибтің AUC орташа мәнінің 45%-ға төмендегенін көрсетті. Сондықтан бортезомибті CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицинмен, карбамазепинмен, фенитоинмен, фенобарбиталмен және шайқурай препараттарымен) бір мезгілде қолдану, оның тиімділігі төмендеуі мүмкін болғандықтан, ұсынылмайды.

Дексаметазонның - CYP3A4 әлсіздеу индукторының бортезомиб фармакокинетикасына ықпалы (вена ішіне енгізгеннен кейін) байқалған жоқ.

Мельфалан-преднизолон біріктірілімінің өзара әрекеттесулерінің на фармакокинетику бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгеннен кейін) ықпалына жүргізілген зерттеулер бортезомибтің AUC орташа мәнінің 17%-ға артқанын көрсетті, ол клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.

Пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген, қант диабеті бар пациенттерге жүргізілген зерттеулерде сирек жағдайларда гипогликемия жөнінде және жиі – гипергликемия жөнінде мәлімделді. Пациенттерде қандағы глюкоза деңгейіне мұқият бақылау және бортезомибпен емделу аясында қабылдап жүрген диабетке қарсы препараттардың дозасын түзету қажет.

Бортезомиб басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданылған кезде, бортезомибпен емдеуді бастар алдында осы дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын білу қажет.

Интратекальді түрде енгізу

Бортезомибті байқаусызда интратекальді енгізуден өліммен аяқталған жағдай орын алды. Бортезомибті интратекальді түрде енгізуге болмайды.

Бортепол 3,5 мг препараты тек вена ішіне немесе тері астына енгізуге ғана арналған.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылық

Жүректің айнуы, диарея, құсу және іш қатулар бортезомибпен емдеу аясында өте жиі байқалады. Сирек жағдайларда ішек бітелісінің дамуы жөнінде мәлімделді. Сондықтан іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылаған жөн.

Гематологиялық уыттылық

Бортезомибпен емдеу гематологиялық уыттыну құбылыстарымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі қатар жүрді. Зерттеулерде бортезомибпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы қайталанған пациенттерде, және бұрын ем қабылдамаған, ҮКЛ бар, бортезомибті ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен (BR-CAP) біріктіріп қабылдаған пациенттерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі құбылыстарының бірі өткінші тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11 күні өте төмен болған және әдетте келесі циклдің басында бастапқы қалпына оралған. Тромбоцитопенияның жиналу белгілері болған жоқ. Көптеген миеломаның монотерапиясына жүргізілген зерттеулерде тромбоциттердің орташа ең төмен саны бастапқысының шамамен 40%-ын, ҮКЛ-де 50%-ын құрады. Көптеген миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопенияның ауырлығы емді бастағанға дейінгі тромбоциттер санымен байланысты болды: тромбоциттердің бастапқы саны <75000/мкл, зерттеу барысында пациенттердің 90%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады, тромбоциттер саны <10000/мкл болатын пациенттердің 4%-ын қоса; осыдан айырмашылығы зерттеу барысында тромбоциттердің бастапқы саны>75000/мкл болған пациенттердің тек 14%-да ғана тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады.

Бортезомибпен емдеудің (BR-CAP) тобында ҮКЛ бар (LYM-3002 зерттеу) пациенттерде тромбоцитопения ≥3 дамуының, бортезомибпен (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон [R-СНОР]) ем қабылдамаған емдеу тобымен салыстырғанда, өте жоғары жиілігі байқалды – сәйкесінше, 56,7% және 5,8%. Емдеудің бұл екі тобы барлық ауырлық дәрежесіндегі геморрагиялық құбылыстардың жалпы жиілігіне қатысы (BR-CAP тобында 6,3% және R-CHOP тобында 5,0%), сондай-ақ ауырлығы 3 және көбірек ауырырақ дәрежедегі геморрагиялық құбылыстарда да ұқсас болды (BR-CAP: 4 пациентте [1,7%]; R-CHOP: 3 пациентте [1,2%]). BR-CAP тобында тромбоциттерді құю пациенттердің 22,5%-да, R-СНОР тобында пациенттердің 2,9%-да жүргізілді.

Бортезомибпен емдеумен байланысты асқазан-ішектік қан кетулердің және миішілік қан құйылулардың дамығаны жөнінде мәлімделді. Сондықтан бортезомибті әрбір енгізу алдында тромбоциттер санын анықтаған жөн. Бортезомибпен емдеуді, егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса, немесе, преднизолонмен және мелфаланмен біріктіріп қолданған жағдайда тромбоциттер саны ≤30000/мкл құраған кезде, уақытша тоқтату керек. Әсіресе орташадан ауыр дәрежеге дейінгі тромбоцитопения дамыған және қан кетулердің даму қаупінің факторлары бар болған жағдайда, емдеудің потенциалды пайдасының қаупіне қатысы мұқият таразылануы тиіс.

Бортезомибпен емдеу кезінде лейкоцитарлы формуласы мен тромбоциттер санын анықтау үшін қанға толық талдауды жиі жүргізген жөн. Клиникалық мақсатқа сай болса, тромбоциттер құю мүмкіндігін қарастыру керек.

ҮКЛ бар пациенттерде өткінші нейтропения байқалды, ол жиналған нейтропения белгілерінсіз, циклдер арасында қайтымды болды. Нейтрофилдердің саны бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11 күнінде өте төмен болды және әдетте келесі циклдің басында бастапқы мәндеріне оралды. Колония стимуляциялайтын фактормен демеуші ем BR-CAP тобындағы пациенттердің 78%-да және R-CHOP тобындағы пациенттердің 61%-да жүргізілді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекция қаупі жоғары топта болды және инфекция белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына үнемі тексерілуі және тиісті емді дереу қабылдауы тиіс. Жергілікті стандартты іс тәжірибеге сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлы колония стимуляциялаушы факторлар қолданылуы мүмкін. Циклді жүргізуде бірнеше мәрте кідіру орын алған жағдайда гранулоцитарлы колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн.

Белдемелі теміреткіні (Herpes zoster) туындататын герпес вирусының реактивациясы

Бортезомиб қабылдап жүрген пациенттерге вирустарға қарсы профилактика ұсынылады. III фазаға жүргізілген зерттеулерде бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде Herpes zoster вирусы реактивациясының жалпы жиілігі бортезомиб + мелфалан + преднизолон қабылдаған пациенттерде, мелфалан + преднизолон қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, жиі кездесті (сәйкесінше, 14% және 4%).

ҮКЛ бар пациенттерде белдемелі герпестің даму жиілігі BR-CAP тобында 6,7% және R-CHOP 1,2% құрады.

В гепатиті вирусының (ВГВ) реактивациясы және ВГВ әсерінен туындаған инфекция

Ритуксимаб бортезомибпен біріктіріп қолданылған кезде, ВГВ-мен инфекциялану қаупі бар пациенттерді емдеу алдында ВГВ-ге әрдайым скрининг жүргізу қажет. В гепатиті вирусын тасымалдаушыларды және анамнезінде В гепатиті бар пациенттерді ритуксимабпен біріктірілген бортезомибпен емдеу кезінде және біріктіріп емдеуден кейін ВГВ әсерінен туындаған инфекциялар белсенділігінің клиникалық және зертханалық белгілері тұрғысынан мұқият бақылауға алған жөн. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабтың медициналық қолдану жөніндегі Нұсқаулығын қараңыз.

Үдемелі көпфокальді лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)

Бортезомиб қабылдаған пациенттерде, Джон Каннингем (JC) вирусынан туындаған, себеп-салдарлық байланысы анықталмаған ҮКЛ-ге және өлімге әкелетін вирустан туындаған вирустық инфекцияның өте сирек жағдайлары тіркелді. ҮКЛ диагностикаланған пациенттер бұрын немесе бір мезгілде иммуносупрессивтік ем қабылдаған. Көптеген жағдайларда ҮКЛ бортезомибтің алғашқы дозасын енгізген сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттерді ОЖЖ тарапынан дифференциалды диагностика шегінде, ҮКЛ дамуы мүмкін дейтін жаңа симптомдардың пайда болуы немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың нашарлауы тұрғысынан ұдайы тексерген жөн. ҮКЛ диагнозына күдіктенген жағдайда пациенттер ҮКЛ-ді емдейтін маманға жіберілуі тиіс, оларға ҮКЛ анықтау үшін тиісті диагностикалық шаралар жүргізуді бастау керек. ҮКЛ диагнозы айғақталған жағдайда бортезомиб қабылдауды тоқтату қажет.

Шеткері нейропатия

Бортезомибпен емдеу көбіне сенсорлы болып табылатын шеткері нейропатияның дамуымен өте жиі байланысты. Алайда сенсорлы шеткері нейропатиялы немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары жөнінде мәлімделді. Шеткері нейропатияның даму жиілігі емнің басында артады және ең жоғары шегіне 5 цикл кезінде жетеді.

Пациенттерді күйдіру, гиперестезия, парестезия, гипестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе бұлшық еттің әлсіздігі сияқты нейропатия симптомдары тұрғысынан мұқият бақылау ұсынылады.

Бортезомибті вена ішіне және тері астына енгізуге жүргізілген салыстырмалы зерттеулерде >2 дәрежедегі шеткері нейропатияның жиілігі, оны тері астына енгізгенде 24% және вена ішіне енгізгенде 41% құрады. >3 дәрежедегі шеткері нейропатия тері астына енгізген кезде пациенттердің 6%-да және вена ішіне енгізгенде 16%-да байқалды.

Жаңа шеткері нейропатия пайда болған немесе бұрыннан бар шеткері нейропатия құбылысы нашарлаған кезде неврологиялық тексерілуден өту қажет, бортезомиб дозасын немесе тері астына инъекциямен енгізу жолын өзгерту немесе емдеуді тоқтату қажет етілуі мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе басқа да әдістермен емделуі мүмкін.

Шеткері невропатияға қосымша, вегетативтік нейропатия жағымсыз реакциялардың (постуральді гипотензия және ішек бітелісі болатын ауыр іш қату) дамуында рөл атқаруы мүмкін. Вегетативтік нейропатия және оның осы жағымсыз әсерлердің дамуындағы үлесі жөнінде ақпарат шектеулі.

Құрысу ұстамалары

Сирек жағдайларда анамнезінде құрысу немесе эпилепсия жоқ пациенттерде құрысу ұстамаларының дамуы жөнінде мәлімделді. Құрысу ұстамалары қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдеген кезде аса сақтық таныту қажет.

Гипотензия

Бортезомидпен емдеу ортостатикалық/постуральді гипотензиямен жиі байланысты. Көптеген жағымсыз реакциялардың ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойы байқалды. Бортезомибпен емдеу (вена ішіне енгізу) аясында ортостатикалық гипотензия дамыған пациенттерде бортезомибпен емдеуді бастағанға дейін ортостатикалық гипотензия белгілері болған жоқ. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің көпшілігі емдеуді қажет етті. Ортостатикалық гипотензиясы бар паценттердің аздаған бөлігінде естен тану құбылыстары байқалды. Ортостатикалық/постуральді гипотензия бортезомибті сорғалатып енгізумен тікелей байланысты болған жоқ. Даму компоненттері вегетативтік нейропатиямен байланысты болуы мүмкін болса да, осы құбылыстың механизмі белгісіз. Вегетативтік нейропатия бортезомибпен байланысты болуы мүмкін, немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидотикалық нейропатия сияқты бұрыннан бар жағдайды өршітуі мүмкін. Гипотензияны туындататын дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді; сондай-ақ диареяның немесе құсудың қайталану себебінен сусыздану орын алған пациенттерді емдеген кезде сақтық танытқан жөн. Ортостатикалық/постуральді гипотензияны емдеу гипертензияға қарсы дәрі-дәрмекпен емдеуді түзетуді, регидратацияны немесе минерало-кортикоидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттер бас айналу симптомдары, естен тану алдындағы жағдайлар дамыған немесе естен танған жағдайда дәрігерге қаралу керектігінен хабардар болуы тиіс.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES)

Бортезомиб қабылдап жүрген пациенттерде PRES дамығаны жөнінде мәлімделді. PRES сирек, жиі қайтымды, тез дамитын неврологиялық жағдай болып табылады, ол құрысулар, гипертензия, бас ауыру, әлсіздік, сананың шатасуы, соқырлық және көрудің басқа да бұзылыстары және неврологиялық бұзылулар болып табылады. Диагнозды айғақтау үшін миды көзбен шолып тексеру әдісі, дұрысы магнитті-резонансты томография (МРТ) пайдаланылады. PRES дамыған пациенттерде бортезомиб қолдануды тоқтатқан жөн.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Бортезомибпен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарынша лықсуы фракциясының алғаш дами бастаған төмендеуі байқалды. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігі белгілері мен симптомдарының дамуына бейім ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторы бар немесе анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау талап етіледі.

Электрокардиограмма зерттеулері

Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары байқалды; себептік байланысы анықталған жоқ.

Өкпе тарапынан бұзылулар

Бортезомиб қабылдап жүрген пациенттерде пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы сияқты этиологиясы белгісіз өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық аурулары дамуының және жедел респираторлық дистресс-cиндромының (ЖРДС) сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді. Осы құбылыстардың кейбіреулері өліммен аяқталған.

Емдеуден кейін пайда болатын потенциалды өкпелік өзгерулерді емдеген кезде оны негіз ретінде пайдалану үшін емдеуді бастағанға дейін кеуде қуысына рентгенография жүргізу ұсынылады.

Өкпе тарапынан жаңа симптомдар дамыған немесе бұрыннан бар симптомдар (мысалы, жөтелу, ентігу) нашарлаған жағдайда пациенттерге дереу диагностикалық зерттеу жүргізу және тиісті ем тағайындау керек. Бортезомибпен емдеуді жалғастыру үшін пайда/қаупі арақатынасына баға берген жөн.

Клиникалық зерттеу деректерінің негізінде емдеудің осы нақты режимін цитарабиннің жоғары дозасын (тәулігіне 2 г/м2) 24 сағат бойы үздіксіз инфузия жолы арқылы енгізумен қатар қолдану ұсынылмайды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек тарапынан асқынулар көптеген миеломалары бар пациенттерде байқалады. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерді мұқият бақылаған жөн.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомибтің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғарылайды; бұл пациенттер бортезомибті төмен дозаларда қабылдауы және уыттылыққа мұқият бақылануы тиіс.

Бауыр тарапынан реакциялар

Бортезомиб және қатар қолданылатын дәрілік заттарды қабылдап жүрген, күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары байқалды. Бауыр тарапынан реакциялар жөнінде басқа мәлімдемелер бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Бортезомибпен емдеуді тоқтатқаннан кейін мұндай өзгерулер қайтымды болуы мүмкін.

Ісік лизисі синдромы

Бортезомиб цитоуытты препарат әрі қатерлі плазмалық жасушаларды және мантиялы-жасушалы лимфома жасушаларын тез жоятын болғандықтан, пациентте ісіктердің лизисі синдромы сияқты асқыну пайда болуы мүмкін. Ісіктердің лизисі синдромы дамуының жоғары қаупі емге дейін ісік жүктемесі жоғары болған пациенттерде байқалады. Бұл пациенттер тиісті сақтық шараларын қолдана отырып, мұқият бақылануы тиіс.

Қатар жүргізілетін дәрі-дәрмектік ем

Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп қолданған кезде пациенттер қалтқысыз бақылауда болуы тиіс. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіріп қолданған кезде сақтық танытқан жөн.

Қандағы глюкоза деңгейін төмендететін пероральді препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде бауыр тарапынан ауытқулардың жоқтығына көз жеткізген жөн, емдеу сақтықпен жүргізілуі тиіс.

Иммунды кешен потенциалды түрде түрткі болатын реакциялар

Сирек жағдайларда сарысу құю ауруы, бөртпелі полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты потенциалды иммунокешенді реакциялардың дамуы жөнінде мәлімделді. Күрделі реакциялар дамыған жағдайда бортезомиб қолдану тоқтатылуы тиіс.

Фертильділік, жүктілік және лактация кезеңі

Еркектер мен әйелдердегі контрацепция

Бала тудыра алатын еркек және әйел пациенттер емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Жүктілік кезінде бортезомибті қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы аяғына дейін зерттелген жоқ.

Бортезомибті жүктілік кезінде, әйелдің клиникалық жағдайы бортезомибпен емдеуді қажет ететін жағдайлардан басқасында, қолданбаған жөн. Егер бортезомиб жүктілік кезінде қолданылса немесе егер жүктілік осы дәрілік препаратпен емделу кезінде басталса, ұрық үшін ықтимал қаупінен пациентті хабардар ету керек.

Емшек емізу

Бортезомибтің ана сүтіне бөлініп шығатыны жөнінде деректер жоқ. Бортезомибпен емдеу кезінде емшектегі балаларда ауыр жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін болғандықтан, емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Фертильділік

Бортезомибтің фертильділікке ықпалына зерттеулер жүргізілген жоқ.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Бортезомиб автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне орташа ықпалын тигізуі мүмкін. Бортезомибті қолдану қатты қажығыштықтың дамуымен өте жиі, бас айналудың дамуымен жиі, естен танулармен жиі емес және ортостатикалық/постуральді гипотензияның немесе көрудің жіті болмауының дамуымен жиі байланысты болуы мүмкін. Сондықтан пациенттер автомобильді басқарғанда және механизмдермен жұмыс жасағанда сақтық танытуы тиіс.

Симптомдары: пациенттерде өліммен аяқталатын гипотензия және тромбоцитопения симптомдарының жедел дамуы ұсынылғаннан 2 есе көп дозада енгізілген препараттың артық дозалануымен байланысты болды.

Емі: бортезомибпен артық дозалануды емдеуге арналған спецификалық антидот белгісіз. Артық дозаланған жағдайда пациенттің өмір үшін маңызды функцияларын бақылау және артериялық қысымды демеу үшін (сұйықтықтарды енгізу, прессорлық және/немесе инотроптық препараттарды қолдану) және дене температурасын сақтау үшін тиісті ем жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат резеңке тығынмен және «Flip-off» қалпақшамен бекітілген, І типті шыны құтыға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Дайындалған ерітіндіні қараңғы жерде түпнұсқалық құтысында немесе полипропиленді шприцте 25С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтайды.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Онкомед Мэньюфэкчуринг а.с., Чех Республикасы

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

ДжиИ Фармасьютикалс Лтд, Болгария

Тіркеу куәлігінің иесі:

«Химфарм» АҚ, Қазақстан Республикасы

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Химфарм» АҚ, Қазақстан Республикасы, Шымкент қ., Рашидов к-сі, 81,

Тел/факс: +7 7252 561342

Электронды поштасы infomed@santo.kz

Қазақстан Республикасы аумағында тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы

«Химфарм» АҚ, Қазақстан Республикасы, Шымкент қ., Рашидов к-сі, 81,

Телефон нөмірі +7 7252 (561342) Факс нөмірі +7 7252 (561342)

Электронды поштасы infomed@santo.kz