Бозентан

Бозентан

Бозентан

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг

Сердечно-сосудистая система. Антигипертензивные препараты. Антигипертензивные препараты другие. Антигипертензивные препараты, применяемые при легочной артериальной гипертензии. Бозентан

код АТХ С02КХ01

Лечение легочной артериальной гипертензии II-III ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов, в т.ч.:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия.

- легочная артериальная гипертензия, вторичная по отношению к склеродермии, без значительной интерстициальной болезни легких.

- легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системно-легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Бозентан применяется с целью профилактики новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- умеренные или тяжелые нарушения функции печени, например, класс B или C по шкале Чайлд-Пью

- повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то есть когда уровень аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) в три раза выше нормы

- одновременный прием циклоспорина А

- женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции

- период беременности и кормления грудью

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимые меры предосторожности при применении

Терапия Бозентаном может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.

Бозентан не влияет на заживление существующих язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией, страдающие сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Рекомендуется контролировать пациентов на признаки задержки жидкости (например, набор веса), особенно, если они также страдают сопутствующей серьезной цистолической дисфункцией. В этом случае рекомендуется начать лечение диуретиками, или доза принимаемых диуретиков должна быть увеличена. Лечение диуретиками следует рассматривать для пациентов с признаками задержки жидкости до начала лечения бозентаном.

Функция печени

Повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения. При одновременном применении бозентана с другими ингибиторами, препятствующими экспорту желчных солей, как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, риск нарушения работы печени увеличивается.

Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Бозентаном.

Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ

В случае возникновения клинических симптомов повреждения печени, т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия и лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Бозентана не рассматривается.

Повторное включение в состав лечения

Повторное включение в состав лечения Бозентана необходимо рассматривать, если потенциальная польза лечения Бозентаном перевешивает потенциальные риски и когда уровни аминотрансферазы печени возвращаются к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатологов. Повторное возобновление применения Бозентана должно следовать руководящим принципам, изложенным в разделе Рекомендации по применению. Уровни аминотрансферазы должны контролироваться в течение 3 дней после повторного включения в состав терапии, и как можно чаще, согласно медицинскому показанию, до возвращения к регулярному контролю.

Концентрация гемоглобина

Рекомендуется концентрацию гемоглобина проверять после 1 и 3 месяцев терапии, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении.

Легочное веноокклюзионное заболевание

Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Бозентан у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.

Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией

Когда лечение Бозентаном инициируется у пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Бозентана следует тщательно контролировать, при этом особое внимание необходимо уделить в начале фазы приобщения к риску гипотензии и функции печени. Увеличение долгосрочного риска гепатотоксичности и гематологических побочных эффектов не может быть исключено, когда бозентан используется в сочетании с антиретровирусными лекарственными средствами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана на цитохром Р450 (CYP) ферменты, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.

Осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4, Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Бозентана.

Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Бозентана при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Флуконазол. Одновременный прием, флуконазола подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Бозентан не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. При одновременном применении Бозентана в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой). Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).

Циклоспорин A. Одновременное применение Бозентана в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана. Механизмом этого взаимодействия, скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %.

Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с Бозентан у людей не проводилось, однако, предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Бозентан. Бозентан не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом.

Глибенкламид. При одновременном применении Бозентан в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Варфарин. При одновременном применении бозентан в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии Бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Бозентаном и на этапе повышения дозы.

Симвастатин. Одновременное применение 125 мг Бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активной формы - гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг Бозентана, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Бозентана не требуется. В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови.

Дигоксин. Одновременное применение Бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P.

Одновременное введение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Эпопростенол. Комбинация бозентана и эпопростенола была изучена в двух исследованиях. Профиль безопасности комбинации не отличался от той, которая ожидается от каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносится. Клинический эффект комбинации не был продемонстрирован.

Рифампицин. При одновременном применении Бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) концентрация бозентана в плазме уменьшилась от 58% до 90 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта Бозентан, если его вводят совместно с рифампицином.

Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения Бозентаном.

Силденафил. При одновременном применении Бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день в течение 6 дней, изменяло концентрацию в плазме крови, которая не считались клинически значимой и коррекция дозы не требовалась. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении Бозентана в дозе 125мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней повышало концентрацию в 48 раз выше. Наиболее вероятными причинами повышения концентрации бозентана в плазме крови является ингибирование транспорта ритонавира в гепатоциты и CYP3A4, установленное восприимчивостью протеина, что в свою очередь уменьшает выведение бозентана. При приеме одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Бозентана должна быть проверена. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ -инфицированными при терапии Бозентаном.

Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Тадалафил

Бозентан (125 мг два раза в день) снижал системное воздействие тадалафила (40 мг один раз в день) на 42% и Cmax на 27% после одновременного введения нескольких доз. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.

Специальные предупреждения

Применение у детей

Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов до 18 лет.

Во время беременности или лактации

Бозентан не должен применяться во время беременности. Перед началом лечения Бозентаном следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Следует обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, во время терапии Бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли бозентан в материнское молоко. Во время терапии Бозентаном рекомендуется прекратить кормление грудью.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Никаких исследований о влиянии Бозентана на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводилось. Бозентан может вызвать головокружение, что может повлиять на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Легочная артериальная гипертензия

Для взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению Бозентана после прерывания лечения.

Лечение в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение расстояния в 6-минутной прогулочном тесте по крайней мере на 10% по сравнению с измерением до лечения), несмотря на лечение Бозентаном в течение по крайней мере 8 недель (целевая доза в течение по крайней мере 4 недель), в этом случае должны рассматриваться альтернативные методы лечения. Тем не менее, некоторые пациенты, которые не показывают ответа после 8 недель лечения Бозентаном, могут дать положительный ответ после дополнительных 4-8 недель лечения.

В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение Бозентаном (то есть после нескольких месяцев лечения), лечение должно быть переоценено. Некоторые пациенты, плохо реагирующие на прием Бозентана 125 мг два раза в день, могут слегка улучшить свою физическую работоспособность, если увеличить дозу до 250 мг два раза в день. Следует тщательно оценить пользу/риск, принимая во внимание, что гепатотоксичность зависит от дозы.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Опыт применения в данном показании ограничен до 6 месяцев. Те же рекомендации относятся к повторному введению Бозентана после прерывания лечения. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности бозентана.

Метод и путь введения

Перорально. Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, должны запиваться водой.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. Передозировка сопровождается такими симптомами как тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии. Во время снижения дозы пациент должен находиться под постоянным наблюдением.

Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

- изменения печеночных проб

- отеки, задержка жидкости

- головная боль

Часто

- анемия, понижение гемоглобина

- аллергические реакции (в том числе дерматит, зуд и сыпь)

- обморок

- сердцебиение

- прилив крови

- гипотония

- гастроэзофагеальный рефлюкс, понос

- эритема

- заложенность носа

Нечасто

- тромбоцитопения

- нейтропения, лейкопения

- повышение уровня аминотрансфераз, связанных с гепатитом и/или желтухой

Редко

- анафилактический шок и/или отек квинке

- цирроз печени, печеночная недостаточность

Неизвестно

- анемия или понижение гемоглобина, требующие переливания клеток крови

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество – бозентан 125 мг,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят, натрия кроскармеллоза, повидон, глицерина бегенат, магния стеарат,

состав оболочки: этилцеллюлоза, вода очищенная, Opadry pink 03К540025: (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, тальк (Е553b), железа окcид желтый (Е 172), железа окcид красный (Е172).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с маркировкой «125» на одной стороне и «NAT» на другой стороне.

По 56 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

ТОО ПФК «Элеас»

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон: 8(727)398-04-30,

E-mail: info@eleas.kz

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО ПФК «Элеас»

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон: 8(727)398-04-30,

E-mail: info@eleas.kz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО ПФК «Элеас»

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон: 8(727)398-04-30,

E-mail: info@eleas.kz