Андролиз

Андролиз

Энзалутамид

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы, 40 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Эндокринная терапия. Гормонов антагонисты и их аналоги. Антиандрогены. Энзалутамид.

Код АТХ L02BB04

- лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) с высоким риском прогрессирования

- лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к химиотерапии.

- лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- препарат не предназначен для использования у женщин

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27% тогда как Cmax снова осталась без изменений. При совместном применении препарта Андролиз с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы фермента CYP2C8 и CYP3A4

После перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель Cmax не менялась. При назначении препарата Андролиз одновременно с индукторами фермента CYP2C8 и CYP3A4 корректировка дозы не требуется.

Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов

Индукция ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).

Энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы препарат энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель Cmax снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:

- анальгетики (например, фентанил, трамадол)

- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

- противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)

- антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

- нейролептики (например, галоперидол)

- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)

- бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)

- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

- сердечные гликозиды (например, дигоксин)

- кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)

- антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)

- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

- иммунодепрессант (например, такролимус)

- ингибитор протонной помпы (например, омепразол)

- статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

- тиреоидные средства (например, левотироксин)

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Субстраты CYP1А2 и CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax кофеина (субстрата CYP1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax снизилась на 18 %. AUC или Сmax кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно. Если субстрат CYP1А2 или CYP2C8 применяют совместно с энзалутамидом, корректировка дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором P-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Энзалутамид следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1)

На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT

Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема энзалутамид с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Влияние пищи на воздействие энзалутамида

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид можно применять независимо от приема пищи.

Специальные предупреждения

Риск развития судорог

Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Андролиз при подтвержденном диагнозе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение препаратом Андролиз, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Андролиз используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Почечная недостаточность

С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

Тяжелая печеночная недостаточность

Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов.

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Андролиз таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT

Перед началом терапии препаратом Андролиз врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT.

Применение во время курса химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Андролиз во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.

Вспомогательные вещества

Энзалутамид содержит сорбитол (E420). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Реакции гиперчувствительности

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, сыпь отек лица, языка, губ или глотки.

Во время беременности или лактации

Энзалутамид противопоказан для использования у женщин. Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы.

Контрацепция для мужчин и женщин

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали репродуктивную токсичность препарата.

Энзалутамид не должен применяться другими лицами, кроме пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, и особенно женщинами, которые беременны или могут забеременеть. Мягкие капсулы не следует растворять или открывать.

Способность к зачатию

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если препарат принимают беременные женщины.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Пожилые люди

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.

Дети

Нет данных о возможном применении препарата у детей для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Рекомендации по применению

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза препарата Андролиз составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день.

Метод и путь введения

Энзалутамид предназначен для перорального применения. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если пациент пропустил прием препарата Андролиз в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Случаев острой передозировки отмечено не было.

Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/усталость, «приливы», переломы и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0.4% пациентов в группе энзалутамида, у 0.1% пациентов в группе плацебо, и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид. При лечении энзалутамидом наблюдались редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии.

Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1, 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Очень часто:

- астения/усталость

- приливы

- гипертония

- переломы‡

Часто:

- чувство страха

- головная боль

- ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног

- сухость кожи, кожный зуд

- ишемическая болезнь сердца†

- гинекомастия

- падения

Нечасто:

- лейкопения, нейтропения

- визуальные галлюцинации

- когнитивные расстройства

- судороги

Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период

Частота неизвестна:

- тромбоцитопения

- отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки

- синдром задней обратимой энцефалопатии

- удлинение интервала QT

- тошнота, рвота, диарея

- сыпь

- миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине

* Спонтанные отчеты из постмаркетингового опыта

¥ По оценкам узких SMQ «Судорог», включая судороги, сильные судороги, сложные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Это включает в себя редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смерти.

† По оценкам узких SMQ «инфаркта миокарда» и «других ишемических заболеваний сердца», включая следующие предпочтительные термины, наблюдаемые по меньшей мере у двух пациентов в рандомизированных исследованиях плацебо-контролируемой фазы 3: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый миокард инфаркт, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарной артерии.

‡ Включает все предпочтительные термины со словом «перелом» в костях.

Судороги

В контролируемых клинических исследованиях у 13 пациентов (0.4%) из 3179 пациентов, получавших терапию энзалутамидом в суточной дозе 160 мг было отмечено развитие судорог, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо и получавших бикалутамид, развитие судорог было отмечено у одного пациента (<0.1%) и одного пациента (0.3%), соответственно. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В несравнительном исследовании 9785-CL-0403 (UPWARD) для оценки частоты возникновения судорог у пациентов с предрасполагающими факторами их развития (1,6 % пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки) у 8 из 366 (2,2 %) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составила 9,3 месяцев.

Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

Ишемическая болезнь сердца.

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 2,5% пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших плацебо плюс АДТ.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна капсула содержит

активное вещество – энзалутамид 40.0 мг,

вспомогательные вещества: каприлокапроил макроголглицерид, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол.

состав оболочки капсулы:

желатин 160, вода очищенная, сорбитол жидкий, частично дегидратированный, глицерин, титана диоксид (Е171).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Мягкие непрозрачные капсулы продолговатой формы белого или почти белого цвета, содержащие прозрачную бесцветную или слегка желтоватого цвета жидкость.

По 4 капсулы помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ ACLAR/алюминиевой фольги.

По 7 контурных упаковок помещают в каждую из четырех секций картонной коробки* вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках.

* Картонная коробка разделена на 4 секции картонной крестообразной перегородкой.

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Nantou Plant,

No. 30, Chenggong 1st Rd., Sinsing Village,

г. Наньтоу, округ Наньтоу 54066, Тайвань

Тел: +886 49 225 0411

Электронная почта: info@lotuspharm.com

Держатель регистрационного удостоверения

TheSAY Pharma Drug Store LLC

1101, The Oberoi Center, Business Bay, Дубай, ОАЭ

Телефон: +971 50 8971508

Адрес электронной почты: yussor@thesaypharma.ae

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «SaaPharma»

050010, г. Алматы, пр. Достык, 38,

Ken Dala Business Center, офис 705

тел.: + 7 (727) 345 10 11

моб.: +7 (701) 922-60-63,

E-mail: info@saapharma.kz