Эсбриет

Эсбриет

Пирфенидон

Капсулы 267 мг

Одна капсула содержит

активное вещество: пирфенидон 267 мг,

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат

оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), желатин, печатные чернила Оpacode Brown, шеллак глазированный, спирт н-бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), аммония гидроксид

Капсулы размером №1 с матовыми корпусом и крышечкой белого цвета и маркировкой «PFD 267 mg», выполненной печатными чернилами коричневого цвета.

Содержимое капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Пирфенидон.

Код АТХ L04AX05

Фармакокинетика

Абсорбция

Прием пирфенидона одновременно с пищей значительно снижает Cmax (на 50%) и в меньшей степени AUC, по сравнению с приемом препарата натощак. После приема одной дозы (801 мг) после еды у здоровых добровольцев пожилого возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась, а AUC после приема пищи составляла приблизительно 80-85% от AUC, наблюдаемой после приема препарата натощак. У субъектов, получавших препарат с пищей, снижалась частота развития нежелательных явлений (тошноты и головокружения) по сравнению с теми, кто получал пирфенидон натощак. По этой причине для снижения частоты развития тошноты и головокружения пирфенидон рекомендуется принимать одновременно с пищей.

Биодоступность пирфенидона у людей не установлена.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, главным образом с сывороточным альбумином. Общее среднее значение связывания варьирует от 50% до 58% при концентрациях, наблюдавшихся в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального приема составляет около 70 л, что указывает на незначительную степень распределения пирфенидона в тканях организма.

Биотрансформация

Приблизительно 70–80% пирфенидона метаболизируется с участием цитохрома CYP1A2 и с незначительным участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro и in vivo, проведенные к настоящему времени, не обнаружили какой-либо активности со стороны основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон), даже в концентрациях или дозах, значительно превышающих дозы и концентрации, имевших место при использовании самого пирфенидона.

Выведение

Клиренс при пероральном приеме является умеренно насыщаемым. В исследовании по определению диапазона доз, в котором пирфенидон назначался в нескольких дозах, средний клиренс у здоровых добровольцев пожилого возраста, получавших препарат в дозах от 267 мг до 1335 мг три раза в сутки, снизился приблизительно на 25% у людей, получавших пирфенидон в дозах свыше 801 мг трижды в сутки. После однократного приема пирфенидона здоровыми добровольцами пожилого возраста средний кажущийся конечный период полувыведения составил около 2.4 часов. Приблизительно 80% принятой перорально дозы пирфенидона выводится с мочой в течение 24 часов после приема. Большая часть пирфенидона выводится в виде его метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% в восстановленном виде), и менее 1% пирфенидона выводится с мочой в неизменном виде.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика пирфенидона и 5-карбокси-пирфенидона сравнивалась у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) и у людей с нормальной функцией печени. Результаты сравнения указывают на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести снижение системного воздействия препарата после одной дозы в 801 мг (3 капсулы по 267 мг) составило в среднем 60%. Пирфенидон следует с осторожностью использовать у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, и такие пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков токсических реакций, особенно, если они одновременно получают известный ингибитор CYP1A2. Эсбриет противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и терминальной стадией заболевания печени.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (от легкой до тяжелой степени) клинически значимых различий в фармакокинетике пирфенидона по сравнению с людьми с нормальной функцией почек не наблюдалось. Активное вещество препарата метаболизируется, главным образом, в 5-карбокси-пирфенидон, а фармакокинетика этого метаболита у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью отличается от фармакокинетики у людей с нормальной функцией почек. В то же время, расчетный объем кумуляции метаболита в равновесном состоянии не является значимым с точки зрения фармакодинамки, так как конечный период полувыведения у таких пациентов составляет всего 1-2 часа. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы пирфенидона не требуется. Назначение пирфенидона противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Популяционные фармакокинетические анализы, проведенные в рамках 4 исследований у здоровых субъектов и пациентов с почечной недостаточностью и в 1 исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), показали отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или массы тела на фармакокинетику пирфенидона.

Фармакодинамика

Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Тем не менее, имеющиеся данные позволяют предположить, что пирфенидон проявляет как противофиброзные, так и противовоспалительные свойства во многих системах in vitro и животных моделях легочного фиброза (вызванного блеомицином и пересадкой трансплантата).

ИЛФ – хроническое фиброзно-воспалительное заболевание легких, возникающее в результате синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1-бета). Было доказано, что пирфенидон снижает кумуляцию факторов воспаления в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон замедляет пролиферацию фибропластов, производство ассоциированных с фиброзом белков и цитокинов, увеличенный биосинтез и кумуляцию внеклеточного матрикса в ответ на факторы роста цитокинов, включая трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета) и тромбоцитарный фактор роста (ТцФР).

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность препарата Эсбриет изучалась в четырех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III-й фазы с участием пациентов с ИЛФ. Три из этих исследований III-й фазы (PIPF-004, PIPF-006, PIPF-016) являлись международными, и одно (SP3) проводилось в Японии.

В исследованиях PIPF-004 и PIPF-006 проводилось сравнение Эсбриета в дозе 2403 мг/сут с плацебо. Исследования имели практически идентичный план проведения за немногими исключениями, включения промежуточную группу дозирования (1197 мг/сут) в исследовании PIPF-004. В обоих исследованиях препарат назначался три раза в день в течение как минимум 72 недель. Первичной конечной точкой обоих исследований являлось относительное изменение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) через 72 недели терапии по сравнению с исходным значением.

В исследовании PIPF-004 снижение относительной расчетной ФЖЕЛ через 72 недели лечения (по сравнению с начальным уровнем) значительно замедлилось у пациентов, получавших Эсбриет (N=174), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N=174; p=0.001, ранговый ковариационный анализ). Прием Эсбриета также позволил значительно замедлить снижение относительной расчетной ФЖЕЛ (по сравнению с исходным значением) к 24-й неделе (p=0.014), 36-й неделе (p<0.001), 48-й (p<0.001) и 60-й неделе (p<0.001). Через 72 недели лечения снижение, по сравнению с начальным значением, относительной расчетной ФЖЕЛ ≥10% (пороговое значение, указывающее на риск смертности у больных ИЛФ) наблюдалось у 20% пациентов, получавших Эсбриет, по сравнению с 35% пациентов, получавших плацебо (Таблица 2).

Таблица 2. Категориальная оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на 72-й неделе по сравнению с исходным значением (исследование PIPF-004)

Несмотря на отсутствие различий между группами пирфенидона и плацебо в изменении расстояния, проходимого в течение шести минут (тест на шестиминутную ходьбу) через 72 недели, по сравнению с исходным значением (тест был предусмотрен планом исследования), специальный анализ показал, что в группе Эсбриета снижение результата теста на шестиминутную ходьбу ≥50 метров наблюдалось у 37% пациентов, по сравнению с 47% пациентами, получавшими плацебо в исследовании PIPF-004.

В исследовании PIPF-006 терапия препаратом Эсбриет (N=171) не привела к замедлению снижения относительной расчетной ФЖЕЛ через 72 недели (по сравнению с исходным значением) по сравнению с плацебо (N=173; p=0.501). В то же время, прием Эсбриета позволил снизить, по сравнению с начальным значением, уменьшение относительной расчетной ФЖЕЛ через 24 недели (p<0.001), 36 (p=0.011) и 48 недель (p=0.005). Через 72 недели снижение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 23% пациентов, получавших Эсбриет, и у 27% пациентов, получавших плацебо (Таблица 3).

Таблица 3. Категориальная оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на 72-й неделе по сравнению с исходным значением (исследование PIPF-006)

В исследовании PIPF-006 снижение результата теста на 6-минутную ходьбу через 72 недели (по сравнению с исходным значением) в группе пирфенидона было значительно меньшим, чем в группе плацебо (p<0.001, ранговый ковариационный анализ). Кроме этого, специальный анализ показал, что, в группе Эсбриета снижение результата теста на шестиминутную ходьбу ≥50 метров наблюдалось у 33% пациентов, по сравнению с 47% пациентами получавшими плацебо в исследовании PIPF-006.

Сводный анализ показателей выживаемости в исследованиях PIPF-004 и PIPF-006 показал, что уровень смертности в группе Эсбриета (2403 мг/сут) составил 7.8%, по сравнению с 9.8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0.77 [95% доверительный интервал (ДИ), 0.47–1.28]).

В исследовании PIPF-016 проводилось сравнение применения Эсбриета в дозе 2403 мг/сут и плацебо. Препарат назначался три раза в сутки в течение 52 недель. Первичной конечной точкой исследования являлось изменение относительной расчетной ФЖЕЛ через 52 недели терапии, по сравнению с исходным значением. В общей популяции, состоящей из 555 пациентов, медианы исходного значения относительной расчетной ФЖЕЛ и относительной диффузионной способности легких по монооксиду углерода (%DLCO) составили 68% (диапазон: 48–91%) и 42% (диапазон: 27–170%), соответственно. В начале исследования у 2% пациентов относительная расчетная ФЖЕЛ была ниже 50%, и у 21% пациентов %DLCO была ниже 35%.

В исследовании PIPF-016 снижение относительной расчетной ФЖЕЛ к 52-й неделе (по сравнению с исходным значением) в группе пирфенидона (N=278) было значительно меньшим, чем в группе плацебо (N=277; p<0.000001, ранговый ковариационный анализ). Прием Эсбриета также позволил значительно сократить уменьшение, относительно начального значения, относительной расчетной ФЖЕЛ через 13 (p<0.000001), 26 (p<0.000001) и 39 недель (p=0.000002). Через 52 недели снижение относительной расчетной ФЖЕЛ (по сравнению с исходным уровнем) ≥10% или летальный исход были зарегистрированы у 17% пациентов, получавших Эсбриет, и у 32% пациентов, получавших плацебо (Таблица 4).

Таблица 4. Категориальная оценка изменения относительной расчетной ФЖЕЛ на 72-й неделе по сравнению с исходным значением (исследование PIPF-016)

В исследовании PIPF-016 снижение результата теста на 6-минутную ходьбу через 52 недели (по сравнению с исходным значением) в группе пирфенидона было значительно меньшим, чем в группе плацебо (p=0.036, ранговый ковариационный анализ); снижение результата теста ≥50 м имело место у 26%, получавших Эсбриет, по сравнению с 36% пациентов, получавших плацебо. Согласно результатам предусмотренного протоколом сводного анализа исследований PIPF-016, PIPF-004 и PIPF-006, проведенного через 12 месяцев, смертность по всем причинам в группе пирфенидона (2403 мг/сут) была значительно ниже, чем в группе плацебо (3.5%, 22/623 пациентов и 6.7%, 42/624 пациентов, соответственно), что соответствовало снижению риска смерти по любой причине в течение первых 12 месяцев на 48% (ОР 0.52 [95% ДИ, 0.31–0.87], p=0.0107, логранговый критерий).

В исследовании SP3, проведенном среди японских пациентов, сравнивалось использование пирфенидона в дозе 1800 мг/сут (эквивалентно дозе 2403 мг/сут, применявшейся у американских и европейских пациентов в исследованиях PIPF-004/006 с учетом поправки на массу тела) и плацебо (N=110, N=109, соответственно). Прием пирфенидона позволил значительно сократить среднее снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) через 52 недели (конечная первичная точка) по сравнению с плацебо (-0.09±0.02 л против -0.16±0.02 л, соответственно, p=0.042).

• идиопатический легочный фиброз легкой и средней степени тяжести у взрослых пациентов

Терапия препаратом Эсбриет должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении ИЛФ.

Эсбриет предназначен для перорального приема. Капсулы необходимо проглатывать целиком, вместе с приемом воды и пищи, для снижения вероятности появления тошноты и головокружения.

Дозирование

После начала лечения дозу следует постепенно повышать до рекомендованного уровня в девять капсул в сутки в течение 14 дней:

• день 1-7: по одной капсуле три раза в день (801 мг/сут)

• день 8-14: по две капсулы три раза в день (1602 мг/сут)

• начиная с 15-го дня: по три капсулы три раза в день (2403 мг/сут)

Рекомендуемая суточная доза препарата Эсбриет у пациентов с ИЛФ: по три капсулы (267 мг) три раза в сутки вместе с приемом пищи, т.е. в сумме 2403 мг/сут.

Превышение суточной дозы выше 2403 мг/сут не рекомендовано.

Пациенты, пропустившие прием Эсбриета в течение 14 суток подряд или более, должны начать терапию повторно, т.е. пройти начальный 2-недельный курс повышения дозировки вплоть до рекомендуемой суточной дозы.

Если перерыв в приеме препарата составляет менее 14 дней подряд, прием доз можно возобновить без титрации, принимая препарат в указанной выше рекомендуемой суточной дозе.

Коррекция дозы и другие аспекты безопасного применения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): пациентам, имеющим непереносимость терапии по причине побочных эффектов со стороны ЖКТ, следует напомнить о необходимости приема препарата вместе с пищей. Если симптомы сохраняются, дозу Эсбриета можно снизить до 1-2 капсул (267 мг – 534 мг) 2-3 раза в сутки вместе с пищей с последующим повышением дозы до рекомендованного уровня при отсутствии непереносимости. Если симптомы сохраняются и после этого, пациентам можно посоветовать прервать лечение на 1-2 недели для того, чтобы симптомы исчезли.

Реакция фотосенсибилизации или сыпь: пациентам, у которых возникают реакции фотосенсибилизации или сыпь легкой или средней степени тяжести, следует напомнить о необходимости ежедневного использования солнцезащитных средств и нежелательности воздействия солнечного света. Дозу Эсбриета можно сократить до 3 капсул в сутки (по 1 капсуле три раза в день). Если сыпь не проходит через 7 дней, прием препарата следует прервать на 15 дней, после чего пациенту снова понадобится пройти курс постепенного повышения дозы до рекомендованного уровня, как и в начале лечения. Пациентам, у которых возникают реакции фотосенсибилизации или сыпь, следует рекомендовать прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. После того, как сыпь прошла, прием Эсбриета можно возобновить и повысить дозу до рекомендованного уровня по усмотрению лечащего врача.

Функция печени: В случае значимого повышения уровней аланин- и/или аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ), сопровождаемым или не сопровождаемым повышением уровня билирубина, дозу Эсбриета следует снизить или прервать терапию (см. раздел «Особые указания»).

Особые категории пациентов

Пожилые люди

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы Эсбриета не требуется.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Однако, учитывая тот факт, что у некоторых пациентов с печеночной недостаточностью легкой/средней степени тяжести уровни пирфенидона в плазме могут повышаться, к лечению таких пациентов следует подходить с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг таких пациентов на предмет появления симптомов токсических реакций, особенно, если эти пациенты одновременно принимают ингибиторы CYP1A2.

Безопасность Эсбриета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и терминальной стадией болезни печени не изучалась, поэтому препарат не должен использоваться для лечения таких пациентов. Во время терапии Эсбриетом рекомендуется проводить мониторинг функции печени, т.к. в случае повышения уровня печеночных ферментов может потребоваться коррекция дозы.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Эсбриет нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией заболевания почек, требующей получения диализа.

Дети

Применение Эсбриета для лечения ИЛФ у пациентов детского возраста не показано.

Безопасность Эсбриета оценивалась в клинических исследованиях, в которых участвовали 1,650 добровольцев и пациентов. Более 170 пациентов стали участниками открытых исследований, продолжавшихся более пяти лет, а в некоторых случаях – вплоть до 10 лет.

Самыми распространенными нежелательными реакциями, регистрируемыми в клинических исследованиях Эсбриета, назначаемого в дозе 2,403 мг/сут (по сравнению с плацебо), являлись тошнота (32.4% против 12.2%), сыпь (26.2% против 7.7%), диарея (18.8% против 14.4%), утомляемость (18.5% против 10.4%), расстройство пищеварения (16.1% против 5.0%), анорексия (11.4% против 3.5%), головная боль (10.1% против 7.7%), реакция фотосенсибилизации (9.3% против 1.1%).

Серьезные нежелательные реакции регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших в клинических исследованиях Эсбриет (2,403 мг/сут) и плацебо.

В Таблице 1 показаны нежелательные реакции, которые были зарегистрированы с частотой ≥2% у 623 пациентов, получавших Эсбриет в рекомендованной дозе 2,403 мг/сут в трех базовых исследованиях 3-й фазы. Также в Таблице 1 перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось на этапе пострегистрационного применения препарата. Нежелательные реакции перечислены в разрезе классов систем органов (КСО). В рамках каждой категории частоты возникновения [очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), иногда (≥1/1,000 - <1/100), редко (≥1/10,000 - <1/1,000)] нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции (по КСО и частоте [MedDRA])

1 Реакция выявлена в результате пострегистрационного наблюдения

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу

• ангионевротический отек в результате приема пирфенидона в анамнезе

• совместное применение вместе с флувоксамином

• тяжелая печеночная недостаточность или терминальная стадия заболевания печени

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая прохождения диализа

Приблизительно 70–80% пирфенидона подвергается метаболизму под действием цитохрома CYP1A2 с незначительным участием других изоферментов системы цитохрома CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1.

Прием грейпфрутового сока может ингибировать активность CYP1A2. Поэтому грейпфрутовый сок следует исключить из питания во время терапии пирфенидоном.

Флувоксамин и ингибиторы CYP1A2

В исследовании 1-й фазы совместный прием Эсбриета и флувоксамина (мощного ингибитора CYP1A2, также обладающего ингибирующим действием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2C19 и 2D6]) приводил к 4-кратному повышению системного воздействия пирфенидона у некурящих пациентов.

Совместный прием препарата Эсбриет с флувоксамином противопоказан. Перед началом терапии Эсбриетом необходимо прекратить прием флувоксамина и не использовать флувоксамин во время курса лечения, учитывая сниженный клиренс пирфенидона. Также во время лечения Эсбриетом следует избегать приема других препаратов, которые ингибируют как CYP1A2, так и один или несколько других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, CYP2C9, 2C19 и 2D6).

Экстраполяция in vitro - in vivo показывает, что мощные и селективные ингибиторы CYP1A2 (например, эноксацин) способны повышать уровень системного воздействия пирфенидона приблизительно в 2-4 раза. Если избежать совместного приема Эсбриета с мощным и селективным ингибитором CYP1A2 не удается, дозу Эсбриета следует снизить до 810 мг/сут (по одной капсуле три раза в день). Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости прием Эсбриета следует прекратить.

Совместный прием Эсбриета и ципрофлоксацина (умеренного ингибитора CYP1A2) увеличивал системное воздействие пирфенидона на 81%. Если прием ципрофлоксацина в дозе 750 мг два раза в сутки необходим, дозу Эсбриета следует снизить до 1602 мг/сут (по две капсулы три раза в день). К использованию Эсбриета следует подходить с осторожностью, если одновременно принимается ципрофлоксацин в дозе 250 мг или 500 мг один-два раза в сутки.

Эсбриет следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих другие умеренные ингибиторы CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).

Также необходимо проявлять особую осторожность, если ингибиторы CYP1A2 используются совместно с мощными ингибиторами одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона, включая CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2C19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуксетин, пароксетин).

Курение и индукторы CYP1A2

В исследовании лекарственного взаимодействия I-й фазы оценивался эффект курения сигарет (фактор индукции CYP1A2) на фармакокинетику Эсбриета. Системное воздействие пирфенидона у курильщиков составляло 50% от уровня, наблюдаемого у некурящих людей. Курение способно вызывать индукцию производства печеночных ферментов, тем самым увеличивая клиренс препарата и уменьшая его системное воздействие. Не следует допускать совместного применения мощных индукторов CYP1A2, включая курение, во время терапии Эсбриетом, принимая во внимание наблюдаемую взаимосвязь между курением сигарет и потенциальной индукцией CYP1A2. Пациентам необходимо настоятельно советовать прекратить использование мощных индукторов CYP1A2 и бросить курить до начала терапии пирфенидоном и во время лечения.

Совместный прием умеренных индукторов CYP1A2 (например, омепразола), теоретически может приводить к снижению уровней пирфенидона в плазме.

Совместный прием Эсбриета с лекарственными препаратами, выступающими в качестве мощных индукторов CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может приводить к значительному снижению уровней пирфенидона в плазме. При возможности следует избегать совместного использования подобных препаратов в сочетании с Эсбриетом.

Функция печени

У пациентов, получавших Эсбриет, регистрировались повышения уровней АЛТ и АСТ, которые более чем в 3 раза превышали верхнюю границу нормы (ВГН). В редких случаях такие повышения были связаны с одновременным повышением уровня общего сывороточного билирубина. Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала терапии Эсбриетом, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения, и далее – каждые 3 месяца. В случае значительного повышения уровней печеночных аминотрансфераз дозу препарата следует снизить или полностью прервать терапию, следуя инструкциям, указанным ниже. Для пациентов с подтвержденным повышенным уровнем АСТ, АЛТ или билирубина во время лечения может потребоваться коррекция дозы.

Рекомендации в случае повышения уровней АЛТ/АСТ

Если у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы > 3 и ≤5 x ВГН после начала приема Эсбриета, необходимо прекратить совместный прием препаратов, способствующих такому повышению, исключить другие возможные причины и начать тщательное наблюдение за пациентом. Если это целесообразно с клинической точки зрения, дозу препарата можно снизить или прервать терапию. После того, как уровни ферментов печени вернутся к нормальным значениям, дозу Эсбриета, при отсутствии непереносимости, можно постепенно повышать до рекомендуемого суточного уровня.

Если у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы ≤5 x ВГН, сопровождаемое симптомами гипербилирубинемии, прием Эсбриета следует окончательно прекратить.

Если у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансферазы >5 x ВГН, прием Эсбриета следует окончательно прекратить.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Класс B по Чайлд-Пью) системное воздействие Эсбриета увеличено на 60%. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и B по Чайлд-Пью), учитывая возможность повышения системного воздействия Эсбриета. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами на предмет выявления симптомов токсических реакций, особенно, если пациенты одновременно принимают известный ингибитор CYP1A2. Исследование безопасности препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому таким пациентам назначение Эсбриета противопоказано.

Реакция фотосенсибилизации и сыпь

Во время терапии Эсбриетом следует избегать воздействия прямого солнечного света (включая лампы солнечного света). Пациентам следует рекомендовать ежедневно использовать солнцезащитные средства, носить одежду, защищающую от воздействия солнца, и не принимать других лекарственных препаратов, способных вызывать реакции фотосенсибилизации. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать о симптомах реакции фотосенсибилизации или сыпи своему лечащему врачу. Тяжелые реакции фотосенсибилизации наблюдаются не часто. В случае развития реакции фотосенсибилизации или сыпи легкой или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении дозы или временного прекращения терапии.

Ангионевротический отек

В отчетах по результатам наблюдения за пострегистрационным применением Эсбриета сообщалось о связи между применением препарата и развитием ангионевротического отека (иногда тяжелой степени), включая отек лица, куб и/или языка на фоне затрудненного дыхания или бронхолегочной обструкции. Поэтому пациенты, у которых появляются признаки или симптомы ангионевротического отека после приема Эсбриета, должны немедленно прекратить лечение. Лечение пациентов с ангионевротическим отеком проводят согласно стандартам оказания медицинской помощи. Эсбриет нельзя назначать пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, вызванный приемом препарата.

Головокружение

Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших Эсбриет. Поэтому пациенты должны знать о своей реакции на прием этого препарата перед тем, как приступать к действиям, требующим ясности сознания и координации. В клинических исследованиях у большинства пациентов, у которых наблюдалось головокружение, был лишь один подобный эпизод, и большинство случаев успешно разрешались (среднее время исчезновения симптомов составило 22 дня). Если головокружение не проходит или его симптомы усугубляются, может потребоваться снижение дозы вплоть до прекращения терапии.

Утомляемость

Сообщалось о случаях утомляемости у пациентов, получавших Эсбриет. Поэтому пациенты должны знать о своей реакции на прием этого препарата перед тем, как приступать к действиям, требующим ясности сознания и координации.

Потеря веса

Сообщалось о случаях потери веса у пациентов, получавших Эсбриет. Лечащий врач должен наблюдать за весом пациента и, при необходимости, посоветовать пациенту увеличить калорийность принимаемой пищи, если потеря веса является значительной с клинической точки зрения.

Беременность

Данные по использованию Эсбриета беременными женщинами отсутствуют.

У животных наблюдался плацентарный перенос пирфенидона и/или его метаболитов с потенциальной кумуляцией пирфенидона и/или его метаболитов в околоплодной жидкости.

Использование пирфенидона в высоких дозах (≥1,000 мг/кг/сут) у крыс приводило к удлинению гестационного периода и снижению жизнеспособности плода. В качестве меры предосторожности не рекомендуется принимать Эсбриет во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, попадает ли пирфенидон или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных показывают, что пирфенидон и/или его метаболиты проникают в грудное молоко с потенциальной кумуляцией в нем. Нельзя исключать риск для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема Эсбриета, принимая во внимание пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии пирфенидоном для матери

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Эсбриет может вызывать головокружение и утомляемость, что способно повлиять на способность к вождению и использованию механизмов.

▼ В отношении настоящего лекарственного препарата предусмотрено проведение дополнительного мониторинга, который позволит обеспечить быстрое выявление новой информации по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Клинический опыт, связанный с передозировкой препарата, ограничен. В исследованиях здоровым взрослым добровольцам вводились многократные дозы пирфенидона в объеме 4,806 мг/сут (по шесть капсул [267 мг] три раза в день) в течение 12-дневного периода эскалации дозы. Нежелательные реакции были слабо выраженными, временными и совпадали с наиболее распространенными реакциями, о которых сообщается в связи с использованием пирфенидона.

В случае подозрения на передозировку пациенту необходимо назначить поддерживающую терапию, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

По 270 капсул помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE), запечатанные и укупоренные полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

4 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

По рецепту

Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, США

Catalent Pharma Solutions LLC, 1100 Enterprise Drive Winchester, KY 40391 USA

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Упаковщик

АндерсонБрекон (UK) Лимитед (AndersonBrecon (UK) Limited), Великобритания

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Рош Казахстан»

050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

08/09/2015 Esbriet -EMEA/H/C/002154 -R/0029