Эсбриет

Эсбриет

Пирфенидон

Капсулалар 267 мг

Бір капсуланың ішінде

белсенді зат: 267 мг пирфенидон,

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза, повидон, магний стеараты

капсула қабығы: титанның қостотығы (Е171), желатин, Оpacode Brown баспа сиясы, жылтыратылған шеллак, н-бутил спирті, изопропил спирті, темірдің қара тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), пропиленгликоль, темірдің сары тотығы (Е172), аммоний гидроксиді

Қоңыр түсті баспа сиясымен орындалған «PFD 267 mg» таңбалануы және күңгірт корпусы мен ақ түсті қақпағы бар №1 өлшемді капсулалар.

Капсуланың ішіндегісі – ақтан бозғылт-сары түске дейінгі ұнтақ.

Иммунодепрессанттар. Басқа да иммунодепрессанттар. Пирфенидон.

АТХ коды L04AX05

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Пирфенидонды тамақпен бір мезгілде қабылдау препаратты ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда Cmax айтарлықтай (50%-ға) және аз дәрежеде AUC төмендетеді. Егде жастағы (50-66 жас) дені сау еріктілерде тамақтан кейін бір дозаны (801 мг) қабылдағаннан кейін пирфенидонның сіңу жылдамдығы баяулады, ал тамақ ішкеннен кейін AUC препаратты ашқарынға қабылдағаннан кейін байқалатын AUC-пен салыстырғанда шамамен 80-85% құраған. Препаратты тамақпен бірге қабылдаған субъектілерде пирфенидонды ашқарынға қабылдағандармен салыстырғанда жағымсыз құбылыстардың (жүрек айнуы және бас айналу) даму жиілігі төмендеді. Осы себеппен жүрек айнуы мен бас айналудың даму жиіліктерін төмендету үшін пирфенидонды тамақпен бір мезгілде қабылдау ұсынылады.

Адамдарда пирфенидонның биожетімділігі анықталмаған.

Таралуы

Пирфенидон адамның плазма ақуыздарымен, негізінен сарысулық альбуминмен байланысады. Жалпы орташа байланысу мәні клиникалық зерттеулерде (1-100 мкг/мл) бақыланған концентрацияларда 50% -дан 58%-ға дейін құбылып отырды. Пероральді қабылдағаннан кейін тепе-тең жағдайда орташа болжамды таралу көлемі шамамен 70 л құрайды, бұл организмнің тіндерінде пирфенидонның елеусіз таралу дәрежесін көрсетеді.

Биотрансформациясы

Пирфенидонның 70–80% жуығы CYP1A2 цитохромының қатысуымен және CYP2C9, 2C19, 2D6 және 2E1 қоса, CYP басқа изоферменттерінің аздап қатысуымен метаболизденеді. Осы уақытқа дейін жүргізілген in vitro және in vivo зерттеулер тіпті, пирфенидонның өзін пайдаланғанда орын алған доза мен концентрациядан айтарлықтай асатын концентрацияларда немесе дозаларда негізгі метаболит (5-карбокси-пирфенидон) тарапынан қандай да бір белсенділікті анықтаған жоқ.

Шығарылуы

Пероральі қабылдағанда клиренсі орташа қаныққан болып табылады. Пирфенидон бірнеше дозада тағайындалған дозалар ауқымын анықтау бойынша зерттеулерде препаратты тәулігіне үш рет 267 мг-ден 1335 мг-ге дейінгі дозада қабылдаған егде жастағы дені сау еріктілердегі орташа клиренсі пирфенидонды тәулігіне үш рет 801 мг-ден жоғары дозада қабылдаған адамдарда шамамен 25%-ға төмендеді. Егде жастағы дені сау еріктілер пирфенидонды бір рет қабылдағаннан кейін орташа болжамды ақырғы жартылай шығарылу кезеңі шамамен 2.4 сағатты құрады. Пероральді қабылданған пирфенидон дозасының шамамен 80%-ы қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде несеппен шығарылады. Пирфенидонның көп бөлігі оның метаболиті 5-карбокси-пирфенидон (>95% қалпына келтірілген түрде) түрінде шығарылады және 1%-дан аз пирфенидон өзгермеген күйде несеппен шығарылады.

Пациенттердің ерекше санаты

Бауыр жеткіліксіздігі

Пирфенидон фармакокинетикасы және 5-карбокси-пирфенидон орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша В класы) және бауыр функциясы қалыпты адамдарда салыстырылды. Салыстыру нәтижелері орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде 801 мг бір дозасынан (267 мг-ден 3 капсула) кейін препараттың жүйелік әсер етуінің төмендеуі орта есеппен 60% құрағанын көрсетті. Пирфенидонды жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен пайдалану керек және мұндай пациенттер, әсіресе, егер олар бір мезгілде CYP1A2 белгілі тежегішін қабылдаса, уытты реакциялардың пайда болуына қатысты мұқият қадағалануы тиіс. Эсбриетті бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар және бауыр ауруының терминальді сатысындағы пациенттерге қолдануға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (жеңілден ауыр дәрежеге дейін) бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда пирфенидон фармакокинетикасында клиникалық елеулі айырмашылықтар байқалған жоқ. Препараттың белсенді заты негізінен 5-карбокси-пирфенидонға метаболизденеді, ал осы метаболиттің фармакокинетикасы орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты адамдардағы фармакокинетикадан ерекшеленеді. Ал тепе-тең жағдайда метаболиттің есептік жинақталу көлемі фармакодинамика тұрғысынан алғанда маңызды емес, себебі мұндай пациенттерде ақырғы жартылай шығарылу кезеңі небары 1-2 сағатты құрайды. Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге пирфенидон дозасын түзету қажет емес. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл/мин) бар немесе диализ жүргізуді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы пациенттерге пирфенидонды тағайындауға болмайды.

Дені сау субъектілерде және бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде 4 зерттеу аясында және идиопатиялық өкпе фиброзы (ИӨФ) бар пациенттердегі 1 зерттеуде жүргізілген популяциялық фармакокинетикалық талдаулар пирфенидон фармакокинетикасына жасы, жынысы немесе дене салмағының клиникалық маңызды әсерінің жоқтығын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Пирфенидонның әсер ету механизмі ақырына дейін анықталмаған. Дегенмен, қолда бар деректер пирфенидонның көптеген in vitro жүйелерде және өкпе фиброзының жануарлар моделінде (блеомицин және трансплантатты көшіріп салудан туындаған) фиброзға қарсы, қабынуға қарсы қасиет көрсететінін болжауға мүмкіндік береді.

ИӨФ – ісік некрозы факторы альфа (ІНФ-альфа) және интерлейкин-1-бета (ИЛ-1-бета) қоса, қосалқы қабыну цитокиндерінің синтезі мен босап шығуы нәтижесінде туындайтын өкпенің созылмалы фиброздық-қабыну ауруы. Пирфенидонның түрлі ынталандыруға жауап ретінде қабыну факторларының жинақталуын төмендететіні дәлелденген.

Пирфенидон трансформацияланатын өсу факторы-бета (ТӨФ-бета) және тромбоциттік өсу факторын (ТцӨФ) қоса, цитокиндердің өсу факторына жауап ретінде фибропласттар пролиферациясын, фиброзбен астасқан ақуыздар мен цитокиндердің өндірілуін, ұлғайған биосинтез және жасушадан тыс матрикстің жинақталуын баяулатады.

Клиникалық тиімділігі

Эсбриет препаратының клиникалық тиімділігі төрт көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын ІІІ фаза зерттеулерде ИӨФ бар пациенттердің қатысуымен зерттелді. ІІІ фазаның (PIPF-004, PIPF-006, PIPF-016) осы зерттеулерінің ішінен үшеуі халықаралық болып табылады және біреуі (SP3) Жапонияда жүргізілді.

PIPF-004 және PIPF-006 зерттеулерде тәулігіне 2403 мг дозадағы Эсбриетті плацебомен салыстыру жүргізілді. Зерттеулерде PIPF-004 зерттеуде дозалаудың (1197 мг/тәул.) аралық тобын қоса, іс жүзінде азғана ерекшеліктермен жүргізудің сәйкес жоспары болды. Екі зерттеуде де препарат кемінде 72 апта бойы күніне үш рет тағайындалды. Екі зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі бастапқы мәнмен салыстырғанда 72 апта емдегеннен кейін есептеуге арналған өкпенің қарқынды өмірлік сыйымдылығының (ӨҚӨС) салыстырмалы өзгеруі болып табылды.

PIPF-004 зерттеуде 72 апта емдегеннен кейін салыстырмалы есептік ӨҚӨС төмендеуі (бастапқы деңгеймен салыстырғанда) Эсбриет (N=174) қабылдаған пациенттерде плацебо (N=174; p=0.001, рангілік ковариациялық талдау) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда айтарлықтай баяулады. Эсбриетті қабылдау, сондай-ақ, салыстырмалы есептік ӨҚӨС төмендеуін 24-аптаға (p=0.014), 36-аптаға (p<0.001), 48-аптаға (p<0.001) және 60-аптаға (p<0.001) елеулі баяулатуға мүмкіндік береді (бастапқы мәнмен салыстырғанда). 72 апта емдегеннен кейін бастапқы мәнмен салыстырғанда салыстырмалы есептік ӨҚӨС төмендеуі ≥10% (ИӨФ науқастарда өлім қаупін көрсететін шектік мәні) плацебо қабылдаған 35% пациентпен салыстырғанда Эсбриет қабылдаған 20% пациентте байқалды (2-кесте).

2-кесте. Бастапқы мәнімен салыстырғанда 72-аптада салыстырмалы есептік ӨҚӨС өзгеруін санаттық бағалау (PIPF-004 зерттеу)

Алты минут бойы жүргізілген (алты минуттық жүріске жүргізілген тест) арақашықтықтың өзгеруінде пирфенидон мен плацебо топтары арасында айырмашылықтың жоқтығына қарамастан, 72 аптадан соң бастапқы мәнмен салыстырғанда (тест зерттеу жоспарымен қарастырылған), арнайы талдау PIPF-004 зерттеуінде плацебо қабылдаған 47% пациентпен салыстырғанда Эсбриет тобында алты минуттық жүріске тест нәтижесінің ≥50 метр төмендеуі 37% пациентте байқалды.

PIPF-006 зерттеуде Эсбриет (N=171) препаратымен емдеу плацебомен салыстырғанда (N=173; p=0.501) 72 аптадан соң (бастапқы мәнмен салыстырғанда) салыстырмалы есептік ӨҚӨС төмендеуінің баяулауына әкелген жоқ. Ал Эсбриетті қабылдау бастапқы мәнмен салыстырғанда 24 аптадан соң (p<0.001), 36 (p=0.011) және 48 аптадан соң (p=0.005) салыстырмалы есептік ӨҚӨС азаюының төмендеуіне мүмкіндік берді. 72 аптадан кейін ӨҚӨС ≥10% төмендеуі Эсбриет қабылдаған 23% пациентте және плацебо қабылдаған 27% пациентте анықталды (3-кесте).

3-кесте. Бастапқы мәнімен салыстырғанда 72-аптада салыстырмалы есептік ӨҚӨС өзгеруін санаттық бағалау (PIPF-006 зерттеу)

PIPF-006 зерттеуде 72 аптадан кейін (бастапқы мәнмен салыстырғанда) 6 минуттық жүріске тест нәтижесінің төмендеуі пирфенидон тобында плацебо тобымен салыстырғанда елеулі төмен болды (p<0.001, рангілік ковариациялық талдау). Бұдан бөлек, арнайы талдау Эсбриет тобында алты минуттық жүріске тест нәтижесінің ≥50 метр төмендеуі PIPF-006 зерттеуінде плацебо қабылдаған 47% пациенттермен салыстырғанда 33% пациентте байқалды.

PIPF-004 және PIPF-006 зерттеулерінде өмір сүру көрсеткіштерінің салыстырмалы талдау Эсбриет (2403 мг/тәул.) тобында өлім деңгейі 9.8% плацебо тобымен салыстырғанда 7.8% құрағанын көрсетті (қауіп арақатынасы (ҚА) 0.77 [95% сенімді аралық (СА), 0.47–1.28]).

PIPF-016 зерттеуде тәулігіне 2403 мг дозада Эсбриет пен плацебо қолдануды салыстыру жүргізілген. Препарат 52 апта бойы тәулігіне үш рет тағайындалды. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі бастапқы мәнмен салыстырғанда 52 апта емдегеннен кейін салыстырмалы есептік ӨҚӨС өзгеруі болып табылады. 555 пациенттен тұратын жалпы популяцияда салыстырмалы есептік ӨҚӨС және көмірсу монототығы бойынша (%DLCO) өкпенің салыстырмалы диффузиялық қабілетінің бастапқы мәні медианасы 68%-ды (диапазоны: 48–91%) және тиісінше 42%-ды (диапазоны: 27–170%) құрады. Зерттеудің басында 2% пациентте салыстырмалы есептік ӨҚӨС 50% төмен және 21% пациентте %DLCO 35% төмен болды.

PIPF-016 зерттеуде салыстырмалы есептік ӨҚӨС төмендеуі 52-аптаға (бастапқы мәнмен салыстырғанда) плацебо тобымен салыстырғанда (N=277; p<0.000001, рангілік ковариациялық талдау) пирфенидон тобында (N=278) елеулі аз болды. Эсбриетті қабылдау 13 (p<0.000001), 26 (p<0.000001) және 39 аптадан (p=0.000002) кейін салыстырмалы есептік ӨҚӨС салыстырмалы бастапқы мәннің төмендеуін елеулі қысқартуға мүмкіндік берді. 52 аптадан кейін салыстырмалы есептік ӨҚӨС ≥10% төмендеуі (бастапқы деңгеймен салыстырғанда) немесе өліммен аяқталуы Эсбриет қабылдаған 17% пациентте және плацебо қабылдаған 32% пациентте тіркелген (4-кесте).

4-кесте. Бастапқы мәнімен салыстырғанда 72-аптада салыстырмалы есептік ӨҚӨС өзгеруін санаттық бағалау (PIPF-016 зерттеу)

PIPF-016 зерттеуде 52 аптадан кейін (бастапқы мәнмен салыстырғанда) 6 минуттық жүріске тест нәтижесінің төмендеуі пирфенидон тобында плацебо тобына қарағанда елеулі аз болды (p=0.036, рангілік ковариациялық талдау); тест нәтижесінің төмендеуі ≥50 м плацебо қабылдаған 36% пациентпен салыстырғанда Эсбриет қабылдаған 26%-да орын алды. 12 айдан кейін жүргізілген PIPF-016, PIPF-004 және PIPF-006 зерттеулерді салыстырмалы талдау хаттамасымен қарастырылған нәтижелерге сәйкес пирфенидон (2403 мг/тәул.) тобында барлық себептер бойынша өлім плацебо тобына қарағанда айтарлықтай төмен болды (3.5%, 22/623 пациент және тиісінше 6.7%, 42/624 пациент), бұл алғашқы 12 ай бойы кез келген себеппен өлім қаупінің 48%-ға төмендеуіне сәйкес келді (ОР 0.52 [95% ДИ, 0.31–0.87], p=0.0107, логрангілік критерий).

Жапондық пациенттер арасында жүргізілген SP3 зерттеуде тәулігіне 1800 мг дозада (дене салмағына түзетулерді ескере отырып PIPF-004/006 зерттеулерінде американдық және еуропалық пациенттерде қолданылған тәулігіне 2403 мг дозаға баламалы) пирфенидон және плацебо (тиісінше N=110, N=109) пайдалану салыстырылды. Пирфенидон қабылдау плацебомен салыстырғанда (-0.09±0.02 л -0.16±0.02 л қарсы, тиісінше, p=0.042) 52 аптадан кейін (ақырғы бастапқы нүкте) өкпенің өмірлік сыйымдылығының (ӨӨС) орташа төмендеуін елеулі қысқартуға мүмкіндік берді.

• ересек пациенттердегі жеңіл және орташа дәрежедегі идиопатиялық өкпе фиброзында

Эсбриет препаратымен емдеу ИӨФ диагностикасы мен емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Эсбриет пероральді қабылдауға арналған. Жүрек айнуы мен бас айналудың пайда болу ықтималдығын төмендету үшін су мен тамақты іше отырып, капсулаларды тұтастай жұту керек.

Дозалау

Емдеуді бастағаннан кейін дозаны 14 күн бойы тәулігіне тоғыз капсула ұсынылған деңгейге дейін біртіндеп арттыру керек:

• 1-7 күндері: күніне үш рет бір капсуладан (801 мг/тәул.)

• 8-14 күндері: күніне үш рет екі капсуладан (1602 мг/ тәул.)

• 15-күннен бастап: күніне үш рет үш капсуладан (2403 мг/ тәул.)

ИӨФ бар пациенттерде Эсбриет препаратының ұсынылатын тәуліктік дозасы: ас ішумен бірге тәулігіне үш рет үш капсуладан (267 мг), яғни тәулігіне 2403 мг жиынтығында.

Тәуліктік дозаны тәулігіне 2403 мг асыру ұсынылмайды.

Эсбриет препаратын 14 тәулік немесе одан да көп уақыт бойы қабылдауды өткізіп алған пациенттер емді қайта бастаулары тиіс, яғни тәуліктік ұсынылатын дозаға дейін бастапқы 2 апталық дозаны жоғарылату курсынан өтулері қажет.

Егер препаратты қабылдау үзілісі қатарынан 14 күннен азды құраса, препаратты жоғарыда көрсетілген ұсынылатын тәуліктік дозада қабылдай отырып, дозаларды қабылдауды титрлеусіз қайта жаңғыртуға болады.

Дозаны түзету және қауіпсіз қолданудың басқа да аспектілері

Асқазан-ішек жолы (АІЖ) тарапынан болатын бұзылулар: АІЖ тарапынан жағымсыз әсерлер болуы себепті емдеуді көтере алмайтын пациенттерге препаратты аспен бірге қабылдау қажеттіг туралы еске салу керек. Егер симптомдар сақталса, Эсбриет дозасын тамақпен бірге тәулігіне 2-3 рет 1-2 капсулаға дейін (267 мг – 534 мг) төмендетуге болады, кейін көтере алмаушылық басылғанда дозаны ұсынылған деңгейге дейін біртіндеп арттыруға болады. Егер симптомдар бұдан кейін де сақталса, пациенттерге симптомдар қайту үшін емді 1-2 аптаға үзе тұруға кеңес беруге болады.

Фотосенсибилизация реакциясы немесе бөртпе: жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесіндегі фотосенсибилизация реакциялары немесе бөртпе туындайтын пациенттерге күннен қорғайтын заттарды күнделікті пайдалану және күн сәулесінің әсеріне ұшырамау қажеттігі туралы еске салып қою керек. Эсбриет дозасын тәулігіне 3 капсулаға дейін қысқартуға болады (күніне үш рет 1 капсуладан). Егер бөртпе 7 күннен кейін кетпесе, препаратты қабылдауды 15 күнге тоқтату керек, содан соң пациент емнің басындағы ұсынылған деңгейге дейін дозаны біртіндеп арттыру курсынан өтуі қажет. Фотосенсибилизация реакциялары немесе бөртпе туындайтын пациенттерге препаратты қабылдауды тоқтату және медициналық көмекке жүгіну керектігін ұсыну қажет. Бөртпе кеткеннен кейін Эсбриетті қабылдауды жаңғыртуға және емдеуші дәрігердің қарауымен дозаны ұсынылған деңгейге дейін арттыруға болады.

Бауыр функциясы: Билирубин деңгейінің жоғарылауымен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін аланин- және/немесе аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) деңгейлері елеулі жоғарылаған жағдайда Эсбриет дозасын төмендету немесе емді тоқтату керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Пациенттердің ерекше санаты

Егде адамдар

65 жастағы және одан асқан пациенттер үшін Эсбриет дозасын түзету қажет емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (Чайлд-Пью жіктелуі бойынша А және В класы) препараттың дозасын түзету қажет емес. Алайда, жеңіл/ орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар кейбір пациенттерде плазмада пирфенидон деңгейі артуы мүмкіндігін ескеретін болсақ, ондай пациенттерді емдеуге сақтықпен қарау керек. Әсіресе егер пациенттер бір мезгілде CYP1A2 тежегіштерін уытты реакциялар симптомының пайда болуына мұқият мониторинг жүргізу қажет.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар және бауыр ауруының терминальді сатысындағы пациенттерде Эсбриеттің қауіпсіздігі зерттелмеген, сондықтан препаратты ондай пациенттерді емдеу үшін пайдалануға болмайды. Эсбриетпен емдеген кезде бауыр функциясына мониторинг жүргізу қажет, себебі бауыр ферменттері деңгейі жоғарылаған жағдайда дозаны түзету қажет болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін препараттың дозасын түзету қажет емес. Эсбриетті ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл/мин) бар немесе диализ алуды қажет ететін бүйрек ауруының терминальді сатысындағы пациенттерге тағайындауға болмайды.

Балалар

Эсбриетті ИӨФ емдеу үшін пациент балаларға қолдануға болмайды.

1,650 еріктілер мен пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде Эсбриет қауіпсіздігі бағаланды. 170-тен астам пациент бес жылдан астам уақытқа, кейбір жағдайларда 10 жылға дейін созылған ашық зерттеулерге қатысты.

Тәулігіне 2,403 мг дозада (плацебомен салыстырғанда) тағайындалған Эсбриеттің клиникалық зерттеулерінде тіркелген ең кеңінен таралған жағымсыз реакциялары жүрек айнуы (12.2%-ға қарсы 32.4%), бөртпе (7.7%-ға қарсы 26.2%), диарея (14.4%-ға қарсы 18.8%), қажығыштық (10.4%-ға қарсы 18.5%), ас қорыту бұзылыстары (5.0%-ға қарсы 16.1, анорексия (3.5%-ға қарсы 11.4%), бас ауыруы (7.7%-ға қарсы 10.1%), фотосенсибилизация реакциясы (1.1%-ға қарсы 9.3%).

Күрделі жағымсыз реакциялар клиникалық зерттеулерде Эсбриет (2,403 мг/тәул.) және плацебо қабылдаған пациенттерде бірдей жиілікпен тіркелген.

1-кестеде Эсбриетті 3-фазаның үш негізгі зерттеуінде тәулігіне 2,403 мг ұсынылған дозада қабылдаған 623 пациентте ≥2% жиілікпен тіркелген жағымсыз реакциялар көрсетілген. Сондай-ақ, 1-кестеде препаратты тіркеуден кейін қолдану сатысында хабарланған жағымсыз реакциялар атап көрсетілген. Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесі класының (АЖК) бөлігінде атап көрсетілген. Туындау жиілігінің әр сатысы шеңберінде [өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - <1/10), кейде (≥1/1,000 - <1/100), сирек (≥1/10,000 - <1/1,000)] жағымсыз реакциялар ауырлық дәрежесінің төмендеу тәртібімен көрсетілген.

1-кесте. Жағымсыз реакциялар (АЖК және жиілігі бойынша [MedDRA])

1 Реакция тіркеуден кейінгі бақылау нәтижесінде анықталды

• белсенді затқа немесе кез келген қосымша затқа жоғары сезімталдық

• анамнезінде пирфенидон қабылдау нәтижесінде ангионевроздық ісіну

• флувоксаминмен бірге қолдану

• бауырдың ауыр жеткіліксіздігі немесе бауыр ауруының терминальді сатысы

• ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл/мин) немесе диализден өтуді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы

Пирфенидонның шамамен 70–80%-ы CYP2C9, 2C19, 2D6 және 2E1 қоса, CYP цитохромы жүйесінің басқа да изоферменттерінің елеусіз қатысуымен CYP1A2 цитохромы әсерімен метаболизмге ұшырайды.

Грейпфрут шырынын ішу CYP1A2 белсенділігін тежеуі мүмкін. Сондықтан грейпфрут шырынын пирфенидонмен емдеген кезде қолдануға болмайды.

Флувоксамин және CYP1A2 тежегіштері

1 фаза зерттеулерінде Эсбриет пен флувоксаминді (CYP [CYP2C9, 2C19 және 2D6] басқа изоферменттеріне тежегіш әсері бар CYP1A2 күшті тежегішін) бірге қабылдау шылым шекпейтін пациенттерде пирфенидонның жүйелік әсерінің 4 есеге жоғарылауына әкелді.

Эсбриет препаратын флувоксаминмен бірге қабылдауға болмайды. Эсбриетпен емдеуді бастамас бұрын флувоксаминді қабылдауды тоқтату қажет және пирфенидонның төмен клиренсін ескере отырып, емдеу курсы барысында флувоксаминді пайдалануға болмайды. Сонымен қатар, Эсбриетпен емдеу барысында CYP1A2 тежейтін, пирфенидон метаболизміне қатысатын бір немесе бірнеше CYP басқа изоферменттерін (мысалы, CYP2C9, 2C19 және 2D6) тежейтін басқа препараттарды қабылдауға болмайды.

In vitro - in vivo экстраполяциялау CYP1A2 күшті және селективті тежегіштері (мысалы, эноксацин) пирфенидонның жүйелік әсерін шамамен 2-4 есеге арттыруға қабілетті екенін көрсетті. Егер Эсбриетті CYP1A2 күшті және селективті тежегішпен бірге қабылдауды болдырмау мүмкін болмаса, Эсбриет дозасын тәулігіне 810 мг-ге дейін (күніне үш рет бір капсуладан) төмендету керек. Пирфенидонмен емдеумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты пациенттерді мұқият бақылау қажет. Қажет болғанда Эсбриетті қабылдауды тоқтату керек.

Эсбриет пен ципрофлоксацинді (CYP1A2 орташа тежегіші) бірге қабылдау пирфенидонның жүйелік әсерін 81%-ға арттырды. Егер тәулігіне екі рет 750 мг дозада ципрофлоксацинді қабылдау қажет болса, Эсбриет дозасын тәулігіне 1602 мг-ге дейін (күніне үш рет екі капсуладан) азайту керек. Егер бір мезгілде тәулігіне бір-екі рет 250 мг немесе 500 мг дозада ципрофлоксацин қабылданса, Эсбриетті пайдалануға сақтықпен қарау керек.

Эсбриет препаратын CYP1A2 басқа да орташа тежегіштерін (мысалы, амиодарон, пропафенон) қабылдайтын пациенттерде сақтықпен пайдалану керек.

Сондай-ақ, егер CYP1A2 тежегіштері CYP2C9 (мысалы, амиодарон, флуконазол), 2C19 (мысалы, хлорамфеникол) және 2D6 (мысалы, флуксетин, пароксетин) қоса, пирфенидон метаболизміне қатысатын бір немесе бірнеше басқа CYP изоферменті тежегіштерімен бірге пайдаланылса, аса сақтық таныту керек.

Шылым шегу және CYP1A2 индукторлары

І фазаның дәрілермен өзара әрекеттесу зерттеулерінде Эсбриет фармакокинетикасына темекі шегудің әсері бағаланды (CYP1A2 индукциясы факторы). Шылым шегетіндерде пирфенидонның жүйелік әсері шылым шекпейтіндерде байқалған деңгейден 50% құрады. Шылым шегу бауыр ферменттерінің өндірілу индукциясын туғызуға қабілетті, осы арқылы препарат клиренсін арттырады және оның жүйелік әсерін төмендетеді. Шылым шегу мен CYP1A2 әлеуетті индукциясы арасындағы бақыланатын өзара байланысты назарға ала отырып, Эсбриетпен емдеу барысында шылым шегуді қоса, CYP1A2 күшті индукторларын бірге қолдануға болмайды. Пациенттерге CYP1A2 күшті индукторларын пайдалануды тоқтатуға және пирфенидонмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу барысында шылым шегуді тастауға табанды түрде кеңес беру қажет.

CYP1A2 орташа индукторларын (мысалы, омепразол) бірге қабылдау теориялық тұрғыдан плазмада пирфенидон деңгейлерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Эсбриетті пирфенидон (мысалы, рифампицин) метаболизміне қатысатын CYP1A2 және басқа да CYP изоферменттерінің күшті индукторлары ретінде жүретін дәрілік препараттармен бірге қабылдау плазмада пирфенидон деңгейлерінің елеулі төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мүмкіндігінше мұндай препараттарды Эсбриетпен бірге пайдалануды болдырмау керек.

Бауыр функциясы

Эсбриет қабылдаған пациенттерде жоғарғы қалып шегінен (ЖҚШ) 3 есеге артатын АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы тіркелген. Сирек жағдайларда мұндай жоғарылаулар жалпы сарысулық билирубин деңгейінің бір мезгілде артуымен байланысты болды. Бауырдың функционалдық сынамаларын (АЛТ, АСТ және билирубин) Эсбриетпен емдеуді бастағанға дейін, содан соң алғашқы 6 ай емдеу бойы ай сайын және әрі қарай әр 3 ай сайын жүргізу керек. Бауыр аминотрансферазалары деңгейі елеулі жоғарылаған жағдайда төменде көрсетілген нұсқаулыққа сәйкес препарат дозасын төмендету немесе емді түпкілікті тоқтату керек. АСТ, АЛТ немесе билирубин деңгейлерінің жоғарылауы расталған пациенттер үшін емдеу барысында дозаны түзету қажет болуы мүмкін.

АЛТ/АСТ деңгейлері жоғарылаған жағдайдағы нұсқаулар

Егер пациентте Эсбриетті қабылдауды бастағаннан кейін аминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы байқалса > 3 және ≤5 x ҚЖШ, осындай жоғарылауға ықпал ететін препараттарды бірге қабылдауды тоқтату, басқа да болуы мүмкін себептерді жоққа шығару және пациентті мұқият бақылауды бастау қажет. Егер клиникалық тұрғыдан бұл мүмкін болса, препарат дозасын төмендетуге немесе емді тоқтату керек. Бауыр ферменттерінің деңгейлері қалыпты мәнге келген соң көтерімсіздігі болмаған жағдайда Эсбриет дозасын ұсынылатын тәуліктік деңгейге дейін біртіндеп арттыруға болады.

Егер пациентте гипербилирубинемия симптомдарымен қатар жүретін аминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы байқалса ≤5 x ҚЖШ, Эсбриет қабылдауды түпкілікті тоқтату керек.

Егер пациентте аминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы байқалса >5 x ҚЖШ, Эсбриет қабылдауды түпкілікті тоқтату керек.

Бауыр жеткіліксіздігі

Орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттерде Эсбриеттің жүйелік әсер етуі 60%-ға артқан. Эсбриеттің жүйелік әсерінің жоғарылау мүмкіндігін ескере отырып, препаратты бұрыннан бар орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша А және В класы) бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Әсіресе егер пациенттер бір мезгілде CYP1A2 белгілі тежегішін қабылдап жүрсе, уытты реакциялар симптомдарын анықтау үшін мұндай пациенттерге мұқият бақылау жүргізу қажет. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігіне зерттеу жүргізілген жоқ, сондықтан мұндай пациенттерге Эсбриетті тағайындауға болмайды.

Фотосенсибилизация реакциясы және бөртпе

Эсбриетпен емдеген кезде тікелей күн сәулесінің әсерін болдырмау керек (күн сәулесі шамдарын қоса). Пациенттерге күнделікті күннен қорғайтын көзілдірік, күннің әсерінен қорғайтын киім киюге және фотосенсибилизация реакциясын туғызуға қабілетті басқа дәрілік препараттарды қабылдамауға кеңес беру керек. Пациенттер өздерінің емдеуші дәрігерлеріне фотосенсибилизация реакциялары немесе бөртпе симптомдары туралы хабарлау қажеттігін білулері тиіс. Ауыр фотосенсибилизация реакциялары жиі байқалмайды. Жеңіл немесе орташа дәрежедегі фотосенсибилизация реакциялары немесе бөртпе дамыған жағдайда дозаны төмендету немесе емді уақытша тоқтату қажеттілігі туындауы мүмкін.

Ангионевроздық ісіну

Эсбриетті тіркеуден кейін қолдануды бақылау нәтижелері жөніндегі есептерде тыныс алудың қиындауы немесе бронх-өкпе обструкциясы аясында беттің, еріннің және/немесе тілдің ісінуін қоса, препаратты қолдану мен ангионевроздық ісінудің (кейде ауыр дәрежедегі) дамуы арасында байланыс туралы хабарланған. Сондықтан Эсбриетті қабылдағаннан кейін ангионевроздық ісіну белгілері немесе симптомдары пайда болған пациенттер емді дереу тоқтатулары тиіс. Ангионевроздық ісінулері бар пациенттерді емдеу медициналық көмек көрсету стандарттарына сәйкес жүргізіледі. Эсбриетті анамнезінде препаратты қабылдаудан туындаған ангионевроздық ісінуі бар пациенттерге тағайындауға болмайды.

Бас айналу

Эсбриет қабылдаған пациенттерде бас айналу жағдайлары туралы хабарланған. Сондықтан пациенттер сананың айқындылығын және қимыл үйлесуін қажет ететін әрекеттерге кіріспес бұрын бұл препаратты қабылдауға өзінің реакциясын білуі тиіс. Клиникалық зерттеулерде бас айналу байқалған көптеген пациенттерде осы тектес тек бір көрініс болды және көп жағдай сәтті аяқталды (симптомдарының жоғалуының орташа уақыты 22 күнді құрады). Егер бас айналу басылмаса немесе оның симптомдары ушығып кетсе, емдеуді тоқтатуға дейін апаратын дозаны төмендету қажет болуы мүмкін.

Қажу

Эсбриет қабылдаған пациенттерде қажу жағдайлары туралы хабарланған. Сондықтан пациенттер сананың айқындылығын және қимыл үйлесуін қажет ететін әрекеттерге кіріспес бұрын бұл препаратты қабылдауға өзінің реакциясын білуі тиіс.

Салмақ жоғалту

Эсбриет қабылдаған пациенттерде салмақ жоғалту туралы хабарланған. Емдеуші дәрігер пациенттің салмағын бақылап отыруы және қажет болғанда егер салмақ жоғалту клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылса, пациентке ішетін тағамның калориялығын ұлғайтуға кеңес беруі тиіс.

Жүктілік

Эсбриет препаратын жүкті әйелдерге пайдалану жөніндегі деректер жоқ.

Жануарларда шарана маңындағы сұйықтықта пирфенидон және/немесе оның метаболиттерінің әлеуетті жинақталуымен пирфенидон және/немесе оның метаболиттерінің плаценталық тасымалдануы байқалды.

Пирфенидонды егеуқұйрықтарда жоғары дозада (≥1,000 мг/кг/тәул.) пайдалану гестациялық кезеңнің ұзаруына және ұрықтың тіршілікке қабілеттілігінің төмендеуіне әкелді. Сақтандыру шаралары ретінде жүктілік кезінде Эсбриет қабылдау ұсынылмайды.

Бала емізу

Пирфенидон немесе оның метаболиттерінің адамның емшек сүтіне түсетін-түспейтіні белгісіз. Жануарлардағы фармакокинетикасы жөніндегі қолда бар деректер пирфенидон және/немесе оның метаболиттері ондағы әлеуетті жинақталуымен емшек сүтіне өтетінін көрсетті. Емшек еметін бала үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды.

Бала үшін емшекпен қоректенуден болатын пайданы және ана үшін пирфенидонмен емдеуден түсетін пайданы назарға ала отырып, бала емізуді немесе Эсбриет препаратын қабылдауды тоқтату туралы шешім қабылдау қажет.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Эсбриет бас айналуын және қажуды туындатуы мүмкін, бұл көлік жүргізу және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуі мүмкін.

▼ Осы дәрілік препаратқа қатысты қосымша мониторинг жүргізу қарастырылған, ол қауіпсіздігі бойынша жаңа ақпаратты тез анықтауды қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. Медицина қызметкерлерінен кез келген болжамды жағымсыз раеакциялар туралы хабарлау сұралады.

Препараттың артық дозалануымен байланысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Зерттеулерде ересек дені сау еріктілерге доза эскалациясының 12 күндік кезеңі ішінде тәулігіне 4,806 мг көлемінде (күніне үш рет алты капсуладан [267 мг]) пирфенидонның көп реттік дозалары енгізілді. Жағымсыз реакциялардың айқындылығы төмен, уақытша және барынша кеңінен таралған реакциялармен үйлесімді болды, бұл туралы пирфенидонды пайдаланумен байланысты хабарланған.

Артық дозалануға күдік туындаған жағдайда пациентке тіршілікке қабілеттілік көрсеткіштеріне мониторинг жүргізуді және пациенттің жай-күйін мұқият бақылауды қоса, демеуші ем тағайындау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

270 капсуладан балалардың ашып алуынан қорғалған полипропилен қақпақпен тығындалған және қапталған, тығыздығы жоғары полиэтиленнен (HDPE) жасалған құтыларға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

30 ºС-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

4 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Рецепт арқылы

Өндіруші

Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, АҚШ

Catalent Pharma Solutions LLC, 1100 Enterprise Drive Winchester, KY 40391 USA

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Қаптаушы

Андерсон Брекон (UK) Лимитед (AndersonBrecon (UK) Limited), Ұлыбритания

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Рош Казахстан» ЖШС

050000, Алматы қ., Қонаев к-сі, 77

«Park View Office Tower» бизнес орталығы, 15 қабат

Тел.: +7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

08/09/2015 Esbriet -EMEA/H/C/002154 -R/0029