Эльтромбопаг - Виста (Элтромбопаг)

Эльтромбопаг-Виста, 25 мг, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Элтромбопаг

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг.

Кровь и органы кроветворения. Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Гемостатики системные другие. Элтромбопаг.

Код АТX В02ВХ05

Лечение пациентов с первичной иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в возрасте от одного года, продолжительностью 6 месяцев или больше с момента установления диагноза, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому вспомогательному компоненту препарата.

Необходимые меры предосторожности при применении

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Воздействие элтромбопага на другие лекарственные средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы.

Исследование in vitro продемонстрировало, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также показало, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием элтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привел к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126 %) и AUC0-∞ на 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с элтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Использовать элтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450.

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что элтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофен как тестовые субстраты. Применение 75 мг элтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении элтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Корректировка дозы не требуется, если элтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы элтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение разовой дозы элтромбопага 200 мг из 800 мг боцепревера каждые 8 часов не изменяет AUC(0-), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на элтромбопаг.

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности к раку молочной железы. Снижение влияния элтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- элтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0 элтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы элтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения элтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Элтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение элтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- элтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения элтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции элтромбопага за счет хелатного соединения.

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение элтромбопага с лопинавиром/ритонавиром может снижать концентрацию элтромбопага. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы элтромбопага 100 мг с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0- элтромбопага плазмы крови на 17% (90% CI: 6.6%, 26.6%). Поэтому применять элтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы элтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Элтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации элтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций элтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой элтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций элтромбопага в плазме клинически значимой мерой.

Лекарственные средства для лечения ИТП.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с элтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона.

Взаимодействие с едой.

Применение элтромбопага в форме таблеток вместе с едой с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и Сmax. И наоборот, применение элтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию элтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы элтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC элтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.

Прием однократной дозы элтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0-∞ элтромбопага на 75% и средний Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг элтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до приема еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%).

Продукты питания с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенная крупа существенно не влияли на экспозицию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров.

Специальные предупреждения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения элтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Лечение элтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации элтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение элтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни.

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения элтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение элтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 × исходного уровня или >5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

• прогрессировании процесса;

• персистенции процесса ≥ 4 недель;

• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

• появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Элтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение элтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг.

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или  10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение элтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, которые получали терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEО в обеих группах лечения (2% пациентов, которые получали элтромбопаг, против <1% получавших плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемой пользы и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов. Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении элтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших элтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с элтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать элтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения элтромбопагом. Всегда нужно учитывать баланс риска/пользы при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, элтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью.

Кровотечения после прекращения лечения элтромбопагом.

После прекращения лечения элтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения элтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение элтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии элтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется возобновить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, рассмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения элтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Элтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения элтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки элтромбопага ежемесячно следует делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или усугубление уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы, представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Элтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.

Изменения со стороны органов зрения.

По данным токсикологических исследований на животных, при применении элтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% в группе элтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг элтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения элтромбопагом.

При снижении терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Применение в педиатрии

Указанные особенности применения элтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Воздействие на показатели лабораторных анализов.

Элтромбопаг сильно окрашенный, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших элтромбопаг, наблюдалось изменение цвета сыворотки и влияние на уровень общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Содержимое натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободно от натрия.

Во время беременности или лактации

Беременность.

Отсутствуют достаточные данные по применению элтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин.

Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли элтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, элтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения препаратом Эльтромбопаг-Виста, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Влияние на репродуктивную функцию самок и самцов крыс при введении доз препарата, сравнимых с дозами элтромбопага для человека, не обнаружено. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Элтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций элтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования индивидуальный и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения элтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу элтромбопага. Корректировка дозы основана на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать элтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии элтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет.

Рекомендуемая начальная доза элтромбопага – 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы – 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет.

Рекомендованная начальная доза элтромбопага – 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозировки.

После начала лечения элтромбопагом дозу следует корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в день.

В ходе лечения элтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу элтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как показано в таблице 1. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить еженедельно до установления устойчивого уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл в течении не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 1

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность дозировки 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.

Элтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клиническому состоянию следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения элтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недель после предварительной корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством элтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг в сутки.

Прекращение лечения.

Применение элтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения элтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически следует проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении элтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к общей характеристике соответствующего лекарственного средства, применяемого одновременно, для получения исчерпывающей информации о безопасности или противопоказаниях.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения элтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должно быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, предупреждающем риск кровотечений, обычно это 5000075000/мкл. Уровня тромбоцитов >75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза элтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, которая необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная дозировка.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не следует изменять дозу пациентам восточно/юго-восточного азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому корректировать дозу сразу не следует (см. таблицу 2).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 2). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно это 5000075000/мкл. В дальнейшем каждый месяц необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в день.

Таблица 2

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии.

* в начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться восстанавливать лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить.

Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются в прекращении лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет преобладать над определенным риском портального венозного тромбоза.

Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≤ 6) дозу изменять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии. Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований элтромбопага, существенная разница в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты восточно/юго-восточного азиатского происхождения.

Для детей и взрослых пациентов из стран восточной и юго-восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки.

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Дети.

Эльтромбопаг-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.

Данных относительно эффективности и безопасности элтромбопага для детей и подростков (<18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС нет. Данные отсутствуют.

Метод и путь введения

Пероральное применение.

Частота применения с указанием времени приема

Таблетки следует принимать по меньшей мере за два часа до или через четыре часа после любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций), или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).

Длительность лечения

Курс лечения – определяет врач.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принимать перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с элтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение элтромбопагом можно в соответствии с указанными рекомендациями.

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг элтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеряемый между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхнего предела нормы для АСТ, в 3,9 раза – для АЛТ и в 2,4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составил 929000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Поскольку элтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

К данному лекарственному средству не применимо.

Указание на наличие риска симптомов отмены

К данному лекарственному средству не применимо.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боли в спине.

Безопасность применения элтромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения элтромбопага (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с тем, который наблюдался у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 лечились элтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение элтромбопагом n=450, лечение плацебо n=232) и исследование ENABLE 2 (лечение элтромбопагом n=506, лечение плацебо n=252). Пациенты анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными при исследованиях терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боли в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС и послерегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с применением такого условного разделения (CIOMS III): очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 и  1/10), нечасто ( 1/1000 и  1/100), редко ( 1/10000 и  1/1000), очень редко ( 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (возраст от 1 до 17 лет).

† Увеличение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ сгруппированное по преобладающим срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

†сгруппированная по преимущественным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, которые принимали элтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, которые включали (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые лечились элтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1%) пациентов с группы плацебо, возникли 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, которые принимали элтромбопаг, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200 000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, которые получали терапию интерфероном (n=1439), у 38 из 955 (4%), которые получали элтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо, развивались тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TЭО в обеих группах лечения (2% пациентов, которые принимали элтромбопаг, против <1% тех, которые принимали плацебо). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больше риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше, чем у пациентов более младшего возраста.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Пациенты с ВГС с циррозом печени, при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (а именно асците, печеночной энцефалопатии, кровотечении из варикозно расширенных вен, спонтанном бактериальном перитоните) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован в три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемой пользы по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации.

Риск гепатотоксичности.

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением элтромбопага наблюдалось увеличение уровней АЛТ, АСТ и билирубина в сыворотке крови. Эти нарушения были легкими (степень 12), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые свидетельствуют о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы элтромбопага возникла печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП, уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВГН, определялись у 34% и 38% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага в сочетании с пэгинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5хВГН определен у 76% и у 50% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы элтромбопага и 8% группы плацебо.

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые свидетельствовали бы о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение элтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

активное вещество – элтромбопаг 25 мг или 50 мг,

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит 25 мг или 50 мг элтромбопага (в форме элтромбопага оламина).

Вспомогательное вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, повидон, изомальт (Е 953), кальция силикат, натрия крахмала гликолят, магния стеарат;

Покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триацетин.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой “II” на одной стороне, диаметром около 8 мм (для дозировки 25 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояко-выпуклые, с гравировкой “III” на одной стороне, диаметром около 10 мм (для дозировки 50 мг).

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ориентальный полиамид/ алюминий/ поливинилхлорид (oPA/Al/PVC) и фольги алюминиевой.

По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе

Синтон Испания, С.Л.

К/Кастельо, №1, Сант Бой де Льобрегат, 08830, Барселона, Испания

телефон: +34936401516

Электронный адрес: www.synthon.com

Держатель регистрационного удостоверения

МИСТРАЛ КЭПИТЭЛ МЭНЕДЖМЕНТ ЛИМИТЕД, Великобритания

9 Уитмор Мэнор Клоуз, Ковентри, Англия, Великобритания, CV6 2PH, Великобритания

телефон: +447872326293, +44 192 693 5385

Электронный адрес: info@mistral.capital

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственного  средства  от потребителей

Претензии потребителей по качеству препарата направлять по адресу:

Республика Казахстан,

ТОО «Jetcross» (Джеткросс),050000, г. Алматы,ул. Тимирязева, дом 42,

Павильон № 15/1, АО «КЦДС Атакент», офис 1.

Телефон :+7 708 591 02 81

e-mail: elmira_tavieva@mail.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Nur Business Consulting»

Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, ул. Казыбек би 22, офис 304

телефон: +7 708 930 1280

Электронный адрес: pharmacovigilancenbc@gmail.com;

nurbusinessconsulting@gmail.com