Элоктат® (1500 МЕ)

Элоктат®

Эфмороктоког альфа

Порошок лиофилизированный для инъекций

Один флакон содержит

активное вещество – rFVIIIFc* 250 МЕ (33.3 мкг), 500 МЕ (66.7 мкг), 750 МЕ (100 мкг), 1000 МЕ (133.3 мкг), 1500 МЕ (200 мкг), 2000 МЕ (266.7 мкг) и 3000 МЕ (400 мкг);

вспомогательные вещества: полисорбат 20, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, натрия хлорид, сахароза;

растворитель: вода для инъекций (3 мл).

* - эфмороктоког альфа

Порошок лиофилизированный: от белого или почти белого цвета порошок, может быть в виде брикета.

Восстановленный раствор: прозрачная жидкость практически свободная от видимых частиц.

Гемостатики. Витамин К и другие гемостатики. Факторы свертывания крови. Факторы свертывания крови VIII.

Код АТХ В02ВD02

Фармакокинетика

Все фармакокинетические исследования Элоктата® (rFVIIIFc) были проведены у ранее лечившихся больных с тяжелой формой гемофилии А. Данные, представленные в этом разделе, получены в результате хромогенного анализа и одноэтапного анализа свертываемости крови.

Фармакокинетические параметры из данных хромогенного анализа были аналогичны тем, которые были получены при одноэтапном анализе свертываемости крови.

Фармакокинетические свойства были оценены у 28 пациентов (≥ 15 лет), получающих Элоктат® (rFVIIIFc). После периода вымывания (время выведения препарата из организма), по меньшей мере, через 96 часов (4 дня), пациентам введена одна доза 50 МЕ/кг Элоктата®. Фармакокинетические образцы были собраны до введения дозы и затем впоследствии 7 раз после введения дозы до 120 ч (5 дней). Фармакокинетические параметры после введения Элоктата® в дозе 50 МЕ/кг представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры Элоктат®, результат одноэтапного анализа свертываемости крови

Таблица 2. Фармакокинетические параметры Элоктат®, результат хромогенного анализа

Результаты ФК свидетельствуют, что Элоктат® имеет пролонгированный циркулирующий период полувыведения.

Фармакокинетика у детей и подростков

Фармакокинетические (ФК) параметры Элоктата® были определены для подростков в исследовании I (фармакокинетический отбор проб проводился до введения дозы с последующей оценкой после введения на нескольких временных точках до 120 часов (5 дней)) и для детей в исследовании II (фармакокинетический отбор проб проводился до введения дозы с последующей оценкой после введения на нескольких временных точках до 72 часов (3 суток)). В таблицах 3 и 4 представлены фармакокинетические параметры, рассчитанные по данным педиатрических пациентов младше 18 лет.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры Элоктата®, результат одноэтапного анализа свертываемости крови в педиатрии

Таблица 4. Фармакокинетические параметры Элоктата®, результат хромогенного анализа в педиатрии

В сравнении с подростками и взрослыми, дети до 12 лет могут иметь более высокий клиренс и более короткий период полувыведения. Полученные данные согласуются с наблюдениями результатов других факторов свертывания крови. Эти различия должны быть приняты во внимание при дозировании препарата.

Фармакодинамика

Механизм действия

Комплекс фактор VIII / фактор фон Виллебранда состоит из 2-х молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. В процессе активации каскада свертывания, фактор VIII превращается в активированный фактор VIII и освобождается от фактора фон Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора Х до активированного фактора X на фосфолипидных поверхностях. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Тромбин затем превращает фибриноген в фибрин и сгусток может быть сформирован.

Гемофилия А является Х-хромосомным наследственным заболеванием свертывания крови из-за снижения уровня функционального фактора VIII и приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, либо спонтанно, либо в результате случайной или хирургической травмы. При заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме увеличивается, тем самым обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и коррекцию ускорения свертываемости.

Элоктат® (эфмороктоког альфа) представляет собой полностью рекомбинантный слитый белок с удлиненным периодом полувыведения. Элоктат® состоит из рекомбинантного удаленного В-домена человеческого фактора свертывания крови VIII, ковалентно связанного с доменом Fc человеческого иммуноглобулина G1. Fc-область человеческого иммуноглобулина G1 связывается с неонатальным Fc рецептором (FcRn). Этот рецептор экспрессируется на протяжении всей жизни и является частью естественного возникающего проводника, который защищает иммуноглобулины от лизосомальной деградации путем возвращения белков обратно в циркуляцию, тем самым, продлевая им период полувыведения из плазмы крови.

Эфмороктоког альфа связывается с неонатальным Fc рецептором таким же образом, используя тот же самый естественный путь к задержке лизосомальной деградации и делая возможным более длительный период полувыведения из плазмы крови, чем у эндогенного фактора VIII.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность, эффективность и фармакокинетика Элоктата® определялась в 2 многонациональных, открытых, основных клинических испытаниях, исследование фазы 3, заявленное как исследование I и педиатрическое исследование фазы 3, заявленные как исследование II.

В исследовании I сравнивались эффективность каждого из 2-х профилактических схем лечения (индивидуального и еженедельного) для лечения эпизодов кровотечения по требованию. В исследование были включены всего 165 ранее лечившихся пациентов мужского пола (от 12 до 65 лет) с тяжелой формой гемофилии А. Пациенты, до включения в исследование по профилактической схеме лечения, находились на индивидуальном профилактическом курсе лечения. Пациентов, находившихся на терапии по требованию, включили в индивидуальный профилактический курс или отобрали методом случайного выбора на еженедельный профилактический курс или курс по требованию.

В индивидуальном профилактическом курсе лечения, испытуемые начали с приема доз два раза в неделю, состоящей из 25 МЕ / кг в первый день, а затем 50 МЕ/кг на четвертый день. Дозу и интервал индивидуального профилактического курса регулировали в диапазоне от 25 до 65 МЕ/кг через каждые 3 до 5 дней. Доза еженедельного профилактического курса составила 65 МЕ/кг. Кроме того, в исследовании I оценивались гемостатическая эффективность при лечении кровотечений и определялась гемостатическая эффективность в период периоперационного ухода за пациентами, подвергшимися обширным оперативным вмешательствам.

Индивидуальная профилактика

У 117 оцениваемых пациентов, включенных в программу индивидуального профилактического курса исследования I, средний интервал дозирования составил 3.51 (межквартильный диапазон 3.17-4.43) день и средняя суммарная еженедельная доза составила 77.90 (межквартильный диапазон 72.35-91.20) МЕ/кг.

Среднегодовой показатель кровотечения у пациентов, поддающихся оценке на эффективность составил 1.60 (межквартильный диапазон 0.0-4.69) для пациентов индивидуального профилактического курса, 3.59 (1.86-8.36) – для пациентов еженедельного профилактического курса и 33.57 (21.14-48.69) – для пациентов с курсом лечения по требованию. Не отмечено эпизодов кровотечения во время индивидуального профилактического курса у 45.3 % наблюдаемых пациентов и у 17.4% наблюдаемых пациентов во время еженедельного профилактического курса.

Лечение кровотечений: Из 757 кровотечений, наблюдаемых при исследовании I, в 87.3% эпизодов кровотечения был получен положительный эффект от 1 инъекции и в целом, у 97.8% – от 2 или менее инъекций. Средняя доза на одну инъекцию для лечения эпизода кровотечения составила 27.35 (межквартильный диапазон 22.73-32.71) МЕ / кг. Для индивидуального профилактического курса и для еженедельного профилактического курса средняя общая доза для лечения эпизода кровотечения составила 31.32 МЕ/кг (23.53, 52.53) соответственно, и 27.35 МЕ / кг (22.59, 32.71) для курса лечения по требованию.

Периоперационный уход (хирургическая профилактика)

В исследовании I и продолжении исследования были проведены в общей сложности 23 обширных хирургических операций и оценены у 22 пациентов. Большинство испытуемых (95.7 %) получили разовую предоперационную дозу для поддержания гемостаза во время операции. Средняя доза на одну инъекцию для поддержания гемостаза во время операции составила 58.3 (диапазон 45-102) МЕ / кг. В день операции, большинство пациентов получили вторую инъекцию. Суммарная доза на день операции колебалась от 50.8 до 126.6 МЕ / кг.

Педиатрическая популяции младше 12 лет

В исследование II были включены в общей сложности 71 ранее лечившихся педиатрических пациентов мужского пола с тяжелой формой гемофилии А. Из 71 испытуемых, 69 получили, по меньшей мере, 1 дозу Элоктат® и были оценены на эффективность (35 пациентов были младше 6 лет и 34 – от 6 до 12 лет). Исходное профилактическое дозирование состояло из 25 МЕ/кг в первый день, затем 50 МЕ/кг на четвертый день и интервал дозирования, как короткий, в 2 дня.

Было допущено дозирование до 80 МЕ/кг и короткий интервал дозирования в 2 дня для ограниченного количества пациентов в исследовании.

Индивидуальная профилактика (педиатрическая популяция)

У педиатрических пациентов в индивидуальном профилактическом курсе, средний интервал дозирования составил 3.49 (межквартильный диапазон 3.46-3.51) дня и средняя суммарная еженедельная доза составила 91.63 (межквартильный диапазон 84.72-104.56) МЕ / кг для пациентов младше 6 лет и 86.88 (межквартильный диапазон 79.12-103.08) МЕ/кг для пациентов от 6 до 12 лет. Большинство пациентов (78.3%) оставлены на схеме лечения с чередующимися дозами (усредненная низкая доза 31.73 МЕ/кг и высокая доза 55.87 МЕ/кг). Среднегодовой показатель частоты кровотечений составил 1.96 (межквартильный диапазон 0.00-3.96). Не отмечено эпизодов кровотечения у 46.4% наблюдаемых педиатрических пациентов.

Лечение кровотечений: Из 86 кровотечений, наблюдаемых при исследовании II, в 81.4% эпизодов кровотечения был получен положительный эффект от 1 инъекции и в целом, в 93.0% – от 2 или менее инъекций. Средняя доза на одну инъекцию для лечения эпизода кровотечения составила 49.69 (межквартильный диапазон 29.41-56.82) МЕ/кг. Средняя суммарная доза для лечения эпизода кровотечения составила 54.90 МЕ/кг (29.41, 71.09).

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденная недостаточность фактора VIII).

Элоктат® может применяться во всех возрастных группах.

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.

Способ введения

Элоктат® следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Скорость введения определяется уровнем самочувствия пациента и не должна превышать 10 мл/мин.

Применение у ранее не лечившихся пациентов

Безопасность и эффективность Элоктата® у ранее не лечившихся пациентов не установлены.

Дозировка

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора VIII, локализации и степени кровотечения, клинического состояния пациента.

Количество единиц вводимого рекомбинантного фактора VIII Fc выражается в международных единицах (ME), которые соответствуют текущим стандартам ВОЗ по препаратам фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме можно выражать в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы) или в международных единицах (относительно международных стандартов по фактору VIII в плазме).

Одна МЕ соответствует активности фактора VIII, содержащегося в одном миллилитре нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Расчет требуемой дозы фактора VIII Fc основывается на эмпирическом определении, что введение 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность плазменного фактора VIII на 2 МЕ/дл.

Требуемая доза определяется по следующей формуле:

Требуемое количество единиц препарата (МЕ) =

масса тела (кг) x желаемый уровень фактора VIII (%) (МЕ/дл) x 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

Необходимо рассчитывать дозу и частоту введения Элоктата® исходя из индивидуальных клинических реакций. Период пиковой активности не ожидается, будет отложен.

В случае проявления геморрагических событий, активность фактора VIII не следует снижать ниже полученного уровня плазменной активности (в % от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода.

Таблица 5. Руководство по дозированию при лечении эпизодов кровотечения и в хирургии:

Детская популяция

Для детей в возрасте до 12 лет, могут потребоваться более частые или более высокие дозы (см. раздел Фармакодинамика). Для подростков 12 лет и старше, рекомендованы такие же дозы, как и для взрослых.

Профилактика

Для длительной профилактики, рекомендуемая доза составляет 50 МЕ/кг с 3-5 дневным интервалом. Доза может быть скорректирована на основе реакции пациента в диапазоне от 25 до 65 МЕ/кг (См. раздел Фармакокинетика и Фармакодинамика). В некоторых случаях, особенно для молодых пациентов, может быть необходим более короткий интервал дозирования или более высокая доза.

Мониторинг лечения

Во время курса лечения, при определении уровней фактора VIII (одноступенчатым анализом на свертываемость или хромогенным анализом активности rFVIIIFc) рекомендуется контролировать вводимую дозу и частоту повторных инъекций.

Отдельные пациенты могут отличаться по своей реакции к фактору VIII, демонстрируя различные периоды полураспада и восстановление.

Доза назначается с учетом массы тела, может потребоваться регулирование дозы для пациентов с пониженной массой тела и с избыточным весом.

В частности, в случае серьезных хирургических вмешательств, необходим точный мониторинг заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активности фактора VIII в плазме).

Восстановление (приготовление раствора для инъекции)

Применение (внутривенная инъекция):

Элоктат® следует вводить с помощью инфузионного набора «бабочка», имеющемся во вспомогательном наборе для введения.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать отек лица, сыпь, крапивницу, чувство стеснения в груди и затрудненное дыхание, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию) наблюдались редко, в некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии (включая шок).

У пациентов с гемофилией А могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. При проявлении таких ингибиторов, состояние будет проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром гемофилии.

Табличный список побочных реакций

Частота неблагоприятных реакций наблюдалась в общей сложности у 233 больных с тяжелой формой гемофилии А в фазе III клинических исследований и дополнительном исследовании. Общее количество дней применения составило 34746 дней со средним значением 129 (диапазон 1-326) дней воздействия препарата на пациентов.

Частота была оценена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6. Зарегистрированные побочные реакции Элоктата® в клинических исследованиях

Постмаркетинговый период

В постмаркетинговый период ведут наблюдение за развитием ингибитора фактора FVIII.

Педиатрическая популяция

В побочных реакциях педиатрических и взрослых испытуемых не выявлено возрастных различий.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Медицинские специалисты просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

- повышенная чувствительность к активному веществу (rFVIIIFc – рекомбинантному человеческому фактору свертывания крови VIII и / или Fc домену связанного белка) или другим компонентам препарата.

Исследования взаимодействия препарата Элоктат® (эфмороктоког альфа) с другими лекарственными средствами отсутствуют. Поэтому Элоктат® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Следует использовать предоставленный инфузионный набор «бабочка» из вспомогательного набора во избежание возможной адсорбции фактора свертывания крови VIII на внутренних поверхностях некоторых инъекционных устройств.

Применение препарата Элоктат® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата. Применение допускается только в случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск.

Элоктат® не показан для лечения болезни фон Виллебранда.

Реакция гиперчувствительности

При введении Элоктата® возможно проявление реакции гиперчувствительности аллергического типа. При проявлении признаков гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение Элоктата® и обратиться к своему врачу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

В случае анафилактического шока следует немедленно начать проведение общепринятых противошоковых мероприятий.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторы) к фактору VIII, является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы, как правило, IgG иммуноглобулины, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, которые количественно определяются модифицированным тестом в единицах Bethesda (BU) на мл плазмы. Риск развития ингибиторных антител при гемофилии А достигает максимума в течение первых 20 дней после назначения, реже после первых 100 дней применения препарата. Случаи повторного образования ингибиторов (низкий титр) у ранее леченых пациентов препаратами фактора свертывания крови VIII, имевших более 100 дней введения, наблюдались после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Поэтому, после любой замены препарата рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на развитие ингибиторов.

За пациентами, получающими лечение препаратом фактора VIII, следует осуществлять постоянный контроль, как клинический, так и лабораторный, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

Если в плазме не достигается ожидаемый уровень активности фактора VIII, или кровотечение не контролируется введенной соответствующей дозой Элоктат®, должно быть выполнено испытание на присутствие ингибитора фактора VIII.

У пациентов с высоким уровнем ингибитора фактора VIII терапия может быть неэффективной и должны быть рассмотрены другие варианты лечения. Лечение таких больных должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Сердечно-сосудистые нарушения

У пациентов с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска, заместительная терапия с фактором VIII может повысить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа (CVAD), то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Регистрация номера серии препарата

Настоятельно рекомендуется записывать название и номер серии лекарственного препарата каждый раз при введении пациенту препарата Элоктат® для возможности установления связи между пациентом и партией препарата.

Педиатрическая популяция Перечисленные предупреждения и меры предосторожности относятся и к взрослым, и к детям.

Предупреждения, связанные с вспомогательными веществами

Данное лекарственное средство содержит 0.6 ммоль (или 14 мг) натрия в одном флаконе. Предупреждение должно быть принято во внимание пациентами, находящимися на контролируемой натриевой диете.

Беременность и период лактации

Исследования влияния препарата на репродуктивную функцию животных не проводились. Проведены исследования плацентарного транспорта у мышей, было установлено, что эфмороктоког альфа в небольших количествах проходит через плаценту у мышей. На основании редкого распространения гемофилии А у женщин, данные опыта применения фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания не доступны. Препарат не следует применять во время беременности и кормления грудью.

Фертильность

Данные по влиянию препарата на фертильность отсутствуют. Исследования фертильности Элоктата® на животных не были проведены.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Элоктат® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

При соблюдении рекомендаций передозировка маловероятна. Нет данных о симптомах передозировки препаратов факторов свертывания крови.

По 250 МЕ, 500 МЕ, 750 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ, 2000 МЕ и 3000 МЕ препарата во флаконы из прозрачного боросиликатного стекла тип I, укупоренные резиновой пробкой, с алюминиевым обжимным колпачком и покрытые полипропиленовой крышкой “flip off” разного цвета в зависимости от дозировки.

По 3.0 мл растворителя (вода для инъекций) в предварительно наполненном шприце.

По 1 флакону с препаратом в комплекте с растворителем в шприце, штоком поршня и адаптером для флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в поддоне помещают в картонную пачку.

Вспомогательный набор для введения: 1 инфузионный набор «бабочка», 2 спиртовые салфетки, 2 пластыря и 1 марлевую салфетку помещают в картонную пачку.

Картонная пачка с препаратом и картонная пачка с вспомогательным набором для введения скрепляются вместе лентой или термоусадочной пленкой.

Хранить при температуре 2 – 8 0C. Допускается хранение в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 0C в течение 6 месяцев. Не возвращать в холодильник после хранения при температуре не выше 30 0C. Приготовленный раствор хранить при температуре не выше 30 0C в течение 3 часов. Не замораживать.

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко. КГ, Равенсбург, Германия

Упаковщик

Биоген Айдек (Дания) Мануфактуринг АпС, Хиллероед, Дания

АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет», Турция

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет» в Республике Казахстан

г. Алматы 050051, пр. Достык 188, БЦ Кулан, офис 903

тел.: 8 (727) 2599044, 2599043, 2599042

тел./факс: 8 (727) 2599039

e-mail: maral.ordabaeva@genilac.com

18