Цитабин (500 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Цитабин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Капецитабин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 500 мг

Құрамы

Бір таблетканы құрамында

белсенді зат: 500 мг капецитабин,

қосымша заттар: сусыз лактоза, жүгері крахмалы, повидон К-30, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

қабықтың құрамы: әмбебап Инста жабыны, ақ Инста, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172)

Сипаттамасы

Екі жақ беті дөңес, қызғыштау түсті қабықпен қапталған ұзынша пішінді таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин.

АТХ коды L01ВC06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Капецитабиннің фармакокинетикасына күніне 502-3514 мг/м2 асатын дозалар ауқымында баға берілді. Капецитабин дозасын төмендету 5-ФУ жүйелік әсерін, белсенді метаболит үшін фармакокинетикасы дозаға байланысты емес болғандықтан, пропорциональді дозадан гөрі көбірек азайтады.

Сіңуі: Капецитабинді ішке қабылдағаннан кейін тез және толық сіңеді, содан кейін ол метаболиттерге, 5'-дезокси-5-фторцитидинге трансформацияланады (5'- капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады, алайда 5'-ДФУР мен келесі метаболит, 5-фторурацилдің (5-ФУ) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) шамасына елеусіз ықпал етеді. Ас қабылдаудан кейін препаратты 1250 мг/м2 дозада тағайындағанда 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және альфа–фтор-бета-аланиннің (ФБАЛ) ең жоғары концентрациясы Смакс сәйкесінше 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 және 5,46 мкг/мл құрады. Ең жоғары концентрацияға жету уақыты Tmax, сәйкесінше, 1,50, 2,00, 2,00, 2.00 және 3,34 сағатқа, ал AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 және 36,3 мкг*сағ./мл тең болды.

Ақуыздармен байланысуы: адам плазмасының in vitro зерттеулерінде Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ ақуыздармен (негізінен альбуминмен), сәйкесінше, 54%-ға, 10%-ға, 62%-ға және 10%-ға байланысатыны анықталды.

Метаболизмі: Бауыр карбоксилэстеразасы капецитабиннің 5'-ДФЦТ алғашқы метаболикалық өзгеруін жүзеге асырады, ол содан кейін, негізінен, бауырда және ісік тіндерінде болатын цитидиндезаминазаның әсер етуімен 5'-ДФУР-ге тасымалданады. 5-ФУ үшін AUC көктамыр ішіне 600мг/м2 доза 5-ФУ-ді сорғалатып енгізуден кейінгіге қарағанда 6-22 есе аз. Капецитабиннің метаболиттері 5-ФУ-ға және 5-ФУ анаболиттеріне айналғаннан кейін ғана цитоуытты болады. Әрі қарай 5-ФУ белсенді емес метаболиттер – дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылын (ФУПҚ) және альфа–фтор-бета-аланинді (ФБАЛ) түзе отырып, катаболизденеді; бұл үдеріс дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсер етуімен жүреді, оның белсенділігі реакция жылдамдығын шектейді.

Шығарылуы: Капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ жартылай шығарылу кезеңі T ½, сәйкесінше, 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 және 3,23 сағатты құрайды. Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР фармакокинетикалық параметрлерінде 1-ші және 14-ші күні айырмашылықтар болған жоқ. AUC 5-ФУ 14-ші күні 30-35%-ға артады және бұдан әрі жоғарыламайды. Емдік дозалар диапазонында 5-ФУ-ден басқа капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикалық параметрлері, дозаға байланысты болады. Несеппен бірге шығарылуы – 95,5%, нәжіспен бірге – 2,6%. Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ болып табылады, оның үлесіне қабылданған дозаның 57%-ы тиеді. Қабылданған дозаның 3%-ға жуығы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылады.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы, емді бастағанға дейін бауырда метастаздардың бар болуы немесе жоқ болуы, Карновский индексі, жалпы билирубиннің концентрациясы, сарысулық альбумин, тоқ ішектің обыры бар науқастардағы АЛТ және АСТ белсенділігі 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына нақты әсерін тигізген жоқ.

Бауырдың метастазданған зақымы бар науқастар. Метастаздан болған бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежелі бұзылулары бар науқастарда капецитабиннің фармакокинетикасы клиникалық тұрғыдан маңызды өзгеріске ұшырамайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастардағы фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер. Бүйрек қызметінің әртүрлі дәрежелі (жеңілден ауырға дейін) жеткіліксіздігі бар онкологиялық науқастарға жүргізілген фармакокинетикалық зерттеу нәтижелері өзгеріске ұшырамаған препараттың және 5-ФУ фармакокинетикасы креатинин клиренсіне (КК) тәуелді емес екендігін көрсетеді. КК 5'-ДФУР (КК 50%-ға төмендегенде AUC 35%-ға артты) және ФБАЛ (КК 50%-ға төмендегенде AUC 114%-ға артты) AUC шамасына ықпалын тигізеді. ФБАЛ – антипролеиферативтік белсенділігі жоқ метаболит; 5'-ДФУР – 5-ФУ-дің тікелей ізашары (ерекше жағдайларда дозаны түзетуді қараңыз).

Егде жастағы науқастар. Науқастың жасы 5'-ДФУР және 5-ФУ фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. ФБАЛ AUC 65 жастағы және одан асқан науқастарда артты (жастың 20%-ға ұлғаюы ФБАЛ AUC мәнінің 15%-ға артуымен қатар жүрді), ол бүйрек функциясының өзгеруімен жүзеге асырылуы мүмкін.

Нәсілі. Негроид нәсілді науқастардағы цитабиннің фармакокинетикасының еуропалық нәсілді науқастардағы осындайдан айырмашылығы болған жоқ.

Фармакодинамикасы

Цитабин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті түрде цитоуытты әсер ететін, пероральді цитостатик. In vitro капецитабиннің цитоуытты әсері жоқ, онда in vivo ретінде 5-ФУ-ға айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды.

5-ФУ түзілуі ісіктің ангиогендік факторы – тимидинфосфорилазаның (дТдФазаның) әсер етуімен ісік тіндерінде жүреді, бұл организмнің сау тіндеріне 5-ФУ-дің жүйелік әсерінің барынша азаюына әкеледі. Капецитабиннің 5-ФУ-ға бірізді ферменттік биотрансформациясы, айналасындағы сау тіндерге қарағанда, ісік тіндерінде жоғарырақ концентрация жасайды. Цитабинді тоқ ішек обыры бар науқастарға пероральді түрде тағайындағаннан кейін ісік тінінде 5-ФУ концентрациясы іргелес жатқан сау тіндерге қарағанда 3,2 есе жоғары болды. Ісік тіндеріндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрациясының арақатынасы – орта есеппен 21,4 (3,9-59,9), оның сау тіндердегі және плазмадағы арақатынасы – 8,9 (3,0 – 25,8). Алғашқы колоректальді ісіктегі тимидинфосфорилаза белсенділігі іргелес жатқан сау тіндердегіден 4 есе жоғары.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обыры бар науқастардың ісік жасушаларында, сәйкес келетін сау тіндердегіге қарағанда, 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридин) 5-ФУ-ге айналдыруға қабілетті тимидинфосфорилаза көп болады.

Сау жасушалар да, сонымен қатар ісік жасушалары да 5-ФУ-ды 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфатына (ФдУМФ) және 5-фторуридин трифосфатына (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаларды әртүрлі екі механизм арқылы зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен байланысып, ковалентті байланысқан үшіншілік кешен түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың пайда болуын басады. Тимидилат тимидин трифосфатының қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде, ДНҚ синтезі үшін өте-мөте маңызды, демек, осы заттың жеткіліксіз болуы жасушалық бөлінудің тежелуіне әкеп соғуы мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі барысында ядроның транскрипциялық ферменттері оған уридин трифосфатының (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ-ны қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ өндірілуін және ақуыз синтезін бұзады.

Қолданылуы

Асқазан обыры

• таралған асқазан обырымен науқастарды емдеу үшін алғашқы қатарлы ем ретінде.

Сүт безінің обыры

• антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғаннан кейін, сүт безінің жергілікті таралған обыры (СБО) бар науқастарды емдеу үшін доцетакселмен біріктіріп қолдануда

• таксандар мен антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғаннан кейін немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын, жергілікті таралған немесе метастаздалған СБО (мСБО) бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде

Колоректальді обыр

• колоректальді обыры (КРО) бар науқастарда адъювантты ем ретінде

• метастаздалған колоректальді обыры бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде және біріктірілген ем құрамында

Қолдану тәсілі және дозалары

Цитабинді ісікке қарсы дәрілерді қолдану тәжірибесі бар маманданған дәрігер ғана тағайындауы тиіс. Цитабин таблеткасын ішке, тамақтанудан кейін 30 минуттан соң сумен ішіп қабылдайды.

Егер ауру үдесе немесе көтере алмайтын уыттылық байқалса, емдеу тоқтатылуы тиіс. Дене бетінің ауданына сәйкес капецитабиннің бастапқы 1250 мг/м2 және 1000 мг/м2 дозалары үшін стандартты және азайтылған есептелген дозалар, сәйкесінше, 1 және 2 кестелерде берілген.

Монотерапия

Тоқ ішек обыры, колоректальді обыр және кеуде обыры

Монотерапия түрінде тағайындалатын капецитабиннің старттық дозасы тоқ ішектің обырын, метастатикалық колоректальді обырды немесе сүт безінің жергілікті үдемелі немесе метастатикалық обырын адъювантты емдегенде 1250 мг/м2 құрайды, оны 14 күн бойы күніне екі рет (таңертең және кешке; 2500 мг/м2 тәуліктік дозаға баламалы) қабылдап, әрі қарай 7 күндік демалыс жасайды. Тоқ ішек обыры ІІІ сатыда болатын емделушілерге 6 ай қосымша ем жүргізуге ұсыныс жасалады.

Біріктірілген ем

Тоқ ішек обыры, колоректальді обыр және асқазан обыры

Біріктіріп емдеген кезде капецитабиннің ұсынылатын старттық дозасы 800 – 1000 мг/м2 дейін азайтылуы, 7 күндік үзіліс жасап, 14 күн бойы күніне екі рет қабылдануы, немесе күніне екі рет 625 мг/м2 үздіксіз қабылдануы тиіс. Біріктірілген емге биологиялық заттарды енгізудің капецитабиннің старттық дозасына ешқандай да әсері жоқ. Цисплатинмен біріктірілімінде Цитабин 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалып, әрі қарай апталық үзіліс жасалады. Цисплатинді 3 аптада 1 рет 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде циклдің 1-ші күні 80 мг/м2 дозада енгізеді. Цитабиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешкісін, соңғысы циклдің 15-ші күні таңертең қабылданады.

Цитабинмен біріктірілімін енгізуді бастамас бұрын, гидратацияны талапқа сай деңгейде сақтау үшін премедикацияны және антиэметикалық алдын алуды цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілімінде Цитабин 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалып, әрі қарай 7 күндік үзіліс жасалады. Цитабиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешке, және соңғысы 15-ші күні таңертең қабылданады. Бевацизумабты 3 аптада 1 рет, 3 апталық циклдің 1-ші күні дене салмағының әр кг шаққанда 7,5 мг дозада 30-90 минут бойы көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді, содан кейін оксалиплатинді дене бетінің әр м2 шаққанда 130 мг дозада 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Цитабинмен біріктірілімін енгізуді бастамас бұрын, гидратацияны талапқа сай деңгейде сақтау үшін премедикацияны және антиэметикалық алдын алуды оксалиплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Сүт безі обыры

Доцетакселмен біріктірілімінде сүт безінің метастатикалық обырын емдегенде капецитабиннің ұсынылатын старттық дозасы – 14 күн бойы күніне екі рет 1250 мг/м2, 7 күн демалыс жасаумен қатар жүргізіледі, доцетакселмен 75 мг/м2 дозадағы біріктірілімінде – әрбір 3 апта сайын 1 сағаттық көктамырішілік енгізу (құю) түрінде. Доксетакселдің Цитабинмен біріктірілімін енгізуді бастамас бұрын, дексаметазон сияқты пероральді кортикостероидтармен премедикациясы доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс.

Капецитабин дозасын есептеу

1 кесте капецитабиннің 1250 мг/м2 старттық дозасы үшін дене бетінің ауданына сәйкес есептелген стандартты және азайтылған дозалары

2 кесте капецитабиннің 1000 мг/м2 старттық дозасы үшін дене бетінің ауданына сәйкес есептелген стандарттық және азайтылған дозалары

Емдеу кезінде дозаны реттеу:

Жалпы

Капецитабинді қабылдауға байланысты болатын уыттылық симптоматикалық еммен және/немесе дозаны модификациялаумен (емдеуді үзу немесе дозаны азайту) бақылануы мүмкін. Егер доза азайтылса, ол кешірек кезеңде арттырылмауы тиіс. Таздану, дәмнің өзгеруі, тырнақтардың өзгеруі сияқты уыттылық көріністерінің күрделенуіне немесе өмірге қауіп төндіргенге дейін ауырлауына жол бермеу үшін, дәрігер ұйғарымы бойынша, мұны емдеу дозаны азайтпай-ақ сол дозада немесе үзбей-ақ жалғастырылуы мүмкін. Капецитабинді қабылдап жүрген емделушілер, егер орташа немесе ауыр уыттылық байқалса, емдеуді дереу тоқтату қажеттілігі жөнінде хабардар болуы тиіс. Уыттылыққа байланысты қабылдауды өткізіп алған капецитабин дозаларының орны толтырылмайды. Әрі қарай уыттылық кезінде дозаның ұсынылатын модификациялары берілген:

3 кесте Капецитабин дозасын азайту (3 апталық цикл немесе үздіксіз емдеу)

* Канаданың Ұлттық Онкологиялық институтының (NCIC CTG) клиникалық зерттеулер Тобына сәйкес уыттылықтың жалпы критерийлері (1 версия) немесе Американың Ұлттық онкологиялық институтының Обырды Емдеуге Баға беру Бағдарламасына (CTCAE) сәйкес жағымсыз құбылыстар терминологиясының жалпы критерийлері, 3.0.версиясы. Акральді эритема мен гипербилирубинемия үшін, «Айрықша нұсқауларды» қараңыз.

Гематология: нейтрофилдердің бастапқы көрсеткіші <1.5 x 109/л және/немесе тромбоциттер саны <100 x 109/л болатын емделушілерді капецитабинмен емдеуге болмайды. Егер емдеу циклі кезінде жоспарланбаған зертханалық талдаулар нейтрофилдер санының 1.0 x 109/л төменге түсіп кеткенін немесе, тромбоциттер санының 75 x 109/л азға төмендегенін көрсетсе, капецитабинмен емдеу тоқтатылуы тиіс.

3 апталық циклде капецитабинді басқа дәрілермен біріктіріп пайдаланған кездегі уыттылығына байланысты дозаны модификациялау:

3 апталық циклде капецитабин басқа дәрілермен біріктіріліп пайдаланылған кездегі уыттылығына байланысты дозаны модификациялау, басқа дәрілерді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай, капецитабин үшін жоғарыда көрсетілген 3 кестеге сәйкес жүргізілуі тиіс.

Емдеу циклінің бас кезінде, егер капецитабин немесе басқа дәрілер үшін емдеуді кідірту керек болса, онда емді қайтадан бастаудың бүкіл талаптары сақталмайынша, барлық дәрілерді қабылдау кейінге қалдырылуы тиіс.

Емдеу циклі кезінде, дәрігердің пікірі бойынша, уыттылықтың түрлері капецитабинге қатысты болмаса, Цитабинмен емдеу жалғастырылуы тиіс, ал басқа дәрінің дозасы тағайындау жөніндегі тиісті ақпаратқа сәйкес реттелуі тиіс.

Егер басқа дәріні қабылдау тоқтатылуы тиіс болса, капецитабинмен емдеу, капецитабинмен емдеуді қайта бастау жөніндегі талаптар орындалған кезде ғана, жаңғыртылуы мүмкін.

Бұл нұсқау барлық көрсетілімдерге және барлық ерекше популяцияларға қолданылады.

Капецитабинді басқа дәрілермен біріктіріп үздіксіз пайдаланған кездегі уыттылығына байланысты дозаны модификациялау:

Капецитабинді басқа дәрілермен біріктіріп үздіксіз пайдаланған кездегі уыттылығына байланысты дозаны модификациялау, басқа дәрілерді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай, капецитабин үшін жоғарыда көрсетілген 3 кестеге сәйкес жүргізілуі тиіс.

Ерекше популяциялар үшін дозаны реттеу

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі: бауыр бұзылулары бар емделушілерде қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі деректер жеткіліксіз, сондықтан дозаны реттеу жөнінде ұсынымдар жоқ. Цирроз немесе гепатит салдарынан бауыр функциясының бұзылуларына қатысты қандай да болсын жеткілікті деректер жоқ.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі: капецитабинді бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар (бастапқы жағдайда креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен [Cockcroft және Gault] в исходном состоянии) емделушілерге қолдануға болмайды. 3 немесе 4 класқа жататын жағымсыз реакцияларының пайда болу деңгейі бүйрек қызметінің орташа жеткіліксіздігі (бастапқы жағдайда креатинин клиренсі минутына 30-50 мл) бар емделушілерде, жалпы популяциямен салыстырғанда, жоғары. Бүйректің орташа бұзылулары бар емделушілер үшін бастапқы жағдайда старттық доза 1250 мг/м2 болғанда дозаны 75%-ға дейін азайтуға ұсыныс жасалады. Бүйрек қызметінің орташа жеткіліксіздігі бар емделушілерде бастапқы жағдайда старттық доза 1000 мг/м2 болғанда дозаны азайту ешқашан талап етілмейді. Бүйректің орташа бұзылулары (бастапқы жағдайда креатинин клиренсі минутына 51-80 мл) бар емделушілер үшін старттық дозаны реттеуге ешқандай ұсыныс жасалмайды. Егер емделушіде емдеу кезінде 2, 3 немесе 4 класты жағымсыз әсерлер пайда болса, мұқият бақылау жасау және емдеуді дереу тоқтату керек, және 3 Кестедегі жалпы бөліктерде көрсетілгендей, дозаны әрі қарай реттеу қажет.

Егер есепті креатинин клиренсі емдеу кезінде минутына снижается во время лечения до значения ниже 30 мл-ден төмен мәнге дейін төмендесе, капецитабинді қабылдау тоқтатылуы тиіс. Дозаны реттеудің бұл ұсынымдары бүйрек бұзылуларында және монотерапия жағдайында, және біріктіріп пайдаланғанда қолданылады.

Препаратты 18 жасқа дейінгі балаларға қолдану тәжірибесі жоқ.

Егде жастағы емделушілер:

Капецитабинмен монотерапия кезінде старттық дозаны реттеу қажеттілігі жоқ. Алайда емдеумен байланысты 3 немесе 4 класқа жататын жағымсыз құбылыстар, жас емделушілермен салыстырғанда, > 60 жастағы емделушілерде жиірек болды.

Капециатабин басқа дәрілермен біріктіріп пайдаланылған кезде, жасырақ емделушілермен салыстырғанда, егде жастағы (> 65 жас) емделушілер, емдеуді тоқтатуға әкелетін жағымсыз әсерлермен қоса, 3 және 4 класқа жататын жағымсыз құбылыстарды басынан көбірек өткерген. > 60 жастағы емделушілерге тиянақты мониторинг жасаған дұрыс.

Доцетакселмен біріктірілімде емдеумен байланысты жоғары деңгейде туындаған 3 немесе 4 класқа жататын жағымсыз құбылыстар, сондай-ақ емдеу нәтижесінде 60 жастағы және одан үлкен емделушілерде де ауыр жағымсыз реакциялар байқалды. 60 жастағы және одан үлкен емделушілер үшін капецитабиннің бастапқы дозасын 75%-ға дейін (күніне екі рет 950 мг/м2) төмендету керек. Егер 60 жастан асқан емделушілерде капецитабиннің төмендетілген бастапқы дозасын доцетакселмен біріктіргенде ешқандай да уыттылық байқалған жоқ, бірақ 1250 мг/м2 дейін біртіндеп арттыруға болады.

Иринотеканмен біріктірілімінде: 65 жастағы және одан үлкен емделушілер үшін капецитабиннің бастапқы дозасын 800 мг/м2 дейін төмендетуге ұсыныс жасалады.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі

• алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, дерматит

• диарея, құсу, жүректің айнуы, стоматит, іштің ауыруы

• анорексия

• шаршағыштық, летаргия

Жиі

• бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы

• іш қатулар, эпигастрий тұсының ауыру, диспепсия, гипербилирубинемия

• парестезия, дәм сезудің бұзылыстары,бас ауыру, бас айналу

• көзден жас ағудың ұлғаюы, конъюнктивит

• дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения

Жиі емес

• қышыну, орныққан эксфолиация, тері гиперпигментациясы, тырнақтардың зақымдануы, фотосезімталдық реакциялары, тоқтатудың радиациялық синдромы

• арқаның ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, буындардың ауыруы

• жөтел, ентігу

• аяқтардың ісінуі, жүрек тұсының ауыруы, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса; жүрек қызметінің жеткіліксіздігі, кенеттен өлім жағдайы, тахикардия, жүрекшелік аритмия, жүрекшелердің фибрилляциясын қоса, қарыншалық экстрасистолалар

• ауыз ішінің кеберсуі, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы/ойық жаралануы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)

• бауыр қызметінің жеткіліксіздігі, холестатикалық гепатит

• ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылыстар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және қимыл үйлесімінің бұзылуы, депрессия

• сүйек кемігі қызметінің басылуы: анемия, панцитопения

• сүйек кемігінің басылу салдары ретінде жұқпалар, иммундық жүйенің бұзылыстары, жұқпалардың (этиологиясы бактериялық, вирустық және зеңдікті қоса) жергілікті немесе жүйелік біліністері нәтижесінде шырышты қабықтардың жарылуы, сепсис

Өте сирек

- Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты ауыр тері реакциялары

Цитабинмен біріктірілген ем

Өте жиі (> 10%)

• алопеция, тырнақ құрылысының бұзылулары

• буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, аяқ-қолдардың ауыруы

• жұтқыншақ дизестезиясы, тамақтың құрғауы

• қантамырлардың тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінуі

• тәбеттің нашарлауы

• шеткергі сенсорлы нейропатия, шеткепргі жүйкелер нейропатиясы, дәм сезудің бұзылыстары, дизестезия, бас ауыру

• көзден жас ағудың ұлғаюы

• нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік

Жиі (>5%, <10%)

• арқаның ауыруы

• мұрыннан қан кету, дауыстың бұзылуы, тұмаурату

• ауыздың кеберсуі

• гипокалиемия

• дене салмағының төмендеуі

• ұйқысыздық, гипэстезия

• жұқпалар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы

• қызба

Цитабинмен басқа химиялық препараттармен біріктіріп емдегенде аса жоғары сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен, миокард инфарктісі және стенокардия – 3% жиілікпен кездесті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- капецитабинге немесе қосымша заттардың кез келгеніне, немесе фторурацилген аса жоғары сезімталдық

- дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) тапшылығы белгілі емделушілер

- бауыр қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілер

- жүктілік және бала емізу

- лейкопенияның, нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның ауыр түрлері бар емделушілер

- бауырдың ауыр бұзылулары бар емделушілер

- бүйректің ауыр бұзылулары бар емделушілер (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен)

-соривудинмен немесе оның химиялық аналогтарымен, мысалы, бривудинмен емдеу

Егер біріктіріп емдегенде дәрілердің қандай да болсын біріне қарсы көрсетілімдері бар болса, онда бұл препарат пайдаланылмауы тиіс.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Антикоагулянттар – кумарин туындылары. Капецитабинді кумарин туындыларына жататын, мысалы, варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттармен бір мезгілде қабылдаған емделушілерде коагуляция және/немесе қан кету параметрлерінің өзгерулері жөнінде мәлімделді. Реакциялар капецитабинмен емдеуді бастағаннан кейін бірнеше күн ішінде және бірнеше ай өткен соң және бірнеше жағдайларда капецитабинмен емдеуді тоқтатқаннан кейін бір ай ішінде пайда болды. Варфариннің 20 мг бір дозасын бір мезгілде қабылдау варфаринге экпозицияның (AUC) на 57%-ға жоғарылауына және ХҚК-нің (халықаралық қалыптастырылған көрсеткіш) 91%-ға жоғарылауына әкелгені анықталды.

Капецитабин мен Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуіне қатысты арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан капецитабинмен бірге тағайындау сақтықты қажет етеді.

Антикоагулянттарды – кумарин туындыларын капецитабинмен бірге қабылдап жүрген емделушілер коагуляция параметрлерін (ПВ және ХҚК) өзгеруін үнемі тексертуі тиіс, ал антикоагулянттың дозасы сәйкесінше реттелуі тиіс.

Фенитоин: капецитабинді фенитоинмен бірге қолданғанда жекелеген жағдайларда фенитоинмен уыттану симптомдарына әкеп соғатын плазмадағы фенитоин концентрацияларының артуы жөнінде мәлімделді. Фенитоинді капецитабинмен бірге қабылдап жүрген емделушілер плазмадағы фенитоин концентрацияларының жоғарылауына үнемі тексерілуі тиіс.

Соривудин және аналогтары: соривудинмен ДПД басылуына байланысты, соривудин мен 5-ФУ арасында клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу фторпиримидиндер уыттылығының өлімге ұшырататындай күшеюіне әкеледі. Сондықтан Цитабинді соривудинмен немесе оның бривудин сияқты химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Антацидтік дәрілер: алюминий гидрототығының және магний гидрототығы бар антацидтерінің капецитабиннің фармакокинетикасына әсері зерттелді. Капецитабиннің және бір метаболитінің (5 '-DFCR) плазмалық концентрацияларының елеусіз артуы байқалды; 3 негізгі метаболитке (5 '-DFUR, 5-ФУ және FBAL) ешқандай әсері болған жоқ.

Аллопуринол: аллопуринолмен өзара әрекеттесулері 5-ФУ үшін байқалды; 5-ФУ тиімділігі төмендеуі мүмкін. Аллопуринолды капецитабинмен қатар пайдалануға жол бермеген жөн.

Оксалиплатин: капецитабинді оксалиплатинмен біріктіріп немесе оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктіріп қабылдағанда капецитабиннің немесе оның платинадан бос метаболиттерінің немесе жалпы платинаның әсерлерінде клиникалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтар болған жоқ.

Бевацизумаб: оксалиплатиннің қатысуымен капецитабиннің немесе оның метаболиттерінің фармакокинетикалық көрсеткіштеріне бевацизумабтың клиникалық тұрғыдан ешқандай елеулі әсері байқалған жоқ.

Тағаммен өзара әрекеттесуі: Барлық клиникалық сынақтарда емделушілерге капецитабинді тамақтан соң 30 минут ішінде қабылдауға нұсқау берілді. Қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі ағымдағы деректер оны тамақпен бірге қабылдауға негізделгендіктен, капецитабинді тамақ ішу кезінде қабылдауға кеңес беріледі. Ас қабылдау капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады.

Айрықша нұсқаулар

Дозаға байланысты уыттылық диареяны, іштің ауыруын, жүректің айнуын, стоматитті және акральді эритеманы (аяқ-қол терісіндегі реакция, алақан-табан эритродизестезиясы) қамтиды. Көптеген жағымсыз реакциялар қайтымды және, доза тоқтатылуы немесе азайтылуы тиіс болса да, емдеуді ұзаққа тоқтатуды қажет етпейді.

Диарея. Цитабин диареяны, кейде ауыр дәрежелісін туындатуы мүмкін. Ауыр диареясы бар науқастарды мұқият бақылауға алған жөн, дегидратация жағдайында су және электролиттік тепе-теңдікті қалпына келтіру үшін орнын басу емін жүргізу керек. Тиісті дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ертерек тағайындау керек. Егер қажет болса, дозаны азайту керек.

Жедел диареясы бар емделушілер мұқият бақылауда болуы тиіс. Қажеттілік жағдайында сумен және электролиттің орнын басатын ем жүргізу керек. Диареяға қарсы (мысалы, лоперамидпен) стандартты ем қолданылуы мүмкін. NCIC CTC1 классификациясына сәйкес 2 класқа жататын диарея дефекацияның күніне 4 – 6 ретке артуы немесе түнгі нәжіс ретінде, 3 класқа жататын диарея - дефекацияның күніне 7 – 9 ретке дейін артуы немесе ұстай алмау және мальабсорбция ретінде анықталды. 4 класқа жататын диарея – дефекацияның күніне > 10 ретке артуы немесе қан аралас төтенше диарея, немесе парентеральді демеуді қажет ету. Дозаны азайту қажеттіліген қарай қолданылуы тиіс.

Дегидратация. Сусыздануға жол бермеген жөн немесе емдеуді мүмкіндігінше ерте жүргізген жөн. Анорексиясы, астениясы, жүректің айнуы, құсу немесе диареясы бар емделушілерде сусыздану тез болуы мүмкін. Егер 2 класқа жататын (немесе одан жоғары) сусыздану байқалса, капецитабинмен емдеу дереу тоқтатылуы, ал сусыздану емделуі тиіс. Емделушіде толық регидратацияға жеткенге дейін ем қайталанбауы, ал дегидратацияны өршітетін барлық себептер жойылуы немесе бақылауға алынуы тиіс. Дозаны модификациялауды қолдану қажеттілігіне қарай жағымсыз оқиғаларға түрткі болу үшін жүргізілуі тиіс.

Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы немесе акральді эритеманы индукциялайтын химиялық емдеу.

1 класс синдромы қолдың және/немесе аяқта сезімталдықтың болмауы, дизестезия/парестезиясы, шаншуы, ауыртпайтын ісінушілігі немесе эритемасы және/немесе жайсыздық ретінде анықталды, олар емделушінің қалыпты қызметін бұзбайды.

2 класс синдромы – емделушінің күнделікті белсенділігіне және қызмет атқаруына ықпалын тигізетін қолдың және/немесе аяқтың ауыртатын эритемасы және ісінуі және/немесе жайсыздығы.

3 класс синдромы – қолдың және/немесе аяқтың дымқылды қабыршақтануы, ойық жаралануы, көпіршіктермен қапталуы және қатты ауыруы және/немесе ауыр жайсыздық, ол емделушіні күнделікті дағдылы белсенділік әрекеттерді жасауға қабілетсіз етеді. Егер 2 немесе 3 класс синдромы туындаса, капецитабинді қабылдау оқиға мәселесі шешілгенше немесе оның белсенділігі 1 класқа дейін азайғанша тоқтатылуы тиіс. 3 класс синдромында капецитабинның кейінгі дозалары азайтылуы тиіс. Жарияланған есептердің нәтижелері бойынша, капецитабин мен цисплатинді біріктіріп қолданған кезде, алақан-табан синдромын симптоматикалық немесе екінші қайтара алдын алу үшін B6 витаминін (пиридоксин) пайдалануға болмайды, өйткені бұл цисплатиннің тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Кардиоуыттылық.

Капецитабиннің кардиоуыттылық спектрі басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Ол ЭКГ-дегі өзгерулерді, миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияны, жүректің тоқтап қалуын және жүрек қызметінің жеткіліксіздігін қамтиды. Бұл жағымсыз құбылыстар сыртартқысында елеулі ишемиялық аурулары бар емделушілерге көбірек тән. Елеулі жүрек аурулары, аритмиясы және стенокардиясы бар емделушілерді капецитабинмен емдегенде сақ болу қажет.

Сыртартқысында жүрек-қантамыр жүйесінің елеулі аурулары, аритмиясы және стенокардисы бар емделушілерге қажетті сақтандыру шаралары

Гипо- немесе гиперкалиемия. Капецитабинмен емдеу кезінде гипо- және гиперкалиемия жөнінде мәлімделді. Бұрын гипо- және гиперкалиемиясы болған емделушілерде сақтық танытқан жөн.

Орталық немесе шеткергі жүйке жүйесінің аурулары. Орталық немесе шеткергі жүйке жүйесінің аурулары, мысалы, ми метастазы немесе невропатия бар емделушілерде сақтық танытқан жөн.

Қант диабеті немесе электролиттің теңгерімнің бұзылулары. Қант диабеті бар немесе электролитік алмасуы бұзылған емделушілерде сақтық танытқан жөн, өйткені олар капецитабинмен емдеу кезінде ушығуы мүмкін.

Бауыр функциясының бұзылулары. Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жоқ болғандықтан, бауыр метастазының бар немесе жоқ болуына қарамай-ақ, бауыр функциясының жеңілден орташаға дейін бұзылуы бар емделушілерде капецитабинді пайдалану мұқият мониторингіленуі тиіс. Егер емделумен байланысты билирубин > 3.0 x ЖҚШ (жоғарғы қалып шегі) жоғарыласа немесе емдеумен байланысты бауыр аминотрансферазасы (АЛТ, АСТ) > 2.5 x ЖҚШ жоғарыласа, капецитабинді қабылдау тоқтатылуы тиіс. Билирубин <3.0 x ЖҚШ дейін азайған кезде немесе бауыр аминотрансферазалары 2.5 x ЖҚШ дейін азайса, капецитабинмен монотерапия жаңғыртылуы мүмкін.

Бүйрек функциясының бұзылулары. Дәрігерлер Цитабинді бүйрек функциясы бұзылған емделушілерге тағайындаған кезде сақтық танытуы тиіс. 5-ФУ қолдану тәжірибесі емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар бүйрек қызметінің ауырлығы орташа жеткіліксіздігі (КК 30-5- мл/мин) бар емделушілерде жиі туындайтынын көрсетеді.

Жүктілік

Егер Цитабинді жүктілік кезінде қолданса, немесе емделуші препаратты қабылдау кезеңінде жүкті болса, науқасты мұның ұрық үшін потенциалды қаупі жөнінде хабардар ету керек. Бала көтере алатын жастағы әйелдер Цитабинмен емделу кезінде жүктіліктен сақтанулары тиіс.

Бала емізу

Цитабинмен емделу кезінде бала емізуді тоқтата тұрған жөн.

Автомобильді басқару және зейінді жұмылдыруды қажет ететін жұмыстарды жасау қабілетіне ықпал етуі

Зейінді жұмылдыруды және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін жұмыстарды орындау қабілетін бұзуы мүмкін жағымсыз әсерлердің дамуы мүмкін екендігі ескерген жөн.

Артық дозалануы

Артық дозалану симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, мукозит, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігінің тежелуі.

Емі: клиникалық симптомдарын түзетуге және олардың асқынуларына жол бермеуге бағытталған стандартты емдік және демеуші медициналық шаралар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридтен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

1 пішінді ұяшықты қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

30оС-ден аспайтын температурада сақтау қажет

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Юнайтед Биотех (П) Лимитед

Багбания, Бадди- Налагарх Роад,

Дист.Солан (НР) – 174 101,

Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

Қазақстан Республикасындағы Prime Mediequip Pvt. Ltd (Прайм Медиэквип Пвт. Лтд) филиалы

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасындағы Prime Mediequip Pvt. Ltd (Прайм Медиэквип Пвт. Лтд) филиалы

Алматы қ-сы, Қабдолов к-сі, 1/2 үй, 12 кеңсе

тел/факс : 007-727-3780428

1