Тенофовира дизопроксила фумарат, Эмтрицитабин и Эфавиренз

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тенофовира дизопроксила фумарат, Эмтрицитабин и Эфавиренз

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг/200 мг/600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг,

эмтрицитабин 200мг,

эфавиренз 600 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, гидроксипропилцеллюлоза (Klucel-LF), натрия лаурилсульфат

Оболочка: Опадри II 85F94172 розовый: спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,0%, титана диоксид (Е171) , макрогол, тальк (Е553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (172).

Описание

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «М171» на одной стороне и ровные на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз.

Код АТХ J05AR06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Для определения фармакокинетики Тенофовира дизопроксила фумарат, Эфавиренза, Эмтрицитабина были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме достигалась через 5 часов, а стабильная концентрация устанавливалась к 6-7 дню. У 35 пациентов, получавших эфавиренз 600 мг в сутки, максимальная концентрация (Cmax) составляла 12.9 ± 3.7 µМ (29%) и минимальная концентрация (Cmin) составляла 5.6 ±3.2µМ (57%), площадь под кривой соотношения «концентрация – время» AUC была 184 ± 73 µМ*h (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1- 2 часа после приема дозы. При приеме многократных доз эмтрицитабина с 24 часовыми интервалами ВИЧ-инфицированными пациентами Cmax составила 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) и AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%).

При пероральном приеме одной дозы 300мг тенофовира дизопроксила фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация тенофовира была достигнута в течение 1 часа, при этом значения Cmax и AUC (% CV) были 296 ± 90 нг/мл (30%) и 2,287 ± 685 нг*h/мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак была примерно 25%.

Влияние пищи

Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат / Эфавиренз / Эмтрицитабин) не оценивалось. Прием с очень жирной пищей повышает средние значения AUC и Cmax эфавиренза на 28% и 79% соответственно в сравнении с приемом натощак. В сравнении с приемом натощак применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с очень жирной пищей, либо с легкой едой повышает средние AUC и Cmax тенофовира на 35% и 15% соответственно, без влияния на параметры экспозиции эмтрицитабина. Фиксированная комбинация (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз /Эмтрицитабин) рекомендуется для приема на голодный желудок, так как пища может повысить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что выведение тенофовира будет примерно на 35% ниже при приеме фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз /Эмтрицитабин) на голодный желудок в сравнении с приемом вместе с едой отдельной лекарственной формы тенофовира дизопроксила фумарата.

24-недельное клиническое исследование (AI266073) показало сохранение супрессии вируса у пациентов на комбинированной антиретровирусной терапии при переходе на фиксированную комбинацию (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин), принимаемую на голодный желудок.

Распределение

Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99,5 – 99,75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 до 1,19 % (в среднем - 0,69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

После перорального приема эмтрицитабин широко распространяется по всему организму. Степень средней концентрации эмтрицитабина в плазме относительно концентрации в крови была равна 1.0, степень средней концентрации в сперме к концентрации в крови была равна 4.0.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы примерно 0.7% или 7.2% при концентрации тенофовира от 0.01 до 25 мг/мл соответственно. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир равномерно распределяется по всему организму.

Биотрансформация

Клинические исследования и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохромов P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.

Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы по 200 ‑ 400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42 % ниже) и к более короткому конечному периоду полувыведения от 40 до 55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет от 52 до 76 часов).

Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). In vitro исследования выявили, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазу, отвечающую за глукуронизацию.

Выведение

Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40 – 55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14 – 34 % радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза в неизменном виде. Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32±10% принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира одинакова у пациентов женского и мужского пола и среди расовых групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.

Фармакокинетические исследования фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин) не проводились у детей и подростков.

Почечная недостаточность(ПН)

Фармакокинетика фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин) не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, однако менее 1% эфавиренза выделяется в неизменном виде с мочой, следовательно, воздействие почечной недостаточности на выведение эфавиренза должно быть минимальным.

Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Рекомендуется коррекция интервала между приемами фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин у пациентов с клиренсом креатинина между 30 и 49 мл/мин. Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не рекомендуется пациентам с КК <30 мл/мин или пациентам, которым требуется гемодиализ.Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин) не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.

Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ неинфицированных пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была существенно изменена и коррекции дозы не требовала. Однако все же следует соблюдать осторожность при приеме фиксированной комбинации (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз / Эмтрицитабин) пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Фиксированная комбинация (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин) не должна назначаться пациентам с тяжелыми печеночными заболеваниями.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность обратной транскриптазы (ОТ) HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК.

Эмтрицитабин – это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. натуральным субстратом дезокситидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами клеточных ДНК-полимераз человека, не было случаев обнаружения токсического влияния митохондрии на in vitro и in vivo.

Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном за счет прямого блокирования фермента обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на обратную транскриптазу вируса (ОТ) иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).

Антивирусная активность

В исследованиях комбинации по оценке антивирусной активности in vitro эфавиренза и эмтрицитабина вместе, эфавиренза и тенофовира дизопроксила фумарата вместе и эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата вместе наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Тенофовира дизопроксила фумарат - проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (50-процентная ингибирующая концентрация (ЕК50) в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 1,6-4,9 мкмоль).

Эмтрицитабин - проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, E, F и G (ЕК50 в пределах 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 0,007-1,5 мкмоль).

Эмтрицитабин и тенофовир показывают длительную специфическую активность против ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

Эфавиренз проявляет антивирусную активность против большинства изолятов не подтипа В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но имеет пониженную антивирусную активность против вирусов подтипа О. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % подавления дикого типа или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 in vitro, колеблется в диапазоне от 0,46 до 6,8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.

Резистентность in vitro

Из культуры клеток пациентов, которые ранее не получали лечение, были выделены штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I (мутация, связанная с эмтрицитабином) и/или K65R (мутация, связанная с тенофовиром) аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе. Наиболее частая аминокислотная замена в ОТ K103N, вызывающая повышение резистентности в 18- 33 раза, наблюдалась у 90 % пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз, а также у пациентов с рецидивами, получавших эфавиренз в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином.

Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения. Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказан пациентам с мутацией K65R ВИЧ-1. Оба типа мутаций K65R и M184V/I остаются чувствительными к эфавирензу.

Резистентность in vivo

Нет данных по резистентности ВИЧ у пациентов, получавших фиксированную комбинацию Тенофовир дизопроксил фумарат/ Эфавиренз / Эмтрицитабин в настоящее время. Тем не менее, были выделены штаммы ВИЧ-1 у пациентов с подтвержденным ВИЧ РНК> 400 копий / мл на 144 неделе применения отдельных препаратов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Наиболее часто выявлялась генотипическая устойчивость к эфавирензу, преимущественно K103N мутация (таблица 1). M184V / I мутация наблюдалась у 2/19 (10,5%) наблюдаемых пациентов в группе эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат и у 10/29 (34,5%) наблюдаемых пациентов в группе, получавшей эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина (Комбивир) (р-значение = 0,021). Ни у одного пациента в каждой лечебной группе не развилась мутация K65R и ни у одного пациента в эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат группе не развились новые мутации, связанные с фенотипической устойчивостью к эмтрицитабину или тенофовиру.

Таблица 1: Развитие устойчивости в исследовании GS-01-934 в течение 144 недель

*значение р <0,05, точный критерий Фишера сравнения эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат группы к группе Комбивира среди всех пациентов.1 Другие устойчивые к эфавирензу мутации включают A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n=1), и M230L (n = 1).

2 Тимидин-аналоговые мутации включают D67N (n = 1) и K70R (n = 1). Обращаться к инструкции по медицинскому применению для дополнительной информации относительно устойчивости этих лекарственных средств in vivo.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых с вирусологической супрессией РНК ВИЧ <50 копий/мл, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) в течение более трех месяцев

Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из трех компонентов, содержащихся в фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин

Способ применения и дозы

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ -инфекции.

Взрослые

Рекомендуемая доза фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин – внутрь 1 таблетка 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуется принимать фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин натощак, так как еда может повысить экспозицию Эфавиренза и привести к повышению частоты побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат перед сном, чтобы повысить устойчивость к развитию побочных эффектов со стороны нервной системы как результат применения Эфавиренза. Предполагается, что экспозиция (AUC) тенофовира будет примерно на 30% ниже после введения фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин натощак по сравнению с приемом вместе с едой отдельного компонента тенофовира дизопроксила фумарата. У пациентов с супрессией вируса клиническая значимость этого понижения неизвестна.

Дети и подростки

Фиксированная комбинация (Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин) не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.Пожилые

В клинических исследованиях участвовало недостаточное количество пожилых пациентов для определения ответа на лечение в сравнении с молодыми пациентами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин пожилым, учитывая более высокую частоту встречаемости почечной и печеночной недостаточности у этих пациентов.

Почечная недостаточность

Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Требуется коррекция дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не была изучена у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) можно назначать обычную рекомендованную дозу фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин.

Если прекращается применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин пациентами с ко-инфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ), их следует тщательно наблюдать на выявление симптомов обострения гепатита.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления побочных эффектов со стороны нервной системы, зависящих от дозы особенно Эфавиренза.

Рекомендации при пропуске дозы, прерывании или отмене терапии

Важно принимать фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин регулярно, соблюдая режим приема дозы, избегая пропуска приема. Следует предупредить пациентов, что если они забыли принять фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин, следует принять пропущенную дозу немедленно в случае, если интервал до приема дозы следующего дня не менее 12 часов. В случае менее 12 часов следует предупредить пациентов не принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Если необходимо прервать терапию фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин, или необходима коррекция дозы, возможен отдельный прием эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксил фумарата. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Если необходимо прерывание терапии одного из компонентов фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин нужно помнить, что период полувыведения эфавиренза длительный, а также длительный внутриклеточный период полувыведения тенофовира и эмтрицитабина. В связи с индивидуальной изменчивостью этих фармакокинетических параметров и возможным развитием резистентности вируса, необходима консультация врача относительно рекомендаций по антиретровирусной терапии (АРТ) с учетом всех причин для прерывания.

Если пациента вырвало в течение 1 часа после приема таблеток Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин следует принять вторую таблетку. Если пациента вырвало более часа назад с момента приема таблеток Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин, не следует принимать вторую таблетку

Побочные действия

Безопасность фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин была изучена у 460 пациентов в течение 48 недель терапии. В ходе исследования наблюдались расстройства психической сферы (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и желудочно-кишечные нарушения (7 %). Регистрировались сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса -Джонсона и мультиформная эритема; о психоневрологических неблагоприятных реакциях, включающие тяжелую депрессию, суицидальную смерть, психоподобные состояния, приступы судорог; о тяжелой гепатотоксичности, панкреатите и лактацидозе (иногда фатальном).

Реже сообщались побочные действия со стороны почек в виде почечной недостаточности и прокисмальной почечной тубулопатии, включая синдром Фанкони, иногда сообщали о костной патологии, которая нечасто приводила к переломам. Рекомендуется контроль почечной функции у пациентов, получающих Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин. Прекращение терапии Тенофовира дизопроксила фумаратом/ Эфавирензом/Эмтрицитабином у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и ВГВ, может спровоцировать тяжелое обострение гепатита.

Прием комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин во время еды может увеличить экспозицию эфавиренза и вызвать повышение частоты неблагоприятных реакций. Неблагоприятные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде, связанные с применением или комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин или отдельныхс компонентов, представлены в порядке уменьшающейся серьезности. Частота определена как очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 к <1/10), нечасто (> 1/1,000 к <1/100) или редко (> 1/10,000 к <1/1,000).

Неблагоприятные реакции, связанные (возможно или вероятно) с применением фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин, но не были связаны конкретно с одним из отдельных компонентов, включали:

Часто

- анорексия

Нечасто

- сухость во рту

- смазанность речи

- повышенный аппетит

- снижение либидо

- миалгия

Побочные действия, ассоциированные с Тенофовира дизопроксила фумаратом

Очень часто

- гипофосфатемия, гипокалиемия

-головокружение

- диарея, тошнота, рвота

- сыпь

- астения

Часто

-головная боль

- абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм

- повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Нечасто

- панкреатит

- рабдомиолиз, мышечная слабость

- повышение креатинина в крови, протеинурия

Редко

-лактацидоз

- гепатит, стеатоз печени

- остеомаляция (проявляется болью в костях и может провоцировать переломы), миопатия

- острая и хроническая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит, включая острый интерстициальный нефрит нефрогенный несахарный диабет

Побочные действия, ассоциированные с эмтрицитабином

Очень часто

- головная боль

- диарея, тошнота

- повышение креатинкиназы

Часто

- нейтропения

- аллергические реакции

-гипертриглицеридемия, гипергликемия

- ненормальный сон, бессонница

- головокружение

- повышение амилазы в крови, включая повышение панкреатической амилазы, повышение сывороточной липазы, рвота, абдоминальная боль, диспепсия

- повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия

- сыпь, зуд, везикулобуллезная сыпь, пустуллезная сыпь, макулопапуллезная сыпь, крапивница, нарушение окраски кожи (повышенная пигментация)

- боли, астения

Нечасто

- анемия

- ангионевротический отек

Побочные действия, ассоциированные с эфавирензом

Очень часто

- сыпь ( умеренная и тяжелая - 11.6%, все степени тяжести - 18%)

Часто

-гипертриглицеридемия

- депрессия (тяжелая в 1,6% случаев), тревожность, ненормальный сон, бессонница, сонливость (2%), головная боль (5,7%), нарушение внимания (3,6%)

- расстройства мозжечковой координации и чувства баланса, головокружение (8,5%)

- диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота

- повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)

- зуд

- усталость

Нечасто

- реакции гиперчувствительности

- суицидальные попытки, суицидальные мысли, психозы, мания, паранойя, галлюцинации, эйфория, аффективная лабильность, заторможенность, агрессия

- судороги, амнезия, патологическое мышление, атаксия, нарушения координации, ажитация, тремор

- нечеткость зрения, шум в ушах, вертиго, покраснение ушных раковин

- панкреатит

- острый гепатит

- синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, тяжелая степень сыпи (< 1%)

- гинекомастия

Редко

- завершенный суицид, бред, невроз

- печеночная недостаточность

Противопоказания

- гиперчувствительность к активным компонентам или к какому-либо вспомогательному веществу

- умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В или С по Чайлд-Пью)

- почечная недостаточность с КК менее 50мл/мин

- одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, тиазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как конкуренция этих препаратов за цитохром Р450 (CYP) 3А4 с эфавирензом может привести к задержке метаболизма этих препаратов и развитию серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечной аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания)

- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), ввиду высокого риска снижения плазменных концентраций и клинической эффективности эфавиренза

- одновременное применение с вориконазолом, так как эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме, и коррекция дозы эфавиренза невозможна в виду фиксированной дозы в комбинированном препарате Тенофовир дизопроксил фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не проводились. Так как фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, может проявиться любое взаимодействие активных веществ отдельно друг с другом. Фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин не следует принимать совместно с другими препаратами, содержащими любой из активных веществ этой комбинации. Из-за сходства с эмтрицитабином, фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не следует применять совместно с другими аналогами цитидина, таким как ламивудин. Эфавиренз является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Активные вещества, которые являются субстратами этих ферементов, могут понижать концентрацию в плазме при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибиция, которая наблюдалось in vitro и эффекты от совместного назначения с субстратами этих ферементов не ясны. Действие эфавиренза может меняться при совместном применении с лекарственными средствами или пищей (например, грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий, проведенные in vitro и in vivo, показали низкий потенциал для CYP450 –промежуточных взаимодействий, включая эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат с другими препаратами.

Одновременное применение антиретровирусных лекарственных средствФиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не должна назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как угнетение их метаболизма может привести к серьезным, угрожающим жизни, последствиям.

Вориконазол. Применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Так как в фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин доза эфавиренза не может быть изменена, вориконазол и фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин не должны применяться совместно.

Рифампицин. При совместном приеме фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин с рифампицином, рекомендуется дополнительный прием эфавиренза 200 мг/день (всего 800 мг).

Зверобой (Hypericum perforatum). Противопоказано совместное применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/

Эфавиренз/Эмтрицитабин и препаратов содержащих зверобой.

Не рекомендованные совместные применения

Атазанавир/ритонавир. Нет достаточных данных для рекомендации по дозированию комбинации атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин. Поэтому не рекомендуется совместное применение атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин.Диданозин. Не рекомендуется применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин и диданозина.

Лекарственные средства, выводимые почками. Так как эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками, применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин с препаратами, которые понижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или препарата, принятого одновременно. Следует избегать применения фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин при одновременном или недавнем приеме с нефротоксическими препаратами, например, аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, валацикловиром, валганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2, ацикловиром, адефовира дипивоксилом.

Другие взаимодействияВзаимодействия между активными веществами фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин и ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.

Таблица 2. Взаимодействия между отдельными компонентами фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин и другими препаратами

Исследования, связанные с другими препаратами

Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эфавиренза с азитромиином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами гидроксида алюминия/магния, фамотидином или флуконазолом. Не изучен потенциал взаимодействия эфавиренза с другими противогрибковыми имидазолами, таким как кетоконазол.

Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром. Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовира дизопроксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особые указания

Одновременное применение с другими препаратами

Поскольку препарат Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин является фиксированной комбинацией, он не может назначаться одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любые из его активных ингредиентов, а именно: эфавиренз (Стокрин, Сустива и др.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат) и др.) или тенофовира дизопроксила фумарат (Виреад и др.). Из-за одинаковых свойств эмтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например, ламивудином и с препаратами, содержащими ламивудин, в том числе Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Зеффикс (ламивудин), Эпзиком (абакавира сульфат/ламивудин), Тризивир (абакавира сульфат/ламивудин/зидовудин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия

Лактацидоз

Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска: избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия): симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), беспричинное недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка) или неврологические симптомы (в том числе двигательная слабость).

Лактацидоз приводил к высокой смертности и мог быть связан с панкреатитом, недостаточностью функции печени или почек. Лактацидоз обычно возникал через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансфераз.

Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела), страдающему гепатомегалией, гепатитом или имеющему любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировым гепатозом (в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явлениях также сообщалось у пациентов без наличия известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином составляет особый риск.

Пациенты с повышенной степенью риска должны находиться под особым контролем.

Оппортунистические инфекции

Прием препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Передача ВИЧ

Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Заболевания печени

У пациентов, страдающих серьезными заболеваниями печени, не изучалась фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин. Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести. В связи с тем, что эфавиренз, главным образом, метаболизируется в системе цитохрома Р450 (СYР 450), необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями печени. У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренз, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени тяжести заболевания печени с периодическими интервалами.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин с потенциальным риском выраженной гепатотоксичности. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Пациентам, которые лечатся другими лекарственными препаратами, вызывающими интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

Пациентам с известным или предположительным анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и пациентам, получавшим лечение другими препаратами, оказывающими токсическое влияние на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз выше верхней границы нормы пользу от продолжения лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин, необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ и ВГВ или ВГС

Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходившие лечение и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуется также обращаться к инструкциям по применению препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин не изучена для лечения хронического гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат активны против ВГВ при применении их в качестве антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Такие осложнения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем прежде всего они определялись повышением активности АЛТ в сыворотке крови в сочетании с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелой степени, в том числе с недостаточностью или декомпенсацией функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере, в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин. Нет достаточных свидетельств того, что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости следует рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Психические симптомы

Психоневрологические побочные реакции были у пациентов, проходивших лечение эфавирензом. Пациенты, у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получение препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование.

В частности у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также поступали постмаркетинговые сообщения о фатальных случаях в результате суицида, маниакальных состояниях и психозах, хотя причинная связь с применением эфавиренза не может быть установлена по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через две-четыре недели. Пациентов необходимо информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении этенема и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги

Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз, как правило, при наличии в анамнезе судорог и конвульсий. Пациенты, получающие антиконвульсанты, которые метаболизируются, главным образом, через печень, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина возрастали при одновременном приеме карбамазепина с эфавирензом. Должны быть приняты меры предосторожности для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность

Эмтрицитабин и тенофовир выделяются, в основном, почками. Эфавиренз не выделяется из организма почками. Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении фиксированной комбинации. Следует избегать применения препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение Тенофовира дизопроксила фумарата/Эфавиренза/ Эмтрицитабина и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенфовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года терапии, а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек, следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек.

Побочные действия

Кожные реакции

Сыпь от средней до умеренной степени была обнаружена как реакция на отдельные компоненты Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин. Высыпания, вызванные эфавирензом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. Высыпания тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления возникали меньше чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла примерно 1 %. Лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин должно быть прекращено у тех пациентов, у которых развивается сыпь тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления или лихорадочного состояния. Пациенты, прекратившие лечение другими ненуклеозидными ингибиторами транскриптазы по причине высыпания, имеют больший риск развития высыпаний во время лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин.

Липодистрофия и нарушения метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением/накоплением жировой ткани тела (липодистрофия), включая висцеральное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), потеря жировой ткани на конечностях, увеличение молочных желез и кушингоидный тип ожирения) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Отдаленные последствия этих событий в настоящее время неизвестны.

Связь между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы является гипотетичной. Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанные с ним метаболические нарушения. Клиническое наблюдение должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня глюкозы и липидов в сыворотки крови натощак. Нарушение жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Влияние приема пищи

Прием Тенофовира дизопроксила фумарата/Эфавиренза/ Эмтрицитабина одновременно с пищей может привести к повышению концентрации эфавиренза и увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Митохондриальная дисфункция

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя в качестве факторов различных митохондриальных повреждений как in vitro, так и іn vіvo. Поступали сообщения о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги іn utero и в постнатальном периоде. Поступали сообщения об основных побочных реакциях, таких как гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют преходящий характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). До сих пор точно не известно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Каждый ребенок, на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, должен обследоваться лабораторно и клинически и в случае появления соответствующих признаков и/или симптомов пройти полный медицинский осмотр для выявления возможных митохондриальных нарушений. Эти результаты не касаются действующих национальных рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса на неактивные или условно-патогенные (оппортунистические) инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления должны быть при необходимости оценены, и назначено соответствующее лечение.

Остеонекроз

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительного КАРТ. Пациенты должны быть предупреждены о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущении скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение на побочную реакцию со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о снижении МПКТ в области поясничного отдела позвоночника и бедра, клинически значимых переломах (за исключением пальцев рук и ног), выраженном повышении уровня биохимических маркеров костного метаболизма (сывороточная костно-специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N-телопептид мочи), увеличении уровня паратиреоидного гормона и 1,25- дигидрокси витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции (ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатией) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.

Исследования взаимодействия с каннабиноидами

Эфавиренз не влияет на рецепторы каннабиноидов.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1

Следует избегать назначения препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин пациентам, инфицированными штаммами ВИЧ-1 с мутациями K65R, M184V/І или K103N.

Пациенты пожилого возраста.

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая возрастающую частоту нарушения печеночной, почечной или сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Дети и подростки

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз/Эмтрицитабин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.

Контрацепция

Женщины детородного возраста, принимающие препарат Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин (например, гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата. Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/ Эмтрицитабин.

Беременность и период лактации

Не рекомендуется прием фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин во время беременности в виду отсутствия адекватных и хорошо контролирумых исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации Тенофовир дизопроксил фумарат/Эфавиренз/Эмтрицитабин и его компонентов у беременных женщин.

Поскольку существует двойной риск передачи ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния активных компонентов препарата на младенца, матерей следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении фиксированной комбинации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и управлению механизмами.

Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы, что наблюдалось головокружение во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренз может вызвать головокружение, нарушение концентрации внимания и / или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы, что если они испытывают эти симптомы, они должны избегать потенциально опасных работ, таких, как вождение или эксплуатация машин.

Передозировка

Наблюдается обострение симптомов со стороны нервной системы, непроизвольные сокращения мышц. Следует принять активированный уголь для выведения эфавиренза, который не всосался (специального антидота при передозировке эфавиренза не существует). Поскольку эфавиренз тесно связывается с белками, маловероятно, что он в значительной степени будет выводиться из крови с помощью диализа. Более 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10 % дозы тенофовира могут выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, могут ли эмтрицитабин или тенофовир выводиться с помощью перитонеального диализа. При передозировке пациента следует обследовать на предмет интоксикации, стандартное поддерживающее лечение применяется по необходимости.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в белый непрозрачный флакон из полиэтилена высокой плотности, с белой закручивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

36 месяцев

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Mylan Laboratories Limited

F-4& F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar,

Nashik – 422 113, Maharashtra, Индия

Владелец регистрационного удостоверения

Mylan Laboratories Limited, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «APC Healthcare Limited» в Казахстане

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com