СОРАФЕН

СОРАФЕН

Сорафениб

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Протеинкиназы ингибиторы. Сорафениб.

Код АТX L01ХЕ05

- распространенный почечно-клеточный рак после неуспешной терапии на основе интерферона альфа или интерлейкина-2 или у пациентов, которым такая терапия не показана

- гепатоцеллюлярная карцинома

- прогрессирующий, местно-распространенный или метастатический дифференцированный (папиллярный/фолликулярный/Гюртле-клеточный) рак щитовидной железы, рефрактерный к радиоактивному йоду

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата

Необходимые меры предосторожности при применении

Не применимо.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы СОРАФЕН в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.

Ингибиторы CYP3A4.

Кетоконазол, сильный ингибитор фермента CYP3A4, при ежедневном приеме в течение 7 дней у здоровых добровольцев не оказывал влияния на показатель AUC сорафениба при его однократном приеме в дозе 50 мг. На основании этих данных можно полагать, что клинические фармакокинетические взаимодействия СОРАФЕН с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2 В6, CYP2C8 и CYP2C9.

Сорафениб ингибирует ин-витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью. Одновременное назначение СОРАФЕН 2 раза в день и циклофосфамида, субстрата фермента СYP2В6 или паклитаксела, субстрата фермента СYP2В8. На основании этих данных можно полагать, что СОРАФЕН в рекомендуемой дозу 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP2B6 или СYP2В8. Кроме того, одновременный прием СОРАФЕН и варфарина, субстрата CYP2В9 не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) в сравнении с плацебо. Следовательно, ожидаемый риск развития клинически значимого ингибирования in vivo также является низким. Однако рекомендуется регулярное определение показателя МНО всем пациентам, получающим терапию варфарином или фенпрокумоном.

Субстраты CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19. При одновременном применении сорафениба и мидазолама, декстрометорфана и омепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19, соответственно, не происходило изменения экспозиции данных препаратов. Это свидетельствует о том, что СОРАФЕН не ингибирует, не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

В ходе исследований in vitro, показано что, что сорафениб ингибирует глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Исследования in vitro с индукцией ферментов CYP3A4.

Активность CYP1A2 и CYP3A4 не изменялась после обработки культивируемых гепатоцитов человека сорафенибом, что указывает на то, что сорафениб вряд ли является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.

Субстраты Р-гликопротеина.

In vitro было показано, что сорафениб ингибирует транспортный белок p-гликопротеин (P-gp). Повышенные концентрации в плазме субстратов P-gp, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном лечении сорафенибом.

Сочетание с другими противоопухолевыми средствами.

В клинических исследованиях сорафениб назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами в их обычно используемых режимах дозирования включая, гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатин, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин.

● введение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день), введенных с 3-дневным перерывом в дозировании сорафениба (за два дня до и в день введения паклитаксела/карбоплатина), не оказало существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

● совместное применение паклитаксела (225 мг/м2, один раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (400 мг два раза в день, без перерыва в дозировке сорафениба) привело к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, экспозиции паклитаксела на 29% и экспозиции 6-он паклитаксела на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.

Эти данные указывают на отсутствие необходимости в корректировке дозы при совместном применении паклитаксела и карбоплатина с сорафенибом с 3-дневным перерывом в приеме сорафениба (за два дня до и в день введения паклитаксела/карбоплатина). Клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при совместном применении сорафениба без перерыва неизвестно.

Капецитабин.

Совместное применение капецитабина (750–1050 мг/м2 два раза в день, дни 1–14 каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг два раза в день, непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям воздействия сорафениба, но при этом отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и на 0-52% экспозиции 5-фторурацила. Клиническое значение этих небольших или умеренных повышений концентрации капецитабина и 5-фторурацила при совместном применении с сорафенибом неизвестно.

Доксорубицин/Иринотекан.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении СОРАФЕН и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUC SN-38 на 67120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Доцетаксел.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждые 21 день) и СОРАФЕН (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении СОРАФЕН и доцетаксела.

Комбинация с другими препаратами.

Неомицин.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Лечение неомицином здоровых добровольцев, в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью.

Специальные предупреждения

Лечение препаратом СОРАФЕН следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии препаратом СОРАФЕН необходимо периодически контролировать показатели периферической крови, включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты.

Дерматологическая токсичность.

Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлениям при лечении сорафенибом. Как правило, эти реакции бывают 1 или 2 степени выраженности по критериям СТС (общим критериям токсичности Национального института рака) и наблюдаются в течение первых шести недель лечения сорафенибом.

Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата СОРАФЕН или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом СОРАФЕН отменяют.

Артериальная гипертензия.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, наблюдалась повышенная частота артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия на фоне лечения сорафенибом обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом СОРАФЕН следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение стандартной антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом СОРАФЕН.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF путей (васкулоэндотелиальные факторы роста), у пациентов с артериальной гипертензией или без нее, может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приема препарата СОРАФЕН необходимо тщательно рассмотреть риск развития аневризм и/или расслоения артерий у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия.

Во время лечения сорафенибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами, требующими госпитализации, в связи с потерей сознания. В случае симптоматической гипогликемии прием сорафениба следует временно прервать. Уровень глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом следует регулярно проверять, чтобы определить, нужно ли корректировать дозировку антидиабетического лекарственного средства.

Кровотечения.

СОРАФЕН может привести к увеличению риска кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом СОРАФЕН.

Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно прекратить или отменить терапию препаратом СОРАФЕН.

Удлинение интервала QT.

При применении препарата СОРАФЕН отмечается удлинение интервала QT, что может приводить к повышенной частоте желудочковых аритмий. Поэтому СОРАФЕН следует применять с осторожностью у пациентов с наличием удлинения интервала QT, в том числе врожденного характера или при наличии предпосылок для развития удлинения интервала QT; а также при лечении высокими кумулятивными дозами антрациклиновых препаратов; при приеме определенных антиаритмических препаратов или других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QT; при наличии электролитных нарушений, таких как, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия. При этом у пациентов следует периодически проводить электрокардиографию и определять уровень электролитов (магний, калий, кальций) крови.

Прободение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. При появлении перфорации в ЖКТ терапию препаратом СОРАФЕН следует прекратить.

Нарушение функции печени.

Данные о применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд Пью) отсутствуют. Поскольку сорафениб выводится из организма преимущественно печенью, экспозиция у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть повышена.

Варфарин.

При совместном назначении варфарина и препарата СОРАФЕН у некоторых пациентов отмечались нечастые эпизоды кровоточивости или повышение показателя МНО. При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и сорафениба необходимо регулярное определение показателей протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.

Заживление ран.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом СОРАФЕН с позиций предосторожности. Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения сорафенибом после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Пожилые пациенты.

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. У данных пациентов следует рассмотреть необходимость проведения мониторинга почечной функции.

Особые предупреждения при заболеваниях

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ).

Перед началом лечения врачам рекомендуется тщательно оценить прогноз заболевания у каждого отдельного пациента с учетом максимального размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием и скорости прогрессирования.

Лечение предполагаемых побочных реакций на лекарственные средства может потребовать временной отмены или снижения дозы сорафениба. Снижение дозы лишь частично смягчало проявления побочных реакций. Поэтому рекомендуется проводить повторные оценки соотношения пользы и риска с учетом противоопухолевой активности и переносимости препарата.

Кровоизлияние при дифференцированном раке щитовидной железы

В связи с потенциальным риском кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата СОРАФЕН следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

Гипокальциемия при дифференцированном раке щитовидной железы.

При применении сорафениба у пациентов с ДРЩЖ рекомендуется тщательный контроль уровня кальция в крови. Гипокальциемия была более частой и более тяжелой у пациентов с ДРЩЖ, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, по сравнению с пациентами с почечно-клеточным или гепатоцеллюлярным раком. У пациентов с ДРЩЖ, получавших Сорафениб, гипокальциемия 3 и 4 степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% соответственно. Тяжелая гипокальциемия должна быть скорректирована, чтобы предотвратить такие осложнения, как удлинение QT или желудочковой аритмии (см. раздел удлинение QT).

Подавление тиреотропного гормона при дифференцированном раке щитовидной железы.

У пациентов, получавших Сорафениб, наблюдалось повышение уровня ТТГ выше 0,5 МЕ/л. При использовании сорафениба у пациентов с ДРЩЖ рекомендуется тщательный мониторинг уровня ТТГ.

Информация о вспомогательных веществах.

Этот препарат содержит 402.28 мг маннитола и 1 мг натрия в разовой дозе препарата.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза СОРАФЕН для взрослых составляет 400 мг сорафениба (2 таблетки по 200 мг) два раза в день (что эквивалентно общей суточной дозе 800 мг). Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных побочных реакций может потребовать временного прерывания приема и/или снижения дозы терапии сорафенибом.

При необходимости снижения дозы, во время лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и прогрессирующей почечно-клеточной карциномы (ПКР), дозу СОРАФЕН следует уменьшить до двух таблеток сорафениба по 200 мг один раз в день.

При необходимости снижения дозы во время лечения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), дозу СОРАФЕН следует уменьшить до 600 мг сорафениба в день в разделенных дозах (две таблетки по 200 мг и одна таблетка по 200 мг с интервалом 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, СОРАФЕН может быть уменьшен до 400 мг сорафениба в день (1 таблетка 2 раза в сутки с интервалом в двенадцать часов), а при необходимости дополнительно уменьшен до одной таблетки по 200 мг один раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза СОРАФЕН может быть увеличена.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Сорафениб рекомендуется принимать в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, таблетки сорафениба следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки запивают стаканом воды.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: диарея и кожные реакции.

Лечение: симптоматическое. Специфической терапии при передозировке не существует. В случае подозрения на передозировку применение препарата следует приостановить.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Наиболее серьезными побочными действиями Сорафениба были инфаркт миокарда/ишемия, перфорация желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечение и гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными действиями были диарея, усталость, алопеция, инфекция, кожная реакция рук и ног (соответственно ладонно-подошвенному синдрому эритродизестезии), сыпь.

Побочные реакции, о которых сообщалось в нескольких клинических исследованиях или в результате постмаркетингового исследования, перечислены ниже в таблице 1 в зависимости от типа систем органов и частоты. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

В каждой группе частота нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.

* побочные реакции, которые  могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Такие побочные эффекты наблюдались нечасто или с частотой менее чем «нечасто».

** Кожная реакция стопы руки соответствует синдрому ладонной подошвенной эритродизестезии в MedDRA.

Дополнительная информация по особым популяциям.

По данным клинических исследований, некоторые побочные реакции, такие как диарея, алопеция, снижение веса, артериальная гипертензия, гипокалиемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи отмечались значительно выше у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы в сравнении с исследованиями у пациентов с почечно-клеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит:

активное вещество: сорафениба тозилат – 274.09 мг (эквивалентно сорафенибу 200.00 мг),

вспомогательные вещества: маннитол (Parteck Delta M), кросповидон (Коллидон CL-F), кросповидон (Коллидон CL), кросповидон (Коллидон VA 64), натрия лаурилсульфат, магния стеарат, вода очищенная;

состав пленочной оболочки: Opadry 03B240041 розовый, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 6000.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой коричнево-красного цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 8 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку с голограммой фирмы - производителя.

2 года.

Датой истечения срока годности является последний день месяца.

Хранить при температуре не выше 25 °C в сухом, защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

по рецепту

Сведения о производителе

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz