Метортрит Ромфарм

Метортрит Ромфарм

Метотрексат

Раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах 7.5 мг/0.75 мл, 10 мг/1.0 мл, 15 мг/1.5 мл, 20 мг/2.0 мл

1 мл раствора для инъекций содержит

активное вещество – метотрексат 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный раствор желтого цвета без видимых частиц.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код АТХ L01BA01

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При применении в низких дозах (от 7.5 до 80 мг/м2 площади поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность около 70 %, хотя возможны значительные меж- и внутрипопуляционные колебания (от 25 до 100%). Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-2 ч. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение продемонстрировали одинаковую почти 100% биодоступность.

Распределение

Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки.

При распределении в тканях организма могут быть обнаружены высокие концентрации, в частности, в печени, почках и, особенно, в селезенке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение нескольких недель или месяцев. При введении в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах; в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) в спинномозговой жидкости определены концентрации от 4 до 7 мкг/мл. Период полувыведения в среднем составляет 6-7 ч и демонстрирует значительную вариабельность (3-17 ч). Период полувыведения может превышать до 4 раз стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит).

Метаболизм

Около 10 % вводимого метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Выводится в неизмененном виде преимущественно почками, посредством клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канале. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Наблюдается выраженный энтерогепатический приток крови.

Выведение метотрексата значительно замедляется у пациентов с нарушением функции почек.

Данные о замедленном выведении метотрексата у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат действует посредством конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, препятствуя синтезу ДНК. До сих пор не установлено, обусловлена ли эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита, противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата, и в какой степени вызванное метотрексатом повышение концентрации внеклеточного аденозина на воспаленных участках способствует данным эффектам.

- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

- полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);

- тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Метортрит Ромфарм должен назначать врач, обладающий достаточными знаниями, опытом проведения терапии и применения метотрексата. Препарат вводят один раз в неделю, и следует информировать пациента о еженедельном однократном режиме применения.

Рекомендуется назначить определенный день недели как «день для инъекции».

Регулярное введение препарата должно выполняться медицинским персоналом. Если клинически целесообразно, в некоторых случаях допускается самостоятельное введение дозы препарата пациентом. Для этого лечащий врач должен провести тщательную подготовку пациента.

Раствор для инъекций Метортрит Ромфарм может быть назначен для внутримышечного, внутривенного или подкожного введения. Для взрослых пациентов препарат также назначается в виде внутривенной болюсной инъекции.

Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Перед применением проводят визуальный осмотр препарата. Раствор должен быть прозрачным и желтым, без видимых частиц.

Следует избегать любых контактов метотрексата с кожей и слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки немедленно промываются большим количеством воды.

При переходе от перорального применения препарата к парентеральному введению может потребоваться снижение дозы из-за переменной биодоступности метотрексата после пероральной терапии.

Дополнение лечения фолиевой кислотой или фолиниевой кислотой могут рассматриваться в соответствии с действующими руководящими принципами терапии.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом

Рекомендуемая начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю подкожно. Для выявления специфических побочных реакций рекомендуется парентеральное введение пробной дозы за одну неделю до терапии. В зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости пациента первоначальная доза может постепенно повышаться до 25 мг в неделю. Не следует превышать недельную дозу 25 мг. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут вызывать значительное увеличение токсичности, особенно подавление функций костного мозга. Ответ на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Симптомы заболевания могут возобновиться после прекращения лечения.

Лечение ревматоидного артрита метотрексатом занимает длительный период.

Полиартрит с тяжелым ювенильным хроническим артритом у детей и подростков до 16 лет с ювенильным идиопатическим полиартритом

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю. В случаях рефрактерной терапии недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м² площади поверхности тела / один раз в неделю.

При этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть увеличена соответственно. Из-за ограниченной доступности данных о внутривенном применении у детей и подростков препарат вводят подкожно и внутримышечно.

Пациенты должны наблюдаться в отделение ревматологии, специализирующееся на лечении детей и подростков.

Безопасность и эффективность Метортрит Ромфарм у детей младше 3 лет не установлены, поэтому применение у данной группы пациентов не рекомендуется.

Пациенты с вульгарным псориазом и псориатическим артритом

Рекомендуемая начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю, вводится подкожно, внутримышечно, либо внутривенно. За одну неделю до начала терапии рекомендуется парентеральное введение тест-дозы 5-10 мг, для выявления специфических побочных реакций. Доза должна увеличиваться постепенно по мере необходимости, но не должна, как правило, превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно с подавлением функций костного мозга. Реакция на лечение обычно может ожидаться примерно через 2-6 недель. Дальнейшее продолжение или прекращение терапии зависит от клинической картины и изменений лабораторных показателей.

После достижения желаемого терапевтического результата дозу следует постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. В некоторых исключительных случаях может быть клинически оправдана более высокая доза, чем 25 мг, но не более чем максимальная недельная доза 30 мг метотрексата, поскольку токсичность будет заметно увеличиваться.

Продолжительность лечения вульгарного псориаза и псориатического артрита метотрексатом длительная и устанавливается лечащим врачом.

Пациенты с почечной недостаточностью

Метортрит Ромфарм следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, используя следующую схему:

Клиренс креатинина (мл/мин)

- более 50 мл/мин – 100% дозы препарата Метортрит Ромфарм

- 20-50 мл/мин – 50% дозы препарата Метортрит Ромфарм

- менее 20 мл/мин – не применять препарат Метортрит Ромфарм

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует вводить с большой осторожностью, при наличии значительного текущего или предыдущего заболевания печени, особенно если заболевание обусловлено алкоголем.

При значении билирубина 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л), метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов следует рассматривать уменьшение дозы в связи с пониженной функцией печени и почек, также снижения запасов фолатов, которые возникают с увеличением возраста.

Пациенты с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полувыведения Метортрит Ромфарм может превышать до 4 раз стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит) может потребоваться снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.

Частота и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения препаратом Метортрит Ромфарм. Поскольку серьезные побочные реакции могут возникать даже при малых дозах, необходимо регулярное наблюдение пациента врачом.

При раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми. В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение и принять соответствующие меры. Терапию метотрексатом следует возобновить после тщательной оценки необходимости лечения, и с повышенной осторожностью, из-за возможного повторения токсичных побочных действий. Наиболее значимыми нежелательными побочными действиями считают подавление системы кроветворения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частоту возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень редко: Сепсис, оппортунистические инфекции (могут быть фатальными в некоторых случаях), инфекции, вызванные цитомегаловирусом. Также, сообщалось о нокардиозе, гистоплазме и криптококковом микозе и простом герпесе

Со стороны сердца

Редко: Перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: Лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия

Нечасто: Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства

Редко: Мегалобластная анемия

Очень редко: Серьезное подавление деятельности костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения

Со стороны иммунной системы

Нечасто: Аллергические реакции, анафилактический шок

Очень редко: Иммунодепрессия, синдром дефицита антител, аллергический васкулит

Со стороны обмена веществ

Нечасто: Развитие сахарного диабета

Нарушения психики

Нечасто: Депрессия

Редко: Колебания настроения

Очень редко: Бессонница

Со стороны нервной системы

Часто: Головная боль, усталость, сонливость

Нечасто: Головокружение, спутанность сознания, судороги

Очень редко: Боль, мышечная астения или парестезия конечностей, вкусовые изменения (металлический вкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота)

Со стороны органов зрения

Редко: Тяжелые зрительные нарушения

Очень редко: Конъюнктивит, ретинопатия

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, (включая кисты и полипы)

Нечасто: Лимфома

Со стороны сосудов

Нечасто: Васкулит (как тяжелый токсический симптом)

Редко: Гипотония, тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз сетчатки, легочная эмболия)

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: Легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с ними смертельный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом)

Нечасто: Легочный фиброз

Редко: Фарингит, апноэ, бронхиальные астмоподобные реакции с кашлем, одышка и обнаруженная патология в тесте функции легких

Очень редко: Пневмоцистная пневмония Йировеца и другие легочные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и образование язв слизистой оболочки рта и горла (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата), стоматит, диспепсия

Часто: Диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата)

Нечасто: Желудочно-кишечные язвы и кровотечения

Редко: Энтерит, меленингинг, мальабсорбция

Очень редко: Гематемизация, токсический мегаколон

Со стороны печени

Очень часто: Увеличение ферментов, связанных с печенью (СГПТ, СГОТ, щелочная фосфатаза и билирубин)

Нечасто: Развитие ожирения печени, фиброза и цирроза (часто встречается, несмотря на регулярно контролируемые, нормальные значения ферментов печени); снижение сывороточного альбумина

Редко: Острый гепатит и гепатотоксичность

Очень редко: Реактивация хронического гепатита, острая дегенерация печени, печеночная недостаточность. Кроме того, зарегистрирован случай герпетического энцефалита и недостаточность печени

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: Экзантема, эритема, зуд

Нечасто: Крапивница, фоточувствительность, контрастированная пигментация кожи, выпадение волос, нарушенное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатической бляшки, тяжелые токсические реакции: васкулит, герпетические высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

Редко: Повышенные пигментные изменения ногтей, онихолиз, угри, петехии, синяки, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания

Очень редко: Острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия, гидраденит

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: Артралгия, миалгия, остеопороз

Редко: Стрессовый перелом

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: Воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно, с гематурией), дизурия

Редко: Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия

Очень редко: Протеинурия

Общие расстройства и осложнения в месте введения

Нечасто: После внутримышечного введения метотрексата могут проявиться местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждения (стерильное образование абсцесса, разрыв жировой ткани) в месте инъекции

Очень редко: Лихорадка при подкожном введении. Также слабые местные кожные реакции, число которых уменьшалось в ходе лечения

Осложнения со стороны репродуктивной системы

Нечасто: Воспаление и изъязвление влагалища

Редко: Олигоспермия, нарушения менструального цикла

Очень редко: Потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие, гинекомастия

Подкожное введение метотрексата показывает хорошую локальную толерантность. До сих пор наблюдались только слабые локальные кожные реакции, число которых уменьшалось в ходе лечения.

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях

Представление сообщений о возможных побочных действиях, выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного препарата.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по медицинскому применению.

- повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому вспомогательному веществу препарата;

- острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке более 5 мг/дл (85.5 ммоль/л);

- употребление алкоголя;

- острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);

- нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;

- серьезные, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита;

- язвы ротовой полости и выявленная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

- беременность, период лактации;

- одновременная вакцинация живыми вакцинами;

- дети младше 3 лет

Нестероидные противовоспалительные препараты

В экспериментах на животных нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая салициловую кислоту, приводили к уменьшению секреции трубчатых метотрексатов и, следовательно, увеличивали его токсические эффекты. Однако, в клинических исследованиях, когда НПВП и салициловая кислота были назначены как сопутствующие лекарственные средства пациентам с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного артрита такими препаратами можно продолжать при терапии метотрексатом с низкой дозой, но только при тщательном медицинском наблюдении.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические средства

Регулярное потребление алкоголя и введение дополнительных гепатотоксических лекарственных препаратов увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата.

Пациенты, принимающие потенциально гепатотоксические и гематоксиальные лекарственные средства во время терапии метотрексатом (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфафазазин и ретиноиды), должны тщательно контролироваться вследствие возможной повышенной гепатотоксичности. Во время лечения препаратом Метортрит Ромфарм следует избегать потребления алкоголя.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или этретинат, увеличивает риск гепатотоксичности.

Введение дополнительных гематотоксических лекарственных препаратов (например, метамизола) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата.

Противосудорожные лекарственные средства и 5-фторурацил

Следует знать о фармакокинетических взаимодействиях между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижение уровня метотрексата) и 5-фторурацилом (увеличение t½ 5-фторурацила).

Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с сывороточным альбумином и, таким образом, увеличивают его биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид и слабые органические кислоты

Пробенецид и слабые органические кислоты могут также уменьшать секрецию метотрексата в трубчатой среде и, также способствовать косвенному увеличению дозы.

Антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, в связи с чем, возможно повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Антибиотики для приема внутрь

Оральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия, могут снижать поглощение метотрексата в кишечнике или препятствовать энтерогепатическому кровообращению вследствие ингибирования кишечной флоры или подавления бактериального обмена.

Лекарственные средства, вызывающие нежелательные реакции со стороны костного мозга

При применении лекарственных средств, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность проявления выраженных гематопоэтических расстройств.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов

Совместное введение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолата (например, сульфонамиды, триметоприм / сульфаметоксазол), может приводить к повышенной токсичности метотрексата. Поэтому следует проявлять особую осторожность при наличии существующей недостаточности фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолиниевую кислоту

Одновременное введение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или производные, может влиять на эффективность метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) как правило, не наблюдается повышения токсичности метотрексата.

Сульфасалазин

Комбинированное применение метотрексата и сульфасалазина может повысить эффективность метотрексата на фоне угнетения синтеза сульфасалазина синтезом фолиевой кислоты, что может привести к повышенному риску побочных действий.

Ингибиторы протонного насоса

Метотрексат вступает во взаимодействие с ингибиторами протонного насоса, такими как омепразол или пантопразол. Сопутствующее применение метотрексата и омепразола приводит к задержке выделения метотрексата почками. В сочетании с пантопразолом в единичном случае сообщалось о подавлении почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексата с проявлением миалгии и тремора.

Кофеин- или теофиллин содержащие напитки

Следует избегать чрезмерного потребления кофеин- или теофиллин содержащих напитков (кофе, кофеин содержащих безалкогольных напитков, черного чая) во время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата снижается из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантином в аденозиновых рецепторов.

Лефлуномид

Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении.

Меркаптопурин

Метотрексат приводит к увеличению уровня меркаптопуринов в плазме крови, что требует в случае комбинированного применения корректировки дозы.

В частности, в ортопедической хирургии, где высокая восприимчивость к инфекции, следует применять комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими лекарственными препаратами с осторожностью.

Анестетики

Анестетики на основе оксида азота потенцируют эффект метотрексата для метаболизма фолиевой кислоты и, приводят к тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Это может быть уменьшено путем введения кальция фолината.

Колестирамин

Колестирамин может увеличивать почечную элиминацию метотрексата, прерывая энтерогепатическую циркуляцию.

Другие цитостатические лекарственные средства

При сочетанном применении метотрексата с другими цитостатическими лекарственными средствами возможна задержка клиренса метотрексата.

Радиотерапия

Радиотерапия во время лечения метотрексатом может увеличить риск развития некроза мягких тканей или костей.

Вакцины

Из-за его возможного воздействия на иммунную систему метотрексат может искажать результаты вакцинации и тестирования (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Во время терапии метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат нужно вводить один раз в неделю, а не каждый день. Пациентам, получающим терапию, следует надлежащим образом контролировать, чтобы можно было безотлагательно распознать и оценить признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций. Следовательно, метотрексат следует назначать или вводить под наблюдением врача, чьи знания и опыт включают применение антиметаболитовой терапии.

Ввиду наличия риска развития тяжелых или даже смертельных токсических реакций врач должен подробно ознакомить пациента с возможными рисками (включая ранние признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Пациенты должны немедленно обратиться к врачу, если появились симптомы интоксикации, также проводить постоянный контроль симптомов интоксикации (включая регулярные лабораторные анализы).

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут приводить к значительному увеличению токсичности, особенно к подавлению функции костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат вызывает снижение детородной функции, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею у пациентов во время и в течение короткого периода после прекращения терапии. Эти нарушения, по-видимому, обратимы при прекращении терапии. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и внутриутробные дефекты у людей. Поэтому, возможные риски воздействия на деторождение следует обсуждать с пациентами мужского и женского пола детородного возраста.

Во время лечения и, по крайней мере, через шесть месяцев после завершения терапии, должна проводиться эффективная контрацепция у мужчин и женщин. Поскольку лечение метотрексатом может привести к серьезным и, возможно, необратимым нарушениям в сперматогенезе, мужчинам следует обратиться за советом о возможности сохранения спермы перед началом терапии.

Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистой. В случае загрязнения соответствующие участки следует промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности:

Перед началом терапии или после возобновления терапии метотрексатом после перерыва:

Необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитов и тромбоцитов, ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки и исследование функции почек, тесты на исключение туберкулеза и гепатита (при необходимости).

Во время терапии:

Приведенные ниже тесты должны проводиться каждую неделю в течение первых двух недель, затем каждые две недели в течение следующего месяца; впоследствии, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц в течение следующих шести месяцев и, затем каждые три месяца.

При увеличении дозы следует проводить более частый контроль.

Особенно пожилые пациенты должны быть обследованы на ранние признаки токсичности через короткие промежутки времени.

Угнетение кроветворения, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно и при очевидно безопасных дозах. При любом значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить лечение и провести соответствующую поддерживающую терапию.

Необходимо проинструктировать пациентов обо всех признаках и симптомах, указывающих на инфекцию. У пациентов, одновременно принимающих гематотоксичные лекарственные средства (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать количество кровяных телец и тромбоциты.

При длительной терапии метотрексатом необходимо провести трепанобиопсию.

Особое внимание следует уделить возникновению токсического влияния на функции печени. Не следует начинать лечение или следует прекратить лечение метотрексатом, если есть какие-либо отклонения в анализах функции печени или биопсии печени, или если симптомы развиваются во время терапии. Такие аномалии должны вернуться к норме в течение двух недель; после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача.

Сообщалось о временном увеличении трансаминаз в два или три раза от верхнего предела нормы у пациентов с частотой 13-20%. Стойкие аномалии ферментов, связанные с печенью, и / или снижение сывороточного альбумина могут свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности.

Ферментативная диагностика не позволяет надежно предсказать развитие морфологически обнаружимой гепатотоксичности, то есть даже в случае нормального уровня трансаминаз может наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или в более редких случаях цирроз печени.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует подтверждающего доказательства для проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

Для пациентов с псориазом нет однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во время терапии.

Необходимо проведение дальнейших исследований для установления способности биохимических анализов крови или пропептида коллагена III в достаточной степени выявлять гепатотоксический эффект.

Данная оценка должна разделять пациентов на группу без каких-либо факторов риска и группу с факторами риска, например, чрезмерное употребление алкоголя, стойкое повышение ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени в семье, сахарный диабет, ожирение и предыдущее применение гепатотоксических лекарственных средств или химических веществ, длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы в 1.5 г или более.

В случае постоянного увеличения ферментов печени, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение терапии.

Во время лечения метотрексатом, из-за потенциального токсического воздействия на печень, не рекомендуется назначение дополнительных гепатотоксических лекарственных препаратов, и следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид) требуется более тщательный мониторинг ферментов печени. То же самое следует учитывать при одновременном введении гематотоксичных лекарственных средств (например, лефлуномид).

Необходимо проведение более тщательного надзора за пациентами с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при метотрексатной терапии цирроз печени развивается в отдельных случаях без прерывистого увеличения трансаминаз.

При повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу метотрексата. В случае превышения уровня сывороточного креатинина более 2 мг/дл, лечение метотрексатом не должно назначаться.

Поскольку метотрексат преимущественно выводится через почки, можно ожидать повышенной концентрации метотрексата в сыворотке в случаях почечной недостаточности, что может привести к тяжелым побочным действиям. При вероятной почечной недостаточности (например, у пожилых пациентов) требуется более тщательный контроль.

В частности, при одновременном применении метотрексата с лекарственными препаратами, влияющими на выведение метотрексата, вызывая повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), или с препаратами, которые могут потенциально привести к ухудшению кроветворения, также необходим особый надзор. У пациентов с нарушенной функцией почек одновременное введение НПВП не рекомендуется. Обезвоживание также может усиливать токсичность метотрексата.

Проведение опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при необходимости проведение исследования функции легких.

Существует вероятность развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося угрожающим жизни состоянием.

Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), торакальную боль и лихорадку, для чего за пациентами необходимо вести контроль при каждом последующем визите. Пациенты должны быть предупреждены о риске пневмонита и должны немедленно обратиться к врачу при наличии стойкого кашля или одышки.

Терапию метотрексатом следует прекратить у пациентов с легочными симптомами, и необходимо провести тщательное исследование (включая рентгенологию грудной клетки), чтобы исключить инфекцию и опухоли. При подозрении на вызванное метотрексатом заболевание легких, следует начать лечение кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.

Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Легочные заболевания, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут возникать неожиданно в любой момент терапии, они не всегда полностью обратимы и, могут проявиться при всех дозах (включая низкие дозы 7.5 мг/неделю).

Во время терапии метотрексатом может возникнуть оппортунистическая инфекция, в том числе пневмоцистная пневмония, которая может привести к летальному исходу.

Особую осторожность следует проявлять при наличии неактивных, хронических инфекций (например, опоясывающего герпеса, туберкулеза, гепатита B или C) из-за их возможной активации.

Из-за своего влияния на иммунную систему метотрексат может снизить реакцию на вакцинацию и повлиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы, в этом случае терапия должна быть прекращена. Если лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то требуется проведение цитотоксической терапии.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таких как асцит или плевральные выпоты, период полувыведения препарата метотрексата элиминации плазмы увеличивается. Плевральные эффузии и асцит следует откачивать перед началом терапии метотрексатом.

Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата из-за повышенного уровня агента. Следует прервать терапию метотрексатом до прекращения симптомов, в противном случае может возникнуть геморрагический энтерит и смерть от кишечной перфорации.

Важно идентифицировать пациентов с возможным повышенным уровнем метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку в противном случае, токсичность метотрексата может быть необратимой.

Также, терапия должна быть прервана в случае проявления гематемизации, мелены или гематоцезии.

Препараты витаминов или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Радиационно-индуцированный дерматит и солнечный ожог могут появляться при терапии метотрексатом (реакция отзыва). Псориатические поражения могут усугубляться при УФ-облучении и одновременном введении метотрексата.

Препарат Метортрит Ромфарм содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу и по существу «не содержит натрия».

Детская популяция

Не рекомендуется применение у детей в возрасте до 3 лет из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности.

Беременность и лактация

До введения препарата Метортрит Ромфарм у женщин детородного возраста, беременность должна быть исключена.

Фертильность

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, возможность выкидышей и внутриутробные дефекты плода. Также влияет на сперматогенез и оогенез в период лечения, что может привести к снижению фертильности. Данные процессы обратимы при прекращении терапии.

Контрацепция

Мужчинам и женщинам необходимо предохраняться во время лечения и в течение как минимум шести месяцев после завершения терапии. Возможные риски воздействия на репродукцию следует обсудить с пациентами детородного потенциала, и их партнеры должны быть соответствующим образом проинформированы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Метортрит Ромфарм оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Во время лечения могут возникать нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (ЦНС), такие как усталость и спутанность сознания.

Особые указания по утилизации и другой обработке

Способы обработки и утилизации должны соответствовать методу утилизации других цитотоксических препаратов в соответствии с местными требованиями. Медицинскому персоналу с беременностью не следует проводить манипуляции и / или вводить пациентам Метортрит Ромфарм.

Любой неиспользованный лекарственный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями утилизации цитотоксических средств.

Симптомы: Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируется по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение: Введение специфического антидота кальция фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или превышающая дозу метотрексата и дозирование продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не будет ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи.

Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или вульгарным псориазом применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может маскировать существующий дефицит витамина В12, в особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.

По 1.5 мл или 2.0 мл препарата в шприц объемом 2.25 мл и по 0.75 мл или 1.0 мл препарата в шприц объемом 1.0 мл, из бесцветного стекла I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления (предварительно наполненный шприц).

На каждый предварительно наполненный шприц наклеивают градуированную этикетку.

По 1 предварительно наполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ.

По 1 игле для подкожного введения в блистере.

По 1 контурной ячейковой упаковке с предварительно наполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., г. Отопень, Румыния

К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., г. Отопень, Румыния

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство КО «ROMPHARM COMPANY» СРЛ («РОМФАРМ КОМПАНИ» СРЛ в Республике Казахстан,

050013, г. Алматы, Бульвар Бухар Жырау, д. 33, БЦ «Жеңіс», офис 41,

телефон: 8 (727) 247-07-85, факс: 8 (727) 376-35-88,

электронная почта: amangul-62@mail.ru

19