Леналидомид (25 мг, Элеас)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Леналидомид

▼ Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга, что позволит быстро установить новую информацию о безопасности препарата. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях

Торговое название

Леналидомид

Международное непатентованное название

Леналидомид

Лекарственная форма

Капсулы, 2.5 мг, 5 мг, 7.5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг

Состав

Леналидомид 2.5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 2.5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная.

крышка капсулы: железа оксид черный (E172), титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калияя гидроксид, вода очищенная.

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная.

чернила зеленые: шеллак, эталон безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 7.5 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 7.5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид красный (E172), титана диоксид (E171), индигокармин, желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), кали гидроксид, вода очищенная

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 10 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 10 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), индигокармин, желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 15 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 15 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 20 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 20 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), индигокармин (Е 132), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 25 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 25 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

корпус капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

крышка капсулы: титана диоксид (E171), желатин, вода очищенная

чернила черные: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, железа оксид черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная

чернила зеленые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак концентрированный, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132)

Описание.

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой холодного серого цвета и маркировкой черного цвета «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «2.5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с непрозрачной крышечкой и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с непрозрачной крышечкой лавандового цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленым цветом «7.5 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 3, с крышечкой лиственно-зеленого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «10 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 2, с непрозрачной крышечкой оранжевого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «15 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с непрозрачной крышечкой зеленого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленого цвета «20 mg».

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой белого цвета и маркировкой «LENALIDOMIDE» и с непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой зеленым цветом «25 mg».

Содержимое капсул от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты другие. Леналидомид.

Код ATX L04AX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

В структуру леналидомида входит асимметричный атом углерода и, следовательно, он может существовать в оптически активных формах S(‑) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0.1N HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь натощак максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приема. У пациентов с множественной миеломой, максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Прием многократных доз не приводит к накоплению лекарственного препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R- энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56% и 44%, соответственно.

Сопутствующий прием жирной и высококалорийной пищи снижает степень всасывания препарата, что приводит, приблизительно, к 20% снижению значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и 50% снижению концентрации Cmax в плазме. Однако, в основных регистрационных испытаниях с пациентами с множественной миеломой, где была установлена эффективность и безопасность леналидомида, лекарственный препарат принимали вне зависимости от приема пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с едой, так и натощак.

Распределение

Cвязывание (14C)-леналидомида с белками плазмы крови больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляет 23% и 29%, соответственно. 

Леналидомид обнаруживается в семенной жидкости (< 0,01% принятой дозы) после приема дозы 25 мг/сутки, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Биотрансформация и выведение

Метаболизм указывает, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

Леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства МАТЕ (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Леналидомид не имеет ингибиторных свойств в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%; 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида была изучена у пациентов с нарушением функции почек неопухолевой природы. В данном исследовании для классификации функции почек были использованы два метода:  измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин), общий клиренс леналидомида снижается пропорционально, приводя к увеличению значения AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей больных с нормальной функцией почек и больных с легкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида  увеличивается с примерно 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до свыше 9 часов у пациентов с пониженной функцией почек, КК < 50 мл/мин. Однако нарушение почечной функции не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдается различий по значению Cmax между здоровыми добровольцами и больными множественной миеломой. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин >1 и ≤1,5 x ВГН, верхняя граница нормы, или АСТ > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых линий гемопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид повышает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и собственными клетками-киллерами (КК), а также индуцирует пролиферацию КК Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, а также индуцирует экспрессию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ‑6) моноцитами.

Леналидомид напрямую связывается с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3-убиквитинлигаза, который включает DDB1 — белок, связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывает белки семейства Aiolos и Ikaros, представляющие собой В-клеточные факторы транскрипции, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, вызывающей цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга

Безопасность и эффективность леналидомида оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, исследовании фазы III в трех группах (MM-015) у пациентов в возрасте 65 лет и старше, с концентрацией креатинина в плазме крови <2,5 мг/дл. В исследовании сравнивали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (MPR) с или без поддерживающей монотерапии леналидомидом до прогрессирования заболевания, с мелфаланом и преднизолоном (MP) в течение максимум 9 циклов. Пациенты были рандомизированно распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения. При проведении рандомизации пациенты были стратифицированы по возрасту (£75 лет пр. >75 лет) и стадии заболевания по МСС (I и II пр. III стадии).

Показания к применению

- для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация костного мозга

- в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить строго под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с множественной миеломой (MM).

Дозировка

Впервые выявленная ММ

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейрофилов (АЧН) <1,0 х 109/л и (или) число тромбоцитов <50 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления:

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

ª Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается позже 15–го дня цикла, лечение леналидомидом должно быть прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

 

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом /дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН ≥1500/мкл и количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 109/л и (или) число тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана – 0,18 мг/кг и преднизолона – 2 мг/кг внутрь на 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21–й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления:

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

ª- если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

Тромбоцитопения

Нейтропения

ª-Назначить Г-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего более низкого уровня.

 

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑21 дни повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в сутки в 1‑4, 9‑12 и 17‑20 дни каждого 28-дневного цикла первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Продолжение лечения или модификация дозы производятся на основании клинических и лабораторных показателей. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние больного и стадию заболевания.

Лечение леналидомидом не следует начинать, если AЧН составляет < 1,0 x 109/л, и/или количество тромбоцитов < 75 x 109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 x 109/л.

Рекомендуемые корректировки дозы в ходе лечения или его возобновления

Корректировки дозы, приведенные ниже, рекомендованы для контроля нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, связь которых с применением Леналидомида нельзя исключить.

 

Пошаговое снижение дозы

 

Тромбоцитопения

 

Нейтропения

 

В случае нейтропении должна рассматриваться возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Все пациенты

При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3 или 4 степени лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени в зависимости от решения врача.

Приостановление или прекращение приема леналидомида должны рассматриваться при кожной сыпи 2 или 3 степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с неблагоприятным профилем безопасности.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 91 лет.

У пациентов с впервые выявленной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще. Перед назначением лечения пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование.

Впервые выявленная ММ

Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной ММ у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми больными. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет или старше в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, значительно не различался. В целом, не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леналидомид выводится преимущественно почками.   В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии, поэтому следует проявлять осторожность при подборе дозы; рекомендуется контроль функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности корректировка дозы не требуется. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также в терминальной стадии почечной недостаточности.

Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

1    После 2 циклов терапии доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должна быть основана на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как описано выше.  

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку специальных исследований леналидомида у пациентов с нарушенной функцией печени не проводилось, специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории лиц не имеется.

Способ применения

Перорально.

Капсулы леналидомида рекомендуется принимать в одно и то же время в день приема. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжевывать; их следует проглатывать целиком и запивать водой независимо от приема пищи. Если с момента пропуска приёма дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если же с момента пропуска приема дозы прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Очередную дозу следует принять на следующий день в обычное время.

 

Побочные действия

Сводные данные по профилю безопасности

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

 

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT), относились:

• Пневмония (9,8%)
• Почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

 

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).

 

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5%) при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или плацебо (MPR+пл) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/плацебо и последующим назначением плацебо (MPпл+пл), относились:

• фебрильная нейтропения (6,0%)
• анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с множественной миеломой получали комбинированное лечение леналидомидом/дексаметазоном, а 351 получали комбинированное лечение  плацебо/дексаметазоном.

К наиболее тяжелым побочным реакциям, наблюдавшимся чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон, относились:

• Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• Нейтропения 4-й степени.

У больных множественной миеломой, получавших леналидомид в объединенных исследованиях (MM-009 и MM-010), следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон: слабость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Побочные реакции, представленные в виде таблицы

Табличный обзор побочных реакций при комбинированной терапии

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии, представлены ниже в таблице и систематизированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица ниже составлена по данным, полученным в ходе проведения клинических исследований комбинированной терапии у больных множественной миеломой. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения в группе леналидомид-содержащей терапии в сравнении с группой сравнения в основных клинических исследованиях.

НЛР были отнесены к соответствующим категориям, представленным в таблице ниже, на основании данных о наивысшей частоте встречаемости любого из основных клинических исследований.

Таблица 1: Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

 

^ -см. Побочные действия - описание избранных побочных реакций

*- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой

**-Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой

 

Табличный обзор нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационном периоде

В добавление к НЛР, наблюдавшимся в опорных клинических исследованиях, приведенный ниже список нежелательных реакций (таблица 2) базируется на опыте пострегистрационного применения препарата.

 

Таблица 2: НЛР, выявленные у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид, при пострегистрационном применении препарата

^См. описание конкретных нежелательных реакций, представленное в Разделе «Побочные действия»

 

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида - вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, приводящим к развитию тяжелых жизнеугрожающих врождённых дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, велик риск развития врожденных дефектов. 

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в группах Rd и Rd18 по сравнению с 15% в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию MPT - 0,7%).

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в группах Rd и Rd18 по сравнению с 11% в группе MPT).

Впервые выявленная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной ММ связана с повышенной частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 7,8% в группе MPпл+пл). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0% в группе MPпл+пл).

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7% в группе MPпл+пл терапии).

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести  (5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (соответственно 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с 2,3% и 0,0% - у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение леналидомида с дексаметазоном  у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии c системно-органным классoм: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Имеются публикации о возможности перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

*Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представлены, главным образом, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи.

Острый миелолейкоз

Случаи острого миелолейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших леналидомид  в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (ТСК). ОМЛ не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. 

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них -  при приеме  леналидомида с препаратами из группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

На фоне применения леналидомида была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Противопоказания

- беременность и период лактации

- женщины с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности

- повышенная чувствительность к леналидомиду или вспомогательным компонентам препарата

 

Лекарственные взаимодействия

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Изучение лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. Следовательно, индукция, приводящая к снижению эффективности препарата, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимается в качестве монотерапии. Однако, дексаметазон, как известно, является слабо-умеренным индуктором цитохрома CYP3A4 и, возможно, влияет и на другие ферменты и транспортеры. Дексаметазон может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако остается неизвестным, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированное лечение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабо-умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином сопровождается увеличением концентрации дигоксина (0.5 мг, однократная доза) в плазме крови на 14 % с 90% ДИ (доверительным интервалом) [0.52%-28.2%]. Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и мониторинг и лабораторное наблюдение.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном его приеме в дозе 25 мг/день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

 

Особые указания

Предупреждения относительно беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов очень велик.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности распространяется на всех пациентов детородного возраста с сохранённым детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Женщины, не способные к деторождению

Пациентка или женщина-сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

• возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года*;
• преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

* Аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия детородного потенциала.

Рекомендации

Женщинам с сохранённым детородным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не соблюдается хотя бы одно из указанных ниже условий, в соответствии с которыми женщина должна:

• знать о возможном тератогенном действии леналидомида на плод;
• понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недель после лечения леналидомидом;
• даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• понимать необходимость незамедлительного начала лечения сразу после после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации;
• подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.

Для мужчин, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные показали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие леналидомид, должны:

• понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
• понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;
• должен понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения Леналидомидом или сразу же после прекращения терапии, то он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым детородным потенциалом, должен:

• быть уверен в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
• получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего периода лечения леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от сексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

К подходящим методам контрацепции относятся:

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
• депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
• перевязка маточных труб;
• вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидом в составе комбинированной терапии. Если пациентка в настоящее время принимает оральные контрацептивы, для эффективной контрацепции ей следует использовать один из методов, перечисленных выше. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных противозачаточных средств. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может снизиться при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем лечащего врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто постоянно полностью воздерживается от сексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен быть осуществлен не позже 7 дней с момента назначения лечения.  

Перед началом лечения

Тесты на беременность выполняются в день назначения лечения под контролем лечащего врача или за 3 дня до визита к лечащему врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершение лечения

Тесты на беременность под контролем лечащего врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность выполняются в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.  

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, наличие тромбозов в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и артериальных тромбоэмболий (преимущественно инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения). Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома.

Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом должно быть прервано, и начато стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе при благоприятной оценке риска/пользы. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов (Rd18) по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон (Rd и Rd18) по сравнению с 0,7% в группе, получавшей MPT. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, так как может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и сиMPTомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой применение комбинированной терапии леналидомидом, мелфаланом и преднизолоном приводило к повышению частоты развития нейтропении 4–й степени (34,1% в группах, получавших лечение MPR+R и MPR+пл, по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан, преднизолон и плацебо – 7,8% в группе MPпл+пл. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались нечасто (1,7 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0% в группе MPпл+пл.

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7% в группе MPпл+пл терапии. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой, получивших, как минимум, одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6% - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0% - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы. При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0% на фоне лечения плацебо/дексаметазоном. Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача и пациента за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы.

Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Леналидомида.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение с применением общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, получавших леналидомид.В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения  о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или TЭН прием леналидомида следует немедленно прекратить и не возобновлять после исчезновения этих реакций. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Леналидомида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями – непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.

Неиспользованные капсулы

Пациенты никогда не должны передавать данный лекарственный препарат другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить лечащему врачу по окончании лечения.

Первичные злокачественные опухоли  другой локализации

Отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали в себя базалиому или плоскоклеточный рак кожи.  Большинство инвазивных ПОДЛ относилось к солидным опухолям.    У пациентов с впервые выявленной ММ, которым не была показана трансплантация костного мозга, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость вторыми первичными гематологическими новообразованиями не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов впервые выявленной ММ, которым была показана трансплантация костного мозга, увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27–1,56 по сравнению с 0,46 –0,53 на 100 человеко-лет соответственно). Случаи B-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после АТСК.

Следует принимать во внимание риск развития гематологических ПОДЛ перед назначением Леналидомида в комбинации с мелфаланом или сразу после получения высоких доз мелфалана и АТСК. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний, как перед принятием решения о назначении Леналидомида, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Печеночная недостаточность

Имеются сообщения о печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии: также были зарегистрированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной  гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя, в ряде случаев, факторами риска могут являться сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто сообщается об отклонениях по печеночным пробам, которые носят бессимптомный характер и обратимы после прерывания лечения. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено на сниженной дозе препарата.

Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызвать нарушения функции печени.

Пациенты с впервые выявленной ММ

У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤2 или КК<60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии МСС, ECOG ≤2 или КК<60 мл/мин.

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание; генотоксичность и канцерогенез

Женщины с сохраненным детородным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-полового партнера пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приема препарата леналидомид в очень низких концентрациях обнаруживается в семенной жидкости, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности, и принимая во внимание увеличение времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны пользоваться презервативом в течение всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если их половой партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода.

Поскольку риск развития врожденных дефектов очень велик, прием леналидомида противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. 

Фертильность

Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчёте на площадь поверхности тела), не вызывал нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Генотоксичность и канцерогенез

Исследований канцерогенной активности леналидомида не проводилось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. В связи с этим, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

 

Передозировка

Случаев передозировки леналидомида у пациентов с множественной миеломой не зарегистрировано, хотя в рамках изучения дозирования некоторые пациенты принимали до 150 мг препарата, а в исследовании однократного дозирования некоторые пациенты принимали до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях является, преимущественно, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающее лечение.

 

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

По 7 или 21 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

ТОО «ПФК «Элеас», Республика Казахстан

 

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО «ПФК «Элеас», Республика Казахстан

Наименование, адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ПФК Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, п.Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60 А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900, e-mail: pfkeleas@gmail.com

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «ПФК Элеас», 040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, п.Боралдай, Промышленная зона, 71 разъезд, сооружение 60 А тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900, e-mail: pfkeleas@gmail.com