Леналидомид (25 мг, Элеас)

Леналидомид

Леналидомид

Капсулалар, 2.5 мг, 5 мг, 7.5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг

Леналидомид 2.5 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 2.5 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: темірдің қара тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 5 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 5 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 7.5 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 7.5 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: темірдің қызыл тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), индигокармин, желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 10 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 10 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: темірдің сары тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), индигокармин, желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 15 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 15 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің сары тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 20 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 20 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: титанның қостотығы (E171), индигокармин (Е 132), желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Леналидомид 25 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 25 мг леналидомид,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

капсуланың корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су.

капсуланың қақпағы: титанның қостотығы (E171), желатин, тазартылған су

қара сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, темірдің қара тотығы (E172), калий гидроксиді, тазартылған су.

жасыл сия: шеллак, сусыз этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), индигокармин (Е 132)

Суық сұр түсті және қара түсті «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті «2.5 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №5, қатты желатинді капсулалар.

Мөлдір емес және қара түсті «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті «5 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №5, қатты желатинді капсулалар.

Лаванда түсті және «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған және мөлдір емес қақпағы және жасыл түсті «7.5 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №4, қатты желатинді капсулалар.

Жапырақ-жасыл түсті және «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті, «10 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №3, қатты желатинді капсулалар.

Қызыл-сары түсті мөлдір емес және «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті «15 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №2, қатты желатинді капсулалар.

Жасыл түсті мөлдір емес және «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті «20 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №1, қатты желатинді капсулалар.

Ақ түсті мөлдір емес және «LENALIDOMIDE» таңбасы жазылған қақпағы және жасыл түсті «25 mg» таңбасы жазылған ақ түсті мөлдір емес корпусы бар, өлшемі №0, қатты желатинді капсулалар.

Капсула ішіндегісі ақтан ақ дерлік түске дейін.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Иммуносупрессанттар. Басқа иммуносупрессанттар. Леналидомид.

ATX коды L04AX04

Фармакокинетикасы

Леналидомидтің құрылымына көміртегінің асимметриялық атомы кіреді және, демек, ол оптикалық тұрғыдан белсенді S( ) және R(+) формаларда болуы мүмкін. Леналидомид осы изомерлердің рацемиялық қоспасы болып табылады. Леналидомид әдетте органикалық еріткіштерде жақсы ериді, буферлі 0.1N HCl ерітіндісінде ең жоғары ерігіштікке жетеді.

Сіңуі

Леналидомид ішке ашқарынға қабылдағаннан кейін асқазан-ішек жолынан тез сіңеді, плазмада ең жоғары концентрацияға қабылдаудан кейін 0,5 және 2 сағат арасында жетеді. Көптеген миеломасы бар пациенттерде ең жоғары концентрация (Cmax) және концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан (AUC) дозаның артуына пропорционалды түрде артады. Көп реттік дозаларды қабылдау дәрілік препараттың жиналып қалуына әкелмейді. Плазмада леналидомидтің S- және R- энантиомерлерінің салыстырмалы экспозициясы шамамен, сәйкесінше, 56% және 44% құрайды.

Майлы және жоғары калориялық тамақты қатар ішу препараттың сіңу дәрежесін төмендетеді, ол плазмада концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан (AUC) мәнінің 20%-ға және Cmax концентрацияның 50%-ға төмендеуіне әкеледі. Алайда, көптеген миеломасы бар пациенттерге жүргізілген, леналидомидтің тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған негізгі тіркеу сынақтарында дәрілік препарат тамақ ішуге қарамай қабылданды. Демек, леналидомидті тамақпен бірге де, сонымен қатар ашқарынға да қабылдай беруге болады.

Таралуы

Көптеген миеломасы бар науқастардың және дені сау ерікті адамдардың қан плазмасының ақуыздарымен (14C)-леналидомидтің байланысуы, сәйкесінше, 23% және 29% құрайды.

Леналидомид тәулігіне 25 мг дозада қабылданғаннан кейін тұқым сұйықтығынан (қабылданған дозаның < 0,01%-ы) табылады, және препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткен соң табылмайды.

Биотрансформациясы және шығарылуы

Метаболизм Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері адамда леналидомидтің метаболизміне қатыспайтындығын көрсетеді, сондықтан леналидомидті және Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттерін тежейтін препараттарды бірге қолданғанда метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесулердің болуы екіталай. Сондықтан леналидомидті осы изоферменттердің субстраттарымен бір мезгілде тағайындағанда, оның кез келген клиникалық тұрғыдан маңызды дәрілік өзара әрекеттесулердің дамуына мүмкіндік беруі екіталай.

Леналидомид адамның сүт бездері обырының резистенттілігі ақуызының (BCRP), көптеген дәрілерге тұрақты MRP1, MRP2 немесе MRP3 ақуыз тасымалдаушыларының, органикалық (ОАТ) ОАТ1 және ОАТ3 аниондарды тасымалдаушылардың, органикалық 1В1 (ОАТР1В1) аниондардың полипептид тасымалдаушысының, органикалық (ОСТ) ОСТ1 және ОСТ2 катиондарды тасымалдаушының, МАТЕ (multidrug and toxin extrusion protein) тұқымдастарының, МАТЕ1 тасымалдаушы ақуызының, және органикалық (OCTN), OCTN1 және OCTN2 катиондардың түпнұсқалық тасымалдаушыларының субстраты болып табылмайды.

Леналидомидтің BSEP (Bile Salt Export Pump – өт қышқылдары экспортының насосы), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 және OCT2 энергияға тәуелді тасымалдаушыларына қатысты тежегіш қасиеттері жоқ.

Леналидомидтің негізгі бөлігі несеппен бірге шығарылады. Бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі жалпы клиренсте бүйрек экскрециясының үлесі 90% құрайды; леналидомидтің 4%-ы нәжіспен бірге шығарылады.

Леналидомид организмде іс жүзінде метаболизденбейді, қабылданған дозаның 82%-ы өзгермеген күйінде несеппен бірге шығарылады. Гидрокси-леналидомид және N-ацетил-леналидомид шығарылатын дозаның, сәйкесінше, 4,59%-ын және 1,83%-ын құрайды. Леналидомидтің бүйректік клиренсі шумақтық сүзілу жылдамдығынан асып кетеді, сондықтан үдеріс баяу да, сонымен қатар белсенді де сипатқа ие.

Тәулігіне 5-тен 25 мг-ге дейінгі дозаларда қабылдағанда плазмадан жартылай шығарылу кезеңі дені сау ерікті адамдарда шамамен 3 сағатты және көптеген миеломасы бар пациенттерде 3-тен 5 сағатқа дейінді құрайды.

Егде жастағы пациенттер

Леналидомидтің фармакокинетикасына баға беру үшін арнайы клиникалық зерттеулер егде жастағы пациенттерде жүргізілген жоқ. Жасы 39-дан 85 жасқа дейінгі пациенттердегі фармакокинетикалық деректер қамтылған популяциялық талдау жастың леналидомидтің клиренсіне (плазмадағы экспозициясы) ықпалын тапқан жоқ. Егде жаста бүйрек функциясы бұзылуының жоғары ықтималдылығын ескеріп, препарат дозасын іріктегенде сақтық таныту және емдеу аясында бүйрек функциясына мұқият бақылауды жүзеге асыру керек.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Леналидомидтің фармакокинетикасы бүйрек функциясының табиғаты ісіктік емес бұзылуы бар пациенттерде зерттелді. Осы зерттеуде бүйрек функциясын жіктемелеу үшін екі әдіс пайдаланылды: тәуліктік несептегі креатинин клиренсін өлшеу және креатинин клиренсін Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептеу. Зерттеу бүйрек функциясы төмендеген кезде (< 50 мл/мин) леналидомидтің жалпы клиренсі пропорционалды түрде төмендеп, AUC мәндерінің артуына әкелетіндігін көрсетті. Бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі және бүйрек функциясының терминальді жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты науқастар және бүйрек функциясының жеңіл жеткіліксіздігі бар науқастар біріктірілген топпен салыстырғанда, AUC мәндері, сәйкесінше, шамамен 2,5, 4 және 5 есеге жоғарылады. Леналидомидтің жартылай шығарылу кезеңі креатинин клиренсі > 50 мл/мин пациенттерде шамамен 3,5 сағаттан бастап бүйрек функциясы төмендеген, КК < 50 мл/мин пациенттерде 9 сағаттан астамға дейін артады. Алайда бүйрек функциясының бұзылуы асқазан-ішек жолынан леналидомидтің сіңуіне ықпалын тигізбейді. Дені сау ерікті адамдар мен көптеген миеломасы бар науқастар арасында Cmax мәндерінде айырмашылықтар байқалмайды. Препараттың шамамен 30%-ы организмнен 4 сағаттық диализ сеансы барысында шығарылды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттердің фармакокинетикалық деректерін (N=16, жалпы билирубин >1 және ≤1,5 x ҚЖШ, қалыптың жоғарғы шегі, немесе АСТ > ҚЖШ) популяциялық талдау бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігінің леналидомидтің клиренсіне (плазмадағы экспозициясы) ықпалының жоқтығын көрсетті. Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге қатысты деректер алынған жоқ.

Басқа да ішкі факторлар

Фармакокинетикалық деректерді популяциялық талдау дене салмағының (33-135 кг), жыныстың, нәсілдің және онкогематологиялық ауру типінің ересек пациенттерде леналидомидтің клиренсіне клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Леналидомидтің әсер ету механизмі ісіктерге қарсы, антиангиогендік, проэритропоэздік және иммуномодуляциялаушы қасиеттеріне негізделген. Леналидомид көптеген миеломаның (КМ) плазмалық ісік жасушаларын және 5 хромосоманың цитогенетикалық ақаулары бар жасушаларды қоса, гемопоэздік ісіктердің кейбір желілеріндегі жасушалардың пролиферациясын тежейді. Леналидомид T-жасушалары арқылы және өзінің жасушалары-киллерлерімен (ЖК) жасушалық иммунитетті арттырады, сондай-ақ Т-жасушалардың ЖК пролиферациясын индукциялайды. Леналидомид ангиогенезді тежеп эндотелиальді жасушалардың миграциясы мен адгезиясын және микротамырлардың түзілуін бөгейді, сондай-ақ діңдік гемапоэздік жасушалармен фетальді CD34+ гемоглобиннің экспрессиясын индукциялайды және қабынуға қарсы цитокиндердің (мысалы, α-ісік некрозы факторының (ІНФ-α) және интерлейкинің (ИЛ 6) секрециясын моноциттермен тежейді.

Леналидомид цереблонмен, куллин-RING E3-убиквитинлигазаның ферментті кешенінің компонентімен тікелей байланысады, ол DDB1 — зақымданған дезоксирибонуклеин қышқылымен (ДНҚ) байланысатын ақуызды, куллинді 4 (CUL4) және регулятор куллиндердің 1 реттегішін (Roc1) қамтиды. Леналидомидтің қатысуымен цереблон транскрипцияның В-жасушалық факторлары болып табылатын Aiolos және Ikaros тұқымдасының ақуыздарымен байланысады, бұл олардың убиквитинирленуіне және кейіннен цитоуыттық және иммуномодуляциялайтын әсерлерді туындататын дегидратацияға әкеледі.

Сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп, кейіннен демеуші монотерапиямен

Леналидомидтің қауіпсіздігіне және тиімділігіне қан плазмасындағы креатинин концентрациясы <2,5 мг/дл, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде үш топтағы (MM-015) ІІІ фазаға жүргізілген көп орталықтық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеулерде баға берілді. Зерттеулерде ауру үдегенге дейін леналидомидпен демеуші монотерапиямен бірге немесе онсыз, леналидомидтің мелфаланмен және преднизолонмен (MPR) біріктірілімі ең көп дегенде 9 цикл ішінде мелфаланмен және преднизолонмен (MP) салыстырылды. Пациенттер емдеудің үш тобынан бір 1:1:1 арақатынаспен рандомизациялы түрде бөлінді. Рандомизация жүргізген кезде пациенттер жасы бойынша (75 жас пр. >75 жас) және МСТ қатысты ауру сатылары (I және II пр. III сатылар) бойынша стратификацияланды.

- сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін

- көптеген миеломасы бар, емдеудің ең аз дегенде бір желісін қабылдаған ересек науқастарды емдеу үшін дексаметазонмен біріктіріп.

Емдеуді көптеген миеломасы (КМ) бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қатаң бақылауымен бастау және жүргізу керек.

Дозалануы

Алғаш байқалған КМ

Сүйек кемігінің траснсплантациясы көрсетілмеген пациенттерде ауру үдегенге дейін леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп

Егер нейрофилдердің абсолюттік саны (НАС) <1,0 х 109/л және (немесе) тромбоциттер саны <50 х 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастамау керек.

Ұсынылатын доза

Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы 28 күндік циклдің 1-ші күнінен бастап 21-ші күнін қоса ішке күніне 1 рет 25 мг-ні құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1, 8, 15 және 22 күндері ішке күніне 1 рет 40 мг құрайды. Пациенттер ауру үдегенге дейін немесе жақпаушылық белгілері пайда болғанша леналидомидпен және дексаметазонмен емдеуді жалғастыруы мүмкін.

Дозаны өзгерту клиникалық және зертханалық деректер негізінде жүргізілуі тиіс. 75 жастағы және одан үлкен пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы 28 күндік емдеу циклінің 1, 8, 15 және 22 күндері ішке күніне 20 мг құрайды. Бүйрек функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін леналидомидтің ұсынылатын дозасы күніне 1 рет 10 мг құрайды.

Емдеу барысында дозаны өзгерту немесе оны қайта жаңғырту:

Төменде тромбоцитопения, нейтропения немесе ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі уыттылықтың леналидомидті қолданумен байланысын жоққа шығаруға болмайтын басқа түрлері дамығанда дозаны өзгерту ықтималдылығы берілген.

Дозаны қадаммен төмендету

Тромбоцитопения

ª Егер дозаны лимиттейтін уыттылық (ДЛУ) циклдің 15–ші күнінен кеш дамыса, леналидомидпен емдеу, ең жоқ дегенде, ағымдағы 28 күндік циклдің қалған кезеңінде доғарылуы тиіс.

Нейтропения

Нейтропения жағдайында дәрігер пациентке өсу факторының препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарастыруы тиіс.

Егер леналидомидтің дозасы гематологиялық ДЛУдың дамуы салдарынан тоқтатылған болса, кейіннен ол, егер леналидомидпен /дексаметазонмен емдеуді жалғастыру сүйек кемігі функциясының жақсаруына әкелсе (кейінгі кем дегенде 2 цикл ішінде ДЛУ жоқ болса, сондай-ақ ағымдағы дозалау режимінде жаңа циклдің басында НАС ≥1500/мкл және тромбоциттер саны ≥ 100 000/мкл болса), дәрігердің қарастыруымен (бастапқы дозаға дейін) арттырылуы мүмкін.

Сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп, кейіннен демеуші монотерапиямен

Егер НАС < 1,5 х 109/л және (немесе) тромбоциттер саны < 75 х 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастамаған жөн.

Ұсынылатын доза

Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1-нен бастап 21 күнін қоса (жалпы саны 9 циклге дейін) ішке 1 рет 10 мг құрайды, ал 28 күндік циклдің 1-4 күндері ішке мелфаланда – 0,18 мг/кг және преднизолонда – 2 мг/кг. Толық 9 циклді аяқтаған немесе жақпағандықтан біріктірілген ем қабылдай алмайтын пациенттерге ауру үдегенге дейін қайталанатын 28 күндің циклдің 1-нен бастап 21-ші күнін қоса ішке күніне 1 рет 10 мг доза леналидомидпен монотерапия тағайындайды. Дозаны өзгерту клиникалық және зертханалық деректер негізінде жүргізілуі тиіс.

Емдеу немесе оны қайта жаңғырту барысында дозаны өзгерту:

Төменде тромбоцитопения, нейтропения немесе ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі уыттылықтың леналидомидті қолданумен байланысын жоққа шығаруға болмайтын басқа түрлері дамығанда дозаны өзгерту ықтималдылығы берілген.

Дозаны қадаммен төмендету

ª- егер нейтропения уыттылықтың жалғыз ғана білінісі болса, емдеуге гранулоцитарлы колониястимуляциялаушы фактор (Г-КСФ) қосу және леналидомидпен емдеуді сол дозада жалғастыру керек.

Тромбоцитопения

Нейтропения

ª-Егер пациент бұл емді қабылдамаса, Г-КСФ тағайындау керек. Келесі циклдің бірінші күні Г-КСФ және мелфаланмен емдеуді, нейтропения ДЛУ-дың жалғыз ғана білінісі болған жағдайда, бұрынғыдай дозада жалғастыру. Керісінше жағдайда келесі циклде леналидомидті келесі төменірек деңгейдегі дозада қолдану.

Нейтропения жағдайында дәрігер пациентке өсу факторының препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарастыруы тиіс.

Емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Ұсынылатын доза

Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1 21 күндері ішке тәулігіне 1 рет 25 мг құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы 28 күндік циклдің алғашқы 4 циклінде 1 4, 9 12 және 17 20 күндері ішке тәулігіне 1 рет 40 мг құрайды, ал содан кейін әрбір кейінгі 28 күндік циклдің 1–4 күндері күніне 1 рет 40 мг-ден.

Емдеуді жалғастыру немесе дозаны модификациялау клиникалық және зертханалық көрсеткіштер негізінде жүргізіледі. Дәрігер науқастың жай-күйіне және ауру сатысына көңіл бөле отырып, дексаметазонның дозасын мұқият таңдауы керек.

Егер НАС < 1,0 x 109/л, және/немесе тромбоциттер саны < 75 x 109/л, немесе сүйек кемігінің плазмалық жасушалармен инфильтрациясына байланысты, тромбоциттер саны < 30 x 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастамау керек.

Емдеу немесе оны қайта жаңғырту барысында дозаға ұсынылатын түзетулер

Төменде берілген дозаны түзетулер леналидомидті қолданумен байланысын жоққа шығаруға болмайтын, ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі уыттылықтың басқа да түрлерін бақылау үшін ұсынылған.

Дозаны адымдап төмендету

Тромбоцитопения

Нейтропения

Нейтропения жағдайында пациентке өсу факторының препараттарын тағайындау мүмкіндігі қарастырылуы тиіс.

Барлық пациенттер

Леналидомидпен емдеу барысында уыттылықтың 3 немесе 4 дәрежедегі басқа түрлері дамыған кезде емдеу тоқтатылуы тиіс. Емдеу уыттылықтың айқындылығы ≤ 2 дәрежеге дейін төмендегенде, дәрігердің шешіміне қарай, келесі төменірек деңгейдегі дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін.

Леналидомидті қабылдауды тоқтата тұру немесе тоқтату 2 немесе 3 дәрежедегі тері бөртпесінде қарастырылуы тиіс. Леналидомидті қолдануды ангионевроздық ісінуде, 4 дәрежедегі бөртпеде, эксфолиативтің немесе буллездік бөртпеде немесе Стивенс-Джонсон синдромына (СДС) күдіктенгенде немесе уытты эпидермальді некролизде (УЭН) тоқтатқан жөн. Емдеуді осы реакциялар тоқтағаннан кейін қайта жаңғыртпау керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар және жасөспірімдер

Леналидомид қауіпсіздік бейінінің жағымсыз болуына байланысты 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану үшін ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер (65 жастан асқан)

Егде жастағы пациенттерде леналидомитің фармакокинетикасын зерттеу нәтижелері «Фармакокинетикасы» бөлімінде берілген. Клиникалық зерттеулер барысында леналидомид 91 жасқа дейінгі науқастарға тағайындалды.

Алғаш байқалған КМ бар, леналидомид қабылдаған 75 жастағы және одан үлкен пациенттерде күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар (ЖДР) және емдеуді тоқтатуға әкелген ЖДР жиі білінді. Алғаш байқалған КМ бар, 75 жастағы және одан үлкен пациенттерде мұқият тексеру жүргізу қажет.

Алғаш байқалған КМ

Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған, 75 жастан үлкен пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы әрбір 28 күндік циклдің 1, 8, 15 және 22 күндері күніне 20 мг құрайды.

Сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде алғаш білінген КМ-ге жүргізілген клиникалық зерттеулерде леналидомидпен біріктірілген емнің, жас науқастармен салыстырғанда, 75 жастан асқан пациенттерде жағымдылығы нашар болды. Үлкенірек жастағы пациенттер препарат қабылдауды жекелей жағымсыздығына (3 немесе 4 дәрежедегі ЖДР және күрделі ЖДР) байланысты, 75 жасқа дейінгі пациенттерге қарағанда, жиі тоқтатты.

Емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Леналидомид/дексаметазон немесе плацебо/дексаметазон қабылдаған топтарда 65 жастағы пациенттер пайызының елеулі айырмашылықтары жоқ. Жалпы алғанда, жасырақ пациенттерде және егде жастағы пациенттерде, үлкенірек жас тобындағы науқастарда препаратқа сезімталдық ықтималдылығын жоққа шығаруға болмаса да, леналидомидтің тиімділігінде және қауіпсіздігінде айырмашылықтар байқалған жоқ. Егде жастағы науқастарда бүйрек функциясының бұзылуы ықтимал болғандықтан, препарат дозасын сақтықпен таңдау керек, емдеу кезінде бүйрек функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Леналидомид көбіне бүйрек арқылы шығарылады. Осыған байланысты, бүйрек функциясының бұзылу дәрежесінің өсу шамасына орай, емдеуге толеранттылық төмендейді, сондықтан дозаны таңдағанда сақтық таныту керек; бүйрек функциясын бақылау ұсынылады.

Бүйрек функциясының жеңіл түрі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет болмайды. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар, сондай-ақ бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді стысындағы пациенттер үшін емдеуді басында және оны жалғастыру барысында дозалау режимінің келесі өзгерулері ұсынылады.

БЖТС кезіндегі (КК < 30 мл/мин, диализ жүргізуді қажет етеді) ІІІ фазаға зерттеулер жүргізілген жоқ.

1 Емдеудің 2 циклінен кейін препарат дозасы емдеуге жауабы жоқ, бірақ оның жағымдылығы жақсы болғанда тәулігіне 1 рет 15 мг дейін арттырылуы мүмкін.

Леналидомидпен емдеуді бастағаннан кейін бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде леналидомид дозасын кейіннен модификациялау, жоғарыда сипатталғандай, пациенттің емге жекелей жағымдылығына негізделуі тиіс.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде леналидомидке арнайы зерттеулер жүргізілмегендіктен, адамдардың осы санаты үшін препаратты дозалауға арналған арнайы нұсқаулар жоқ.

Қолдану тәсілі

Пероральді түрде.

Леналидомид капсулаларын қолданатын күннің белгілі бір уақытында қабылдау ұсынылады. Капсуланы ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды; оларды тамақ ішуге қарамай, сумен ішіп тұтастай жұту керек. Егер дозаны қабылдауды өткізіп алған сәттен бері 12 сағаттан азырақ уақыт өтсе, пациент өткізіп алған дозаны қабылдай алады. Егер дозаны қабылдауды өткізіп алғаннан бері 12 сағаттан көбірек уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдамау керек. Кезекті дозаны келесі күні әдеттегі уақытында қабылдау қажет.

Қауіпсіздік бейіні бойынша жиынтық деректер

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғаш білінген КМ

Леналидомидті дексаметазонның (Rd және Rd18) төмен дозаларымен біріктіріп қабылдағанда, мелфалан/преднизолон/талидомид (MРT) біріктірілімімен емдеумен салыстырғанда, жиі (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:

• Пневмония (9,8%)

• Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел) (6,3%)

ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: диарея (45,5%), қатты қажығыштық (32,8%), арқаның ауыруы (32,0%), астения (28,2%), ұйқысыздық (27,6%), бөртпе (24,3%), тәбеттің төмендеуі (23,1%), жөтел (22,7%), гипертермия (21,4%), сондай-ақ бұлшықет спазмдары (20,5%).

Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғаш анықталған КМ

Мелфаланды, преднизолонды және леналидомидті қабылдағанда, кейіннен леналидомидпен (MPR+R) немесе плацебомен (MPR+пл) демеуші емде, мелфалан/преднизолон/плацебо біріктірілімімен емдеумен және кейіннен плацебо (MPпл+пл) тағайындаумен салыстырғанда, жиі (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:

• фебрильді нейтропения (6,0%)

• анемия (5,3%)

ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), іш қату (34,0%), диарея (33,3%), бөртпе (28,9%), гипертермия (27,0%), шеткері ісінулер (25,0%), жөтел (24,0%), тәбеттің төмендеуі (23,7%) және астения (22,0%).

Емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

ІІІ фазада плацебо-бақыланатын екі зерттеуде көптеген миеломасы бар 353 пациент леналидомидпен/дексаметазонмен біріктірілген ем қабылдады, ал 351-і плацебо/дексаметазонмен біріктірілген ем қабылдады.

Леналидомид/дексаметазон тобында, плацебо/дексаметазон тобына қарағанда, жиі байқалған өте ауыр жағымсыз реакцияларға мыналар жатады:

• Веналық тромбоэмболия (тереңдегі веналар тромбозы, өкпе артерияларының тромбоэмболиясы);

• 4-дәрежедегі нейтропения.

Біріктірілген (MM-009 және MM-010) зерттеулерде леналидомид қабылдаған, көптеген миеломасы бар науқастарда, плацебо/дексаметазон тобына қарағанда, келесі жағымсыз реакциялар жиі байқалды: әлсіздік (43,9%), нейтропения (42,2%), іш қату (40,5%), диарея (38,5%), бұлшықет құрысулар (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) және бөртпе (21,2%).

Кесте түрінде берілген жағымсыз реакциялар

Біріктірілген ем кезіндегі жағымсыз реакцияларға кестелік шолу

Біріктірілген ем құрамында леналидомидпн ем қабылдап жүрген пациенттерде байқалатын жағымсыз реакциялар төменде кестеде берілген және жүйелік-ағзалық класс және туындау жиілігі бойынша жүйеге келтірілген. Төменде берілген жағымсыз реакциялардың жиілігі сәйкесінше келесі градациямен белгіленген: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (<1/10000, жекелеген жағдайларды қоса), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша баға беру мүмкін емес).

Кесте төменде көптеген миеломасы бар науқастарда біріктірілген емге клиникалық зерттеулер жүргізу барысында алынған деректер бойынша құрылған. Құрамында леналидомид бар емдеу тобында, негізгі клиникалық зерттеулердегі салыстырмалы топпен салыстырғанда, емдеу ұзақтығының үлкендігін көрсету үшін деректер түзетілген жоқ.

Негізгі клиникалық зерттеулердегі кез келген ЖДР, кездесуінің өте жоғары жиілігі туралы деректер негізінде, төменде берілген кестеде тиісті санаттарға жатқызылды.

1-кесте: Клиникалық зерттеулерде дексаметазонмен немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген леналидромидпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде білінген жағымсыз реакциялар.

^ -Жағымсыз әсерлері – іріктелген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз

*- Терінің жалпақ жасушалы обыры, бақыланатын топпен салыстырғанда, клиникалық зерттеулер барысында леналидомидпен/дексаметазонмен емделген КМ бар пациенттерде білінді

**- Терінің жалпақ жасушалы обыры, бақыланатын топпен салыстырғанда, клиникалық зерттеулер барысында леналидомид/дексаметазон қабылдаған, алғаш анықталған КМ бар пациенттерде тіркелді.

Тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелген жағымсыз реакцияларға кестелік шолу

Клиникалық зерттеулерде байқалған ЖДР-ға қосымша, төменде берілген жағымсыз реакциялардың тізімі (2-кесте) препаратты тіркеуден кейін қолдану тәжірибесіне негізделеді.

2-кесте: Леналидомид қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде, препаратты тіркегеннен кейін қолданғанда анықталған ЖДР

^ «Жағымсыз әсерлері» бөлімінде берілген нақты жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз

Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Тератогенділік

Леналидомид талидомидтің құрылымдық аналогы – өмірге қауіп төндіретін туа біткен ауыр кемістіктердің дамуына әкелетін айқын тератогендік әсері бар заттар болып табылады. Маймылдарға жүргізілген экспериментальді зерттеулер талидомид үшін сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелерді көрсетті. Егер леналидомид жүктілік кезінде қабылданса, туа біткен кемістіктердің даму қаупі өте зор.  

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғашқы анықталған КМ

Алғаш анықталған КМ бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіру 4 дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (МРТ тобындағы 15%-бен салыстырғанда, Rd және Rd18 топтарында 8,5%). Ауырлығы 4 дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі емес - 0,6% білінді (MPT біріктірілімін қабылдаған пациенттерде – 0,7%).

Алғаш анықталған КМ бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіру 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (МРТ тобындағы 11%-бен салыстырғанда, Rd және Rd18 топтарында 8,1%).

Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғаш анықталған КМ

Алғаш анықталған КМ бар пациенттерде леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіру 4 дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің жоғарлауымен байланысты (MPпл+пл тобындағы 7,8%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл топтарында 34,1%). 4 дәрежедегі фебрильді нейтропения өте жоғары жиілігі байқалды (MPпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл топтарында 1,7%).

Алғаш анықталған КМ бар пациенттерде леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен бірге қолдану 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның өте жоғары жиілігімен қатар жүрді (MPпл+пл тобындағы 13,7%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл емдеу топтарында 40,4%).

Емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қолдану көптеген миеломасы бар пациенттерде ауырлығы 4 дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебоның біріктірілімін қабылдаған пациенттерегі 0,6%-бен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонмен бірге қабылдаған пациенттерде 5,1%). Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде ауырлығы 4 дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі емес - 0,6% білінді (дексаметазон мен плацебоны біріктіріп қабылдаған пациенттерде - 0,0%).

Көптеген миеломада леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қолдану ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның даму ықтималдылығының жоғарылауымен қатар жүрді (дексаметазон және плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттердегі, сәйкесінше, 2,3% және 0,0%-бен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, сәйкесінше 9,9% және 1,4%).

Веналық тромбоэмболия

Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен бірге қолдану тереңдегі веналар тромбозы және өкпе аретрияларының тромбоэмболиясы дамуының жоғары қаупімен қатар жүрді, ал мелфаланмен және преднизолонмен біріктірімінде бұл қауіп төмен болды. Эритропоэздік дәрілерді бір мезгілде тағайындау немесе анамнезінде тереңдегі веналар тромбозының болуы да пациенттердің осы тобында тромбоздық асқынулар қаупін арттыруы мүмкін.

Миокард инфарктісі

Леналидомидті қабылдаған пациенттерде, әсіресе өсудің белгілі факторлары бар болған жағдайда, миокард инфарктісінің жағдайлары білінді.

Геморрагиялық бұзылулар

Геморрагиялық асқынулар жүйелік-ағзалық класқа сәйкес берілген: қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар; жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (бассүйекішілік қан құйылулар); тыныс алу жүйесі, кеуде қуысының ағзалары және көкірек ортасы тарапынан (мұрыннан қан кету); асқазан-ішек жолы тарапынан (гингивальді, геморроидальді, ректальді қан кетулер); бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар (гематурия); жарақаттар, уланулар және манипуляцияның асқынулары (соғылулар) және қантамырлық бұзылулар (экхимоздар).

Аллергиялық реакциялар

Аллергиялық реакциялар/аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамығаны туралы мәлімделді. Леналидомид пен талидомид арасында ықтимал айқаспалы реакциялар туралы жарияланымдар бар.

Терінің ауыр реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермальді некролиздің (УЭН) дамуы жөнінде мәлімдемелер бар. Леналидомидті анамнезінде талидомидті қабылдаған кезде бөртпелердің ауыр түрлері білінген пациенттерге тағайындамау керек.

Басқа жерге орныққан алғашқы қатерлі ісіктер

*Клиникалық зерттеулерде миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қолданғаннан кейін білінген жаңа қатерлі жаңа түзілімдер, бақылаумен салыстырғанда, негізінен, терінің базальді жасушалы немесе жалпақ жасушалы обыры болып табылды.

Жедел миелолейкоз

Клиникалық зерттеулерде леналидомидті мелфаланмен біріктіріп қабылдаған немесе мелфаланның жоғары дозаларынан және дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясынан (ДЖТ) кейін бірден алғаш диагностикаланған көптеген миеломасы бар пациенттерде жедел миелолейкоз жағдайлары байқалды. Клиникалық зерттеулерде леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған, алғаш диагностикаланған КМ бар пациенттерде, мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген талидомидпен салыстырғанда, ЖМЛ байқалған жоқ.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан келесі бұзылулар тіркелді (жиілігі белгісіз): бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі және холестаз (потенциалды фатальді), уытты гепатит, цитолиздік гепатит, аралас цитолиздік/холестаздық гепатит. 

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз жағдайлары сирек байқалды, олардың кейбіреулері – леналидомидті статиндр тобының препараттарымен бірге қабылдағанда.

Қалқанша без аурулары

Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары туралы мәлімделді.

Асқазан-ішек жолының аурулары

Леналидомидті қолдану аясында асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелді. Асқазан-ішек жолының тесілуі сепсистік асқынуларға және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

- жүктілік және лактация кезеңі

- жүктіліктен сақтану Бағдарламасының барлық қажетті шарттары орындалуы мүмкін жағдайларды қоспағанда, бала туу потенциалы сақталған әйелдерге

- леналидомидке немесе препараттың қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық

Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдап жүрген, көптеген миеломасы бар пациенттерде эритропоэздік дәрілік заттарды, сондай-ақ тромбоз қаупін арттыруы мүмкін басқа да заттарды, мысалы, гормонның орнын алмастырып емдейтін препараттарды сақтықпен қолдану керек.

Пероральді контрацептивтер

Пероральді контрацептивтермен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ. Леналидомид ферменттердің индукторы болып табылмайды. Демек, егер леналидомид монотерапия ретінде қабылданса, гормональді контрацептивтерді қоса, препараттың тиімділігін төмендетуге әкелетін индукцияның болуы екіталай. Алайда, дексаметазон, белгілі болғандай, CYP3A4 цитохромының әлсіз-орташа индукторы болып табылады және, басқа ферменттерге және транспортерлерге ықпалын тигізуі мүмкін. Дексаметазон пероральді контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Жүктіліктің тиімді түрде алдын алу үшін жүктіліктен сақтану Бағдарламасында көрсетілген заттарды пайдалану қажет.

Варфарин

Леналидомидтің 10 мг бірнеше дозаларын бір мезгілде қабылдау R- және S-варфариннің бір реттік дозасының фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. 25 мг варфариннің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау леналидомидтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Алайда клиникалық қолдану (дексаметазонмен біріктіріп емдеу) кезінде өзара әрекеттесудің бар-жоқтығы белгісіз күйінде қалады. Дексаметазон ферменттердің әлсіз-орташа индукторы болып табылады, және оның варфаринге ықпалы белгісіз. Емдеу кезінде варфариннің концентрациясын мұқият бақылау ұсынылады.

Дигоксин

Тәулігіне 10 мг доза леналидомидті дигоксинмен бір мезгілде тағайындау қан плазмасында дигоксин концентрациясының (0.5 мг, бір реттік доза) 90% СА (сенімді аралықпен) [0.52%-28.2%] 14%-ға артуымен қатар жүреді. Емдеу жағдайын өзгерткенде (леналидомидтің өте жоғары дозалары және дексаметазонды қатар қабылдау) әсерінің өзгеретіні-өзгермейтіндігі белгісіз. Сондықтан леналидомидпен емдеу аясында дигоксиннің концентрациясын бақылау ұсынылады.

Статиндер

Леналидомидті статиндер тобының препараттарымен біріктіріп қабылдағанда рабдомиолиздің жоғары даму қаупі бар, ол осы препараттардың жиынтығымен жүзеге асуы мүмкін. Осыған байланысты, емдеудің алғашқы аптасында мұқият клиникалық мониторинг және зертханалық бақылау жүргізу ұсынылады.

Дексаметазон

Дексаметазонды (күніне 40 мг) бір мезгілде бір реттік немесе көп реттік қабылдау, оны күніне 25 мг дозада көп реттік қабылдағанда леналидомидтің фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді.

Р-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесуі

Леналидомид in vitro P-gp субстраты болып табылады, бірақ P-gp тежегіштері емес. P-gp хинидиннің күшті тежегішін (күніне 2 рет 600 мг) немесе P-gp орташа тежегішін/темсиролимус субстратын (25 мг) бір мезгілде көп реттік қолдану леналидомидтің (күніне 25 мг) фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізген жоқ. Темсиролимустың фармакокинетикасы леналидомидпен бірге қолданғанда өзгерген жоқ.

Жүктілікке қатысты алдын ала ескертулер

Леналидомид – талидомидтің құрылымдық аналогы. Айқын тератогендік әсері бар талидомидті жүкті әйелдердің қабылдауы шарананың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қауіп төндіретін бұзылуын туындататыны белгілі. Жүктілік кезінде леналидомидті қабылдағанда туа біткен кемістіктердің даму қаупі өте үлкен.

Жүктіліктен сақтау Бағдарламасының барлық талаптарын мүлтіксіз орындау, егер оның жоқтығы анық айғақталмаса, бала туу потенциалы сақталған барлық пациенттерге қатысты болады.

Бала тууға қабілетсіз әйелдер

Пациент немесе еркек пациенттің сексуальді серіктес әйелі төменде берілген факторлардың ең болмағанда біреуі бар болса, бала тууға қабілетті деп саналмайды:

• ≥50 жас және табиғи аменореяның ұзақтығы ≥1 жыл*;

• аналық без функциясының мерзімінен бұрын басылуының гинекологпен айғақталуы;

• анамнезде екі жақты сальпингоофорэктомия немесе гистерэктомия;

• XY генотипі, Тернер синдромы, жатырдың анатомиялық кемістігі.

* Обырға қарсы ем салдарынан болған аменорея немесе емшек емізу кезеңінде бала туу потенциалының бар екендігін жоққа шығарылмайды.

Нұсқаулар

Бала туу потенциалы сақталған әйелдерге, егер әйел орындауы тиіс төменде көрсетілген шарттардың ең болмағанда біреуін сақтамаса, леналидомидті қолдануына болмайды:

• леналидомидтің шаранаға тератогендік әсер етуінің болуы мүмкін екендігін білу;

• леналидомидпен емдеуді бастағанға дейін 4 апта бойы, емдеудің бүкіл курсы ішінде және емдеуден кейін 4 апта контрацепцияның тиімді әдістерін үздіксіз пайдалану қажеттілігін түсіну;

• тіпті аменорея жағдайында да тиімді контрацепцияның барлық тәртібін орындау;

• тиімді контрацепцияның барлық тәртібін орындауға қабілетті болу;

• жүктіліктің ықтимал зардаптарын, сондай-ақ жүктіліктің басталғанына күдіктенгенде кеңес алуға тез бару қажеттілігін білу және түсіну;

• леналидомидті тағайындағаннан кейін емдеуді бірден кідіртпей бастау және жүктілік тестісіне теріс нәтижелер алу қажеттілігін түсіну;

• айғақталған түтіктің стерилизация жағдайларын қоспағанда, әрбір 4 апта сайын жүктілікке тест жүргізу қажеттілігін жете түсіну;

• леналидомидпен емдеу аясында болуы мүмкін барлық жағымсыз зардаптарды және сақтық шараларын түсінгенін айғақтау керек.

Леналидомидті қабылдап жүрген еркектер үшін фармакокинетикалық деректер леналидомидпен емделу барысында ұрық сұйықтығының өте төмен концентрациялары табылғанын, және препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткенде табылмайтындығын көрсетті. Леналидомид қабылдап жүрген барлық еркектер сақтық шаралары ретінде:

• жүкті әйелмен немесе бала туу жасындағы әйелмен жыныстық қатынаста леналидомидтің тератогендік әсерінің ықтимал қаупін түсінуі;

• емделу кезеңінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін 1 апта ішінде және/немесе емдеуді аяқтағаннан кейін жүкті әйелдермен немесе бала туу жасындағы әйелдермен жыныстық қатынаста мүшеқапты (тіпті вазэктомияны басынан өткергеннен кейін де) пайдалану қажеттілігін түсінуі;

• егер Леналидомидпен емделу кезінде немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін оның серіктес әйелі бірден жүкті болып қалса, онда ол өзін емдеп жүрген дәрігерді бұдан дереу хабардар етуі және серіктес әйелге тератолог дәрігерге қаралуға кеңес беруі тиіс екендігін түсіну.

Бала туу потенциалы сақталған әйелге леналидомидпен ем тағайындаған дәрігер:

• пациенттің жүктіліктен сақтау Бағдарламасындағы барлық шарттардың қанағаттандыратынына, сондай-ақ Бағдарлама шарттарын адекватты түрде түсінетініне сенімді болуы;

• жоғарыда берілген барлық шарттарды орындауға пациенттің келісімін алуы тиіс.

Контрацепция тәртібі

Бата туу потенциалы сақталған әйелдер емдеуді бастағанға дейін 4 апта ішінде, леналидомидпен емдеудің бүкіл кезеңі бойы және емдеуді аяқтағаннан кейін 4 апта бойы, сондай-ақ емдеудегі үзілістер жағдайында контрацепцияның жоғары тиімді әдістерінің бірін пайдалануы тиіс. Басқаларын көрсетілген бүкіл мерзім ішінде сексуальді қатынастан толық тартынған пациенттер ғана құрайды, ол ай сайын құжатпен айғақталады. Қажет болған кезде пациент контрацепцияның тиімді әдісін таңдау үшін маманға жіберілуі тиіс.

Контрацепцияның қолайлы әдістеріне мыналар жатады:

• теріастылық гормональді импланттар;

• левоноргестрел бөліп шығаратын жатырішілік жүйелер;

• медроксипрогестерон ацетатының депо-препараттары;

• жатыр түтігін таңу;

• серіктестердің вазэктомиясы (тұқым сұйықтығының теріс екі талдауымен айғақталады);

• овуляцияны тежейтін, құрамында прогестерон бар таблеткалар (мысалы, дезогестрел).

Біріктірілген пероральді контрацептивтерді қабылдау, біріктірілген ем құрамында леналидомидпен емделу аясында тромбоэмболиялық асқынулар қаупінің жоғарылауымен байланысты, көптеген миеломасы бар науқастарға қолданылмайды. Егер пациент қазіргі таңда оральді контрацептивтерді қабылдап жүрсе, тиімді контрацепция үшін ол жоғарыда берілген әдістердің біреуін пайдалануы керек. Веналық тромбоэмболия дамуының жоғары қаупі ұрықтануға қарсы біріктірілген пероральді препараттарды қабылдауды тоқтатқаннан кейін 4-6 апта бойы сақталады. Ұрықтануға қарсы стероидты препараттардың тиімділігі дексаметазонды бір мезгілде тағайындағанда төмендеуі мүмкін.

Теріастылық гормональді импланттар немесе левоноргестрел бөліп шығаралатын жатырішілік жүйелер орналастырылған сәтте инфекциялық асқынулардың жоғары қаупімен және кездейсоқ қынаптық қан кетулермен байланысты. Осыған байланысты профилактикалық тұрғыдан антибиотиктерді, әсіресе нейтропениясы бар пациенттерге тағайындау қажет.

Мыс бөліп шығаратын жатырішілік жүйелерді пайдалану, әдеттегідей, имплантация сәтінде инфекциялық асқынулардың даму қаупінің жоғарылауымен және науқаста нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның айқындылығын күшейтуі мүмкін етеккір кезінде қан кетудің жоғарылауымен байланысты ұсынылмайды.

Жүктілікке тестілер

Жүктілікке сезімталдығы кем дегенде 25 мХБ/мл болатын тестілер, төменде берілген әдістемеге сәйкес, сексуальді қатынастардан үнемі толық тартынатындарды қоса, бала туу потенциалы сақталған барлық әйелдерге, емдеуші дәрігердің бақылауымен, төменде берілген әдістемеге сәйкес орындалуы тиіс. Тестілер ем тағайындалған күні жасалады. Бала туу потенциалы сақталған әйелдерде леналидомидтің алғашқы дозасын қабылдау ем тағайындаған сәттен бастап 7 күннен кешіктірмей жүзеге асырылуы тиіс.

Емдеуді бастар алдында

Жүктілікке тест емдеуші дәрігердің бақылауымен ем тағайындалған күні немесе, тіпті егер пациент емдеуді бастағанға дейін соңғы 4 апта ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдаланса да, емдеуші дәрігерге барудан 3 күн бұрын жасалады. Тест нәтижелері леналидомидпн емдеуді бастаған сәтте пациентте жүктіліктің жоқ екендігінің дәлелін айғақтауы тиіс.

Бақылау және емдеуді аяқтау кезеңі

Жүктілікке тест емдеуші дәрігердің бақылауымен, жатыр түтігі таңылған пациенттен басқасында, әрбір 4 апта сайын, соның ішінде леналидомидті қабылдауды аяқтағаннан кейін 4 аптадан соң жасалады. Жүктілікке мұндай тестілер кезекті емдеу тағайындалған күні немесе емдеуші дәрігерге барудан 3 күн бұрын жасалады.

Қосымша сақтық шаралары

Пациенттер Леналидомидті басқа адамдарға бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталғаннан кейін медициналық мекемеге қайтару қажет.

Пациенттерге леналидомидпен емдеудің барлық кезеңі ішінде және емдеу курсын аяқтағаннан кейін 1 апта ішінде донор қанын немесе сперманы тапсыруға рұқсат етілмейді.

Препаратты тағайындауды және беруді шектеуді үйрететін материалдар

Леналидомидпен емдеудің қауіпсіздігін арттыру және тератогендік әсерінің қаупін төмендету үшін тіркеу куәлігін ұстаушы дәрігерлерді олардың пациенттері үшін үйретуге арналған қажетті материалдармен қамтамасыз етеді, олар өзіне леналидомидтің ықтимал тератогендік әсері, емдеу кезінде, емдеуге дейін және кейін контрацепция жөнінде ұсынымдар және жүктілікте тестілерді пайдалану жөніндегі нұсқаулар туралы барлық қажетті ақпаратты қамтиды. Дәрігер еркек және әйел жынысты пациенттерді леналидомидтің тератогендік қаупі және, жүктіліктен сақтану Бағдарламасында көрсетілгендей, қатаң шаралардан хабардар етуі және пациенттерді үйрететін кітапшамен, пациенттің картасымен және/немесе пациенттердің карталарының ұлттық жүйесіне сәйкес баламалы құралдармен қамтамасыз етуі тиіс. Бақыланатын таралу жүйесі пациенттердің карталарын және/немесе препаратты тағайындауды және/немесе препаратты беруді бақылау үшін баламалы құралдарды пайдалануды қамтиды. Мақсатқа сай, жүктілікке тест, ем тағайынду және препаратты беру белгілі бір күнде жүргізілуі тиіс. Леналидомидті ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге беру емдеуді тағайындағаннан кейін дәрігердің бақылауымен жүктілікке жасалған тестінің теріс нәтижелерін алғаннан кейін 7 күн ішінде жүргізілуі тиіс.

Препаратты бала туу потенциалы сақталған әйелдерге беру емдеудің 4 аптасынан аспауы тиіс, қалған пациенттердің барлық санаттарына – 12 аптадан көп емес.

Басқа да ерекше нұсқаулар және сақтық шаралары

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Миокард инфарктісі

Леналидомидті қабылдап жүрген пациенттерде, атап айтқанда жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары бар адамдарда және дексаметазонмен біріктіріп емдеудің алғашқы 12 айы ішінде миокард инфарктісі жағдайларының болғаны туралы мәлімдемелер бар. Ең алдымен, анамнезде тромбоздардың болуын қоса қауіп факторлары болған жағдайда науқастың жағдайын бақылау, сондай-ақ басқаруға келетін барлық қауіп факторларынының (шылым шегу, артериялық гипертензия, гипердипидемия) ықтимал азаюына бағытталған әрекеттерді қолдану қажет.

Веналық және артериялық тромбоэмболия

Көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонмен біріктірілген леналидомидпен емдеу веналық тромбоэмболияның (көбіне тереңдегі веналар тромбоздарының және өкпе артерияларының тромбоэмболиясының) және артериялық тромбоэмболияның (көбіне миокард инфарктісінің және ми қан айналымы бұзылуларының) даму қаупінің жоғарылауымен қатар жүреді. Веналық тромбоэмболия алғаш диагностикаланған КМ және леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдағанда және миелодисплазиялық синдромдағы монотерапияда сирек байқалды.

Демек, тромбоэмболияның, соның ішінде анамнездегі тромбоздардың, қауіп факторлары бар пациенттердің жағдайын бақылау қажет. Шылым шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия сияқты басқаруға келетін қауіп факторларын мүмкіндігінше жою шараларын қолдану керек. Тромбоэмболиялық асқынулардың анамнезде болуы, эритропоэтинмен қатарластыра емдеу, орнын алмастыратын гормональді ем көбірек болжамдық мәнге ие. Сондықтан эритропоэздік белсенділігі бар препараттар, сондай-ақ тромбоздардың даму қаупін арттыруы мүмкін препараттар (мысалы, гормонның орнын алмастыратын ем) көптеген миеломасы бар, леналидомидті дексаметазонмен бірге қабылдап жүрген науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс. Гемоглобиннің 120 г/л-ден жоғары концентрациясы эритропоэтинмен емдеуді тоқтату керектігін шамалайды.

Дәрігерлер және пациенттер тромбоэмболияның дамуы мүмкін екендігін айғақтайтын клиникалық симптомдарға мұқият баға беруі тиіс. Пациенттерге ентігу, кеуде қуысының ауыруы, аяқ пен қолда ісіну сияқты симптомдар пайда болған жағдайда дәрігерге дереу қаралу қажеттілігі жөнінде алдын ала ескерткен жөн. Веналық тромбоэмболияға профилактика үшін, әсіресе қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде, тромбозға қарсы препараттарды пайдалану ұсынылады. Профилактикалық мақсатта тромбозға қарсы емдеу туралы шешімді жекелей қауіп факторларына мұқият баға берілгеннен кейін қабылдау керек.

Тромбоэмболия симптомдары пайда болған жағдайда леналидомидпен емдеу үзілу тиіс, және антикоагулянттармен стандартты емдеу басталуы тиіс.  Антикоагулянттармен емдеу аясында науқастың жағдайы тұрақталғаннан кейін және кез келген тромбоэмболиялық асқынулар жойылған соң, қаупі/пайдасына жағымды баға берілген жағдайда, леналидомидпен емдеу бастапқы дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін. Пациент леналидомидпен емделудің әрі қарайғы барлық кезеңі ішінде антикоагулянттарды қабылдауды жалғастыруы керек.

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидтің дозаны лимиттейтін ауыр уытты құбылыстары нейтропения және тромбоцитопения болып табылады. Лейкоциттер санын, қан формуласын, тромбоциттер, гемоглобин, гематокрит мөлшерін анықтауды қоса, қанды толық талдауды емдеуді бастағанға дейін, содан кейін цитопенияға мониторинг үшін ай сайын жасау қажет. Нейтропения дамыған жағдайда препарат дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Нейтропения дамыған жағдайда осы факторының препараттарын тағайындау мақсатқа сай келеді. Пациенттер температураның кез келген жоғарылауы туралы емдеуші дәрігерге дер кезінде мәлімдеп отырудан хабардар болуы тиіс. Леналидомидті басқа миелодепрессивтік препараттармен бірге сақтықпен тағайындау керек.

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғаш анықталған КМ

4-ші дәрежедегі нейтропения дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, салыстыру тобына қарағанда, сирек байқалды (мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT) қабылдап жүрген топтағы 15%-бен салыстырғанда, үздіксіз емдегенде (Rd) немесе 18 төрт апталық циклде (Rd18) – 8,5%). 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения көріністері леналидомид/дексаметазон тобында және салыстыру тобында бірдей жиілікте кездесті (МРТ қабылдаған топтағы 0,7%-бен салыстырғанда, леналидомид/дексаметазон (Rd және Rd18) қабылдаған пациенттерде - 0,6%). Пациенттерге фебрильді көріністер туралы дереу мәлімдеуге кеңес беру керек, өйткені дозаны төмендету қажет болуы мүмкін.

3 немесе 4 дәрежедегі тромбоцитопения, салыстыру тобына қарағанда, леналидомид/дексаметазон тобында аз дәрежеде байқалды (11,1%-ға қарсы 8,1%). Пациенттерге және дәрігерлерге, әсіресе бір мезгілде қолданылған дәрілік препараттар қан кетулерге бейімділікті арттыруға қабілетті болған жағдайларда, петехияларды және мұрыннан қан кетуді қоса, қан кетулердің белгілерін және симптомдарын бақылау ұсынылады.

Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттерде алғаш анықталған КМ

Алғаш анықталған көптеген миеломасы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеу деректеріне сәйкес, леналидомидпен, мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген емді қолдану 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауына әкелді (мелфалан, преднизолон және плацебо қабылдаған пациенттердің MPпл+пл тобындағы – 7,8%-бен салыстырғанда, MPR+R және MPR+пл ем қабылдаған топтарда 34,1%). Ауырлығы 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропениядағы көріністердің кездесуі жиі емес (MPпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл тобындағы пациенттерде – 1,7%).

Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен бірге қолдану КМ бар пациенттерде 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның өте жоғары жиілігімен қатар жүрді (MPпл+пл емдеу тобындағы 13,7%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл тобының пациенттерінде 40,4%). Пациенттерге және дәрігерлерге, әсіресе бір мезгілде қолданылған дәрілік препараттар қан кетулерге бейімділікті арттыруға қабілетті болған жағдайларда, петехияларды және мұрыннан қан кетуді қоса, қан кетулердің белгілерін және симптомдарын бақылау ұсынылады.

Емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Ауырлығы 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму қаупі көптеген миеломасы бар, емдеудің, ең кемінде, бір желісін қабылдаған науқастарда леналидомидті және дексаметазонды бір мезгілде тағайындағанда өте жоғары (леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында – 5,1% , және плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында – 0,6%). Ауырлығы 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропениядағы көріністер жиі емес тіркелді (леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында – 0,6%, және  плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында – 0,0%). Пациенттерге дозаны төмендетуді қажет ететін фебрильді көріністер туралы дереу мәлімдеуге кеңес берген жөн. Нейтропения дамыған кезде пациентке өсу факторын тағайындаудың мақсатқа сай екендігін қарастыру керек.

Ауырлығы 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения дамуының жоғары жиілігі леналидомидті және дексаметазонды бір мезгілде тағайындағанда көптеген миеломасы бар науқастарда білінеді (леналидомидпен/дексаметазонмен емдеу аясында науқастарда, сәйкесінше, 9,9 және 1,4%, және плацебо/дексаметазонмен емдеу аясында, сәйкесінше, 2,3 және 0,0%). Дәрігер тарапынан да және пациент тарапынан да, әсіресе бір мезгілде қолданылған дәрілік препараттар қан кетулерге бейімділікті арттыруға қабілетті болған жағдайларда, петехияларды және мұрыннан қан кетуді қоса, жоғары қанағыштықтық белгілерін және симптомдарын мұқият бақылау ұсынылады.

Нейтропениялы немесе онсыз инфекция

КМ бар пациенттер пневмонияны қоса инфекциялардың дамуына ұшыраған. Инфекция жұқтырудың өте жоғары деңгейі леналидомидті МПТ-мен емес, дексаметазонмен біріктіріп қолданғанда байқалды. Ауырлығы ≥ 3 дәрежедегі инфекциялар, пациенттердің үштен біріндегіге қарағанда, нейтропения жағдайында азырақ дамыды. Инфекция жұқтырудың белгілі қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. Барлық пациенттерге инфекцияның алғаш белгілерінде (мысалы, жөтел, қызба және т.б.) дереу дәрігерге қаралу ұсынылады, ерте емдеу ауырлық дәрежесін төмендетуге мүмкіндік береді.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Көбіне леналидомидтің бүйрек арқылы бөлініп шығатындығын ескеріп, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда бүйрек функциясының жағдайын және леналидомидтің дозасын мұқият бақылау қажет.

Қалқанша без аурулары

Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары туралы мәлімдемелер бар. Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына ықпал етуге қабілетті қатар жүретін ауруларға баға беру керек.

Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына баға беру және Леналидомидті қолдану аясында оған ұдайы бақылау жүргізу ұсынылады.

Шеткері нейропатия

Леналидомидтің молекуласы құрылымы жағынан ауыр шеткері нейропатияны туындатуға қабілеттілігі белгілі талидомид молекуласымен ұқсас. Дегенмен, алғаш диагностикаланған КТ емдегенде леналидомидті ұзақ қолдану аясында шеткері нейропатияның даму жиілігінің жоғары болатындығы білінді.

Ісік лизисі синдромы

Леналидомидтің айқын антинеопластикалық белсенділігімен байланысты, әсіресе үлкен ісік массасы бар науқастарда, ісік лизисі синдромының дамуы мүмкін. Осы науқастарға жалпы мақұлдаған шараларды қолданып, тиісті бақылау ұйымдастырылуы тиіс.

Аллергиялық реакциялар

Леналидомид қабылдаған пациенттерде аллергиялық реакциялар/жоғары сезімталдық реакцияларының жағдайлары туралы мәлімдемелер бар. Леналидомид пен талидомид арасында ықтимал айқаспалы реакциялар туралы ғылыми жарияланымдардың бар болуына байланысты, талидомидпен емдеу кезеңінде анамнезінде аллергиялық реакцияларының бар екендігі көрсетілген пациенттердің жағдайын аса мұқият бақылау керек.

Терінің ауыр реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермальді некролиз (УЭН) даму жағдайлары туралы мәлімдемелер бар. Теріде эксфолиативтік немесе буллездік бөртпелер пайда болғанда немесе СДС немесе УЭН дамуына күдіктенгенде леналидомид қабылдауды дереу тоқтату және осы реакциялар жоғалғаннан кейін қайта жаңғыртпау керек. Леналидомидті үзу немесе тоқтату қажеттілігін тері реакцияларының басқа түрлері пайда болған жағдайда, олардың айқындылығына қарай, қарастыру керек. Леналидомидті анамнезінде талидомидті қолдану аясында терінің ауыр реакциялары көрсетілген пациенттерге тағайындауға болмайды.

Лактозаның жақпаушылығы

Леналидомид капсулаларының құрамына лактоза кіреді. Сирек аурулары – галактозаның жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсоробциясы синдромы бар пациентерге препаратты қолдану ұсынылмайды.

Пайдаланылмаған капсулалар

Пациенттер осы дәрілік препаратты басқа адамдарға ешқашан бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталғаннен кейін емдеуші дәрігерге қайтаруы қажет.

Басқа жерге орныққан алғашқы қатерлі ісіктер

Бұрын леналидомидпен және дексаметазонмен ем қабылдаған пациенттерде (жылына 100 пациентке шаққанда 3,98), бақылау тобымен (жылына 100 пациентке шаққанда 1,38) салыстырғанда, басқа жерге орныққан қатерлі алғашқы ісіктердің (БОАІ) туындау жиілігінің өте жоғарылығы білінді. Инвазивтік емес БОАІ өзіне базалиоманы немесе терінің жалпақ жасушалы обырын қамтыды. Инвазивтік БОАІ көбісі тығыз ісіктерге жатқызылды. Алғаш анықталған КМ бар, сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген, ауру үдегенге дейін леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған (жылына 100 пациентке шаққанда 1,75) пациенттерде, преднизолонмен біріктірілген мелфаланмен (жылына 100 адамға шаққанда 0,36) салыстырғанда, салдарлық алғашқы гематологиялық жаңа түзілімдермен аурушаңдықтың (жедел миелейкоз, миелодиспластикалық синдром) артуы байқалды.

Леналидомидті (9 цикл) мелфаланмен және преднизолонмен (жылына 100 адамға шаққанда 1,57) біріктіріп қабылдаған пациенттерде, преднизолонмен біріктірілген мелфаланмен (жылына 100 адамға шаққанда 0,74) салыстырғанда, салдарлық алғашқы ірі жаңа түзілімдермен аурушаңдықтың 2,12 есе артқаны байқалды.

Ауру үдегенге дейін немесе 18 ай бойы леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, МРТ қабылдаумен (жылына 100 адамға шаққанда 0,79) салыстырғанда, салдарлық алғашқы гематологиялық жаңа түзілімдермен аурушаңдық артқан жоқ (жылына 100 адамға шаққанда 0,16).

Ауру үдегенге дейін немесе 18 ай бойы леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, МРТ қабылдаумен (жылына 100 адамға шаққанда 1,19) салыстырғанда, салдарлық алғашқы ірі жаңа түзілімдердің 1,3 есе артқаны тіркелді (жылына 100 адамға шаққанда1,58).

Сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілген, алғаш анықталған КМ бар, леналидомидті мелфаланның жоғары дозаларынан және дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясынан (ДЖАТ) кейін бірден қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, салдарлық алғашқы гематологиялық жаңа түзілімдермен аурушылықтың ұлғаюы байқалды (100 адамға шаққанда 0,46 –0,53-пен салыстырғанда, сәйкесінше, 1,27–1,56). Клиникалық зерттеулерде байқалатын B-жасушалық қатерлі жаңа түзілімдер жағдайлары (Ходжкин лимфомасын қоса) ДЖАТ-тан кейін леналидомид қабылдаған пациенттерде кездесті.

Леналидомидті мелфаланмен біріктіріп тағайындар алдында немесе мелфаланның жоғары дозаларын қабылдағаннан және ДЖАТ-тан кейін бірден гематологиялық БОАІ даму қаупіне назар аудару керек. Дәрігерлер Леналидомидті тағайындау туралы шешім қабылдар алдында да, сонымен қатар емдеудің бүкіл кезеңі бойы онкологиялық ауруларды анықтау үшін стандартты диагностикалық әдістерді пайдаланып, науқастарды мұқият тексеруі тиіс. Емдеуді жалпы мақұлданған нұсқауларға сәйкес жүргізу керек.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Леналидомидті біріктірілген ем құрамында қабылдаған пациенттерде бауыр функциясының жеткіліксіздігі, соның ішінде өліммен аяқталу туралы мәлімдемелер бар: сондай-ақ бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі, уытты гепатит, цитолиздік гепатит, холестаздық гепатит және аралас цитолиздік/холестаздық гепатит тіркелді. Дәрілік препараттар әсерінен туындаған күрделі гепатоуыттылық механизмдері, бірқатар жағдайларда қауіп факторлары бауырдың қатар жүретін вирус аурулары, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы және, ықтимал, антиботиктермен емдеу болса да, белгісіз күйінде қалып отыр.  

Бауыр сынамалары бойынша ауытқулар туралы жиі мәлімделді, олар симптомсыз сипатқа ие және емдеуді үзгеннен кейін қайтымды. Бауыр сынамаларының параметрлері бастапқы мәндерге дейін қалпына келгеннен кейін, емдеу препараттың төмендетілген дозасымен жалғастырылуы мүмкін.

Леналидомид бүйрек арқылы шығарылады. Қан плазмасында препаратты гематологиялық жағымсыз әсерлердің немесе гепатоуыттылықтың туындау қаупін арттыруға қабілетті деңгейіне жеткізуге жол бермеу үшін, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету қажеттілігінің маңыздылығына назар аудару керек. Бауырдың вирустық ауруларын басынан өткерген немесе ол бар пациенттерде, сондай-ақ леналидомидті бауыр функциясының бұзылуын туындатуы мүмкін екені белгілі препараттармен біріктіргенде бауыр функциясын бақылау ұсынылады.

Алғаш анықталған КМ бар пациенттер

Жасы 75 жастан асқан, халықаралық сатылау жүйесіне (ISS) сәйкес ІІІ сатыдағы, ECOG шкаласы бойынша балл жиынтығы ≤2 немесе КК <60 мл/мин болатын пациенттерде леналидомиті біріктіріп қабылдағанда жақпаушылық өте жоғары деңгейде байқалды (3 немесе 4 дәрежедегі ЖДР, күрделі ЖДР, емдеуді тоқтату). Леналидомидті басқа препараттармен біріктіріп тағайындар алдында жасын, МСС ІІІ сатысын, ECOG ≤2 немесе КК <60 мл/мин. екенін ескеріп, егде жастағы пациенттердің осы емді көтере алмауына мұқият баға беру керек.

Катаракта

Леналидомидиі дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, әсіресе ұзақ емделгенде, катаракта өте жоғары жиілікпен білінді. Көруді ұдайы бақылап отыру ұсынылады.

Фертильділік, жүктілік және емшек емізу; геноуыттылық және канцерогенез

Бала туа алатын потенциалы сақталған әйелдер / еркектер мен әйелдер үшін контрацепция

Бала туа алатын потенциалы сақталған әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Егер леналидомидпен емдеу кезінде пациентте жүктілік басталса, емдеуді дереу тоқтату, ал пациент гинекологқа немесе тексеру және әрі қарай нұсқаулар алу үшін тератология бойынша маманға жіберілуі тиіс. Егер жүктілік леналидомидпен ем қабылдап жүрген пациенттің жыныстық серіктес әйелінде басталса, оған да гинекологқа немесе тексеру және нұсқаулар алу үшін тератология бойынша маманға қаралу керектігі ұсынылады.

Леналидомид препаратын өте төмен концентрацияларда қабылдау кезінде тұқым сұйықтығы байқалады, және дені сау ерікті адамдар препаратты тоқтатқаннан кейін 3 күн өткен соң ол байқалмайды. Сақтық шаралары ретінде, және бүйрек функциясының жеткіліксіздігінде препараттың шығарылу уақытының артатындығына көңіл бөле отырып, еркек-пациенттер леналидомидпен емделудің бүкіл курсы ішінде, емдеудегі үзілістерде және, егер олардың серіктесі жүкті әйел немесе контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдаланбайтын, бала туу потенциалы сақталған әйел болса, емдеуді тоқтатқаннан кейін мүшеқапты пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Леналидомид тератогендік әсері бар талидомидтің құрылымдық аналогы болып табылады. Жүкті әйелдердің талидомидті қабылдауы шарананың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қауіп төндіретін бұзылуларын туындататыны белгілі.

Туа біткен кемістіктердің даму қаупі өте үлкен болғандықтан, жүктілік кезінде леналидомидті қолдануға болмайды.

Емшек емізу

Емшек сүтіне леналидомидтің өтетіні-өтпейтіні белгісіз. Осыған байланысты, леналидомидпен емделу кезінде емшек емізу тоқтатылуы тиіс.

Фертильділік

Егеуқұйрықтарда фертильділікті зерттеу 500 мг/кг доза леналидомидтің (бұл дене бетінің ауданына шаққанда, адам үшін 25 мг және 10 мг емдік дозадан шамамен 200-500 есе артық) фертильділіктің бұзылуын туындатпағаны және ата-аналарының организміне уытты әсер етпегенін көрсетті.

Генотоуыттылық және канцерогенез

Леналидомидтің канцерогендік белсенділігіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Көлік құралын және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетін дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Леналидомидтің, мысалы, бас айналу, әлсіздік, ұйқышылдық және көрудің жіті болмауы сияқты кейбір жағымсыз әсерлері автомобильді басқару және қызметтің потенциалды қауіпті түрлерін орындау қабілетіне теріс ықпалын тигізуі мүмкін. Осыған байланысты көлік құралдарын басқарғанда және механизмдермен жұмыс жасағанда аса сақтық танытқан жөн.

Көптеген миеломасы бар пациенттерді зерттеу аясында кейбір пациенттер препаратты 150 мг-ге дейін қабылдаса да, ал бір реттік дозалауға жүргізілген зерттеулерде кейбір пациенттер 400 мг-ге дейін қабылдаса да, леналидомидтің артық дозалану жағдайлары тіркелмеген. Осы зерттеулерде дозаны лимиттейтін уыттылық көбіне гематологиялық болып табылады. Артық дозаланған жағдайда демеуші ем ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 капсуладан.

Пішінді ұяшықты 1 немесе 3 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Бұралатын қақпағы бар, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыларда 7 немесе 21 капсуладан. Құты медицинада қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

250С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«ӨФК «Элеас» ЖШС, Қазақстан Республикасы

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«ӨФК «Элеас» ЖШС, Қазақстан Республикасы

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын ұйымның атауы, мекенжайы:

«ӨФК Элеас» ЖШС, 040707, Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауд., Боралдай кенті, өнеркәсіп аймағы 71 разъезд, құрылым 60 А

тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900, e-mail: pfkeleas@gmail.com

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«ӨФК Элеас» ЖШС, 040707, Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауд., Боралдай кенті, өнеркәсіп аймағы 71 разъезд, құрылым 60 А

тел. 8(727)3980430, факс. 8(727)3711900, e-mail: pfkeleas@gmail.com