Кайендра

Кайендра

Сипонимод

Дәрілік түрі, дозалануы

Үлбірлі қабықпен қапталған 0,25 мг және 2 мг таблеткалар

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын. Иммунодепрессанттар. Селективті иммунодепрессанттар. Сипономид.

АТХ коды L04AA42

- ауру барысының белсенділігі қабыну белсенділігінің қайталануымен және көзге байқалатын белгілерімен айғақталған салдарлы-үдемелі шашыранды склерозы (СҮШС) бар пациенттерді емдеу үшін.

Қолдануды бастағанға дейінгі қажетті мәліметтер тізімі

• әсер етуші затқа немесе жержаңғаққа, сояға немесе препараттың құрамына кіретін қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

• иммуниет тапшылығы синдромы;

• үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия немесе криптококктік менингиттің анамнезде болуы;

• белсенді фазадағы қатерлі жаңа түзілімдер;

• бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы);

• мұның алдындағы 6 ай ішінде миокард инфарктісі (МИ), тұрақсыз стенокардия, инсульт/транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ), жүрек функциясының декомпенсацияланған жеткіліксіздігі (ауруханада емдеуді қажет ететін) немесе Нью-Йорк кардиологиялық ассоциациясының (NYHA) жіктелімі бойынша III/IV класқа жататын жүрек функциясының жеткіліксіздігі диагностикаланған пациенттерге;

• II дәрежедегі Мобитц II атриовентрикулярлық (АВ) блокадасы, ІІІ дәрежедегі АВ блокадасы, жүректің синоартиальді блокадасы немесе анамнезінде синустық түйіннің әлсіздігі синдромы бар пациенттерге, егер олар кардиостимуляторды пайдаланбаса;

• CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) генотипі бойынша гомозиготалы пациенттерге (баяу метаболизатор);

• жүктілік кезінде және тиімді контрацепцияны қолданбайтын, бала туа алатын жастағы әйелдерге.

Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары

Инфекциялар қаупі

Сипонимодтың негізгі фармакодинамикалық әсері шеткері қанда лимфоциттер санының бастапқы мәндерден 20-30%-ға дейін дозаға байланысты төмендеуі болып табылады. Бұл лимфоидтық тіндерде лимфоциттердің қайтымды қайта таралуымен байланысты.

Сипонимодтың иммундық жүйеге әсері инфекциялардың даму қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Емдеуді бастар алдында жақын арада жүргізілген қанды толық талдау нәтижелерін алу керек (яғни соңғы 6 ай ішіндегі немесе мұның алдындағы емді тоқтатқаннан кейін). Сондай-ақ емдеу кезінде қанды толық талдауға мезгіл-мезгіл баға беріп отыру ұсынылады. Лимфоциттердің абсолюттік саны < 0,2 x 109/л айғақталғанда дозаны 1 мг-ге дейін төмендету керек, өйткені клиникалық зерттеулерде лимфоциттердің абсолюттік саны < 0,2 x 109/л болатын пациенттерде сипонимодтың дозасы төмендетілді. 1 мг сипонимодты қабылдап жүрген пациенттерде лимфоциттердің айғақталған < 0,2 x 109/л абсолюттік санының деңгейі 0,6 x 109/л-ге жеткенше сипонимодпен емдеуді доғара тұруға әкелуі тиіс, мұндайда сипонимодпен емдеуді қайтадан бастау мүмкіндігін қарастыруға болады.

Ауыр белсенді инфекциясы бар пациенттерде емдеудің басталуын сауыққанға дейін кейінге қалдыра тұру керек. Шеткері қандағы лимфоциттер санына ықпалының төмендеуі сияқты қалдық фармакодинамикалық әсерлер препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3-4 апта бойы сақталуы мүмкін болғандықтан, осы барлық кезең ішінде инфекцияның барысын бақылауды жалғастыру керек («Тоқтату симптомдары қаупінің бар-жоқтығына нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Пациенттерге өзін емдеп жүрген дәрігерге инфекцияның симптомдары туралы дереу мәлімдеуге қатысты нұсқаулар берген жөн. Емдеу кезінде инфекция симптомдары бар пациенттерде тиімді диагностикалық және емдік стратегиялар қолданылуы тиіс. Егер пациентте күрделі инфекция дамыса, сипонимодпен емдеуді тоқтата тұру керек.

Сипонимодты пайдаланған кезде криптококктік менингит (КМ) жағдайы туралы мәлімделді. Сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторының басқа модуляторын пайдаланған кезде КМ жағдайлары туралы мәлімделді. КМ сәйкес симптомдары және белгілері бар пациенттер үшін шұғыл диагностикалық баға берудің жүргізілгені жөн. Сипонимодпен емдеуді КМ бар-жоқтығы анықталғанға дейін тоқтата тұру керек. КМ анықталған жағдайда тиісті ем жүргізуді бастау қажет.

Сипонимодты зерттеу бағдарламасында үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) бірде-бір жағдайы тіркелген жоқ; алайда олар S1P рецепторының басқа модуляторы үшін сипатталды. Дәрігерлер клиникалық симптомдарды немесе ҮМЛ-дің бар екендігін айғақтауы мүмкін магнитті-резонансты томография (МРТ) нәтижелерді мұқият бақылауы тиіс. ҮМЛ-ге күдіктенген жағдайда сипонимодпен емдеуді ҮМЛ-дің бар-жоқтығы анықталғанға дейін тоқтата тұру керек.

Сипонимодты зерттеу бағдарламасында герпес вирусымен инфекциялану жағдайлары тіркелді (VZV әсерінен туындаған менингиттің дамуымен Varicella zoster (VZV) вирусының реактивациясының бір жағдайын қоса). Желшешекті басынан өткергені туралы немесе VZV қарсы вакцинацияның толық курсы туралы құжатпен айғақталған деректері жоқ пациенттерді емдеуді бастар алдында VZV- ге антиденелерді анықтау үшін тексеру керек (төменде «Вакцинация» бөлімін қараңыз).

Вакцинация

VZV вирусына антиденелер болмаған жағдайда пациентке препаратпен емді басталғанға дейін толық вакцинация курсыннан өту керек, оны вакцинацияға толық иммундық жауап дамығанға дейін 1 айға кейінге қалдыру керек.

Пациенттерге сипонимодты қабылдау кезінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін 4 апта бойы аттенуирленген тірі вакцияналарды қолдануға жол бермеу керек.

Вакцинацияны сипонимодпен емдеу кезінде жасағанда оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Жоспарлы вакицнациядан 1 апта бұрын және одан кейін 4 апта ішінде емдеуді 1 аптаға доғара тұру ұсынылады. Вакцинация үшін сипонимодпен емдеуді тоқтатқан кезде ауру белсенділігінің оралуы мүмкін екендігін ескеру керек (төменде «Тоқтату симптомдары қаупінің бар-жоқтығына нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық еммен бірге қатар емдеу

Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық емдеуді (кортикостероидтарды қоса), мұндай емдеу кезінде иммундық жүйеге аддитивтік әсерлер қаупіне байланысты, сақтықпен тағайындау керек.

Макулярлық ісіну

ІІІ фазаға жүргізілген зерттеулерде көзбен байқауға болатын симптомдары бар немесе онсыз макулярлық ісіну, плацебоға (0,2%) қарағанда, сипонимодты пайдаланған кезде жиі (1,8%) байқалды. Жағдайлардың көбісі емдеудің алғашқы 3-4 айы ішінде туындады. Сондықтан емдеуді бастағаннан кейін 3–4 айдан соң офтальмологиялық баға беру ұсынылады. Макулярлық ісіну жағдайлары сондай-ақ ұзақ мерзімдік емдеу кезінде де орын алғандықтан, пациенттерге сипонимодпен емдеу барысында кез келген уақытта көрудің бұзылулары болатындығы туралы мәлімдеу керек, сондай-ақ макулярлық аймақты қоса, көз түбіне де тексеру жүргізу ұсынылады.

Макулярлық ісінуі бар пациенттерде осы жағдай қайтқанша сипонимодпен емдеуді бастамау керек.

Сипонимодты қант диабеті, увеиті немесе торқабықтың негізгі/қатар жүретін ауруы бар пациенттерге, макулярлық ісінудің даму қаупінің потенциалды жоғарылауымен байланысты, абайлап қолдану керек. Бұл пациенттерге емдеуді бастағанға дейін және макулярлық ісінуді анықтау мақсатында сипонимодпен емдеу барысында ұдайы офтальмологиялық тексерілуден өту ұсынылады.

Макулярлық ісінуі бар пациентте сипонимодпен емдеуді жалғастыруға баға берілген жоқ. Пациентте макулярлық ісіну дамыған кезде сипонимод қабылдауды тоқтату ұсынылады. Макулярлық ісіну жоғалғаннан кейін сипонимодпен емдеуді қайта бастау керек екендігі-еместігі туралы шешім жасағанда пациент үшін жекелей потенциалды пайдасы мен қаупі ескерілуі тиіс.

Брадиаритмия

Жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі

Сипонимодпен емдеуді бастау ЖЖЖ уақытша төмендеуіне әкеледі, сондықтан емдеудің басында алтыншы күні демеуші дозаға жеткізу үшін дозаны титрлеу сызбасы қолданылады.

Дозаны алғашқы титрлеуден кейін ЖЖЖ төмендеуі бір сағат ішінде басталады, ал алғашқы күні төмендеуі ең көп дегенде шамамен 3-4 сағаттан соң болады. Дозаны біртіндеп арттыруды жалғастырғанда ЖЖЖ әрі қарай төмендеуі кейінгі күндері байқалады, оған қоса алғашқы күнімен (бастапқы деңгейі) салыстырғанда, ең жоғары төмендеуге 5-6-ші күні жетеді. Дозаны қабылдағаннан кейін абсолюттік орташа сағаттық ЖЖЖ-нің ең жоғары тәуліктік төмендеуі алғашқы күні байқалады, мұндайда тамырдың соғу ырғағы минутына (мин/соғу) орта есеппен 5-6 рет соғуға төмендейді. Дозаны қабылдағаннан кейінгі төмендеуі келесі күндері азырақ білінеді. Дозаны қабылдауды жалғастырғанда жүректің соғу ырғағы 6 күннен кейін арта бастайды және емдеуді бастағаннан кейін 10 күн ішінде плацебо деңгейіне жетеді.

Минутына 40 рет соғудан төмен ЖЖЖ-нің мәндері сирек байқалды. Брадикардия дамыған пациенттерде симптомдар болған жоқ. Бірнеше пациенттерде жеңілден орташаға дейінгі симптомдар, соның ішінде бас айналу және кеуде қуысында кардиальді емес ауыру туындады, олар араласымдарсыз 24 сағат ішінде қайтты. Сипонимод әсерінен болған ЖЖЖ-ні төмендету қажет болғанда, оны атропиннің немесе изопреналиннің парентеральді дозаларын қабылдау жолымен жоюға болады.

Атриовентрикулярлық өткізгіштік

Препаратпен емдеуді бастау атриовентрикулярлық өткізгіштіктің транзиторлық баяулауымен қоса жүрді, уақытша шектер титрлеу фазасында ЖЖЖ төмендеуіне ұқсас болды. Атриовентрикулярлық өткізгіштіктің баяулауы көптеген жағдайларда І дәрежедегі атриовентрикулярлық (АВ) блокада түрінде көрініс берді (электрокардиограммада PR-аралықтың ұзаруы). Клиникалық зерттеулерде ІІ дәрежедегі АВ-блокада, әдетте Мобитц I типі (Венкебахб локадасы), емдеуді бастаған сәтте пациенттердің 1,7%-нан азында байқалды. Өткізгіштіктің бұзылулары әдетте өткінші, симптомсыз болды, 24 сағат ішінде жоғалды және емдеуді тоқтатуды қажет еткен жоқ.

Бұрын жүрек аурулары болғаны анықталған пациенттерде емдеуді бастау жөніндегі нұсқаулар

Сақтық шаралары ретінде келесі жүрек аурулары бар пациенттер сипонимодтың алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 6 сағат бойы брадикардияның белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына қатысты бақылауда болуы тиіс:

• синустық брадикардия (ЖЖЖ минутына 55 соғудан төмен),

• АВ-блокаданың I немесе II дәрежесі (Мобитц I типі),

• анамнезінде миокард инфарктісі;

• анамнезінде жүрек функциясының жеткіліксіздігі (NYHA бойынша І және ІІ класына жататын пациенттер).

Осы пациенттер үшін дозаны қолданар алдында және бақылау кезеңінің соңында электрокардиография (ЭКГ) жүргізу ұсынылады. Егер дозаны қабылдағаннан кейін брадиаритмия немесе өткізгіштігімен байланысты симптомдар, немесе егер дозаны қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң ЭКГ-де ІІ дәрежедегі немесе одан жоғары АВ-блокаданың жаңадан басталуы, немесе QTc аралығының 500 мсек және одан көпке түзетілгені білінсе, тиісті емді бастау және симптомдар қайтқанға/көрсеткіштер қалпына келгенге дейін бақылауды жалғастыру керек. Егер фармакологиялық ем қажет болса, екінші дозадан кейінгі 6 сағаттық мониторингті қайталап, мониторингті түні бойы жалғастыру керек.

Жүрек ырғағының күрделі бұзылуларының немесе елеулі брадикардияның қаупіне байланысты, сипонимодты келесі бұзылулары:

• анамнезінде симптоматикалық брадикардия немесе қайталанатын естен танулар;

• бақыланбайтын гипертензия, немесе

• емделмеген ауыр ұйқы апноэсі бар пациенттерге қолданбау керек.

Мұндай пациенттерде сипонимодпен емдеуді, егер күтілетін пайдасы потенциалды қаупінен басым болса ғана, қарастырған жөн; емдеуді бастағанға дейін мониторингтің қолайлырақ стратегиясын анықтау үшін кардиологтың кеңесін алу керек.

QT қатысты нақты зерттеу QT созылатын маңызды тікелей әсерді көрсеткен жоқ, және сипонимод QT аралығының ұзаруымен байланысты аритмогендік потенциалмен астаспады. Емдеуді бастау ЖЖЖ төмендеуіне және титрлеу кезінде QT аралығының жанама ұзаруына әкелуі мүмкін. Сипонимод QT аралығы (QTc 500 мсек көбірек) елеулі ұзарған немесе QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды қабылдаған пациенттерде зерттелген жоқ. Егер сипонимодпен емдеу алдын ала клиникалық маңызды QT ұзаруы орын алған немесе белгілі аритмогендік қасиеттері бар, QT ұзартатын дәрілік заттармен емдеуден өткен пациенттерде қарастырылса, емдеуді бастағанға дейін емдеудің бас кезінде мониторингтің қолайлырақ стратегиясын анықтау үшін кардиологтан кеңес алу керек.

Аритмияға қарсы IА класының (мысалы, хинидин, прокаинамид) немесе ІІІ класының (мысалы, амиодарон, соталол) дәрілік заттарымен емдеуді қажет ететін аритмиялары бар пациенттерде сипонимодты қолдану зерттелген жоқ. Аритмияға қарсы IА және ІІІ класының дәрілік заттарын қолдану брадикардиясы бар пациенттерде torsades de pointes типінің даму жағдайларымен астасты. Емдеуді бастағанда ЖЖЖ төмендегендіктен, емдеу кезінде сипонимодты осы дәрілік заттармен бір мезгілде пайдаланбау керек.

ЖЖЖ төмендететін кальций өзектерінің блокаторларымен (верапамил немесе дилтиазем сияқты) немесе ЖЖЖ төмендетуі мүмкін басқа препараттармен (мысалы, ивабрадин немесе дигоксин) ем қабылдаған пациенттерде қолдану тәжірибесі шектеулі, өйткені клиникалық зерттеулерде сипонимод қабылдаған пациенттерде бұл дәрілік заттар зерттелген жоқ. Емдеуді бастау кезінде осы препараттарды бір мезгілде қабылдау ауыр брадикардиямен және жүрек блокадасымен байланысты болуы мүмкін. Сипонимодпен емдеуді, әдеттегідей, осы препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, ЖЖЖ-ге потенциалды аддитивті ықпал етуі себебінен, бастамаған жөн. Мұндай пациенттерде сипонимодпен емдеуді, егер күтілетін пайдасы потенциалды қаупінен басым болған жағдайда ғана, қарастыру керек.

Егер сипонимодпен емдеуді бастау кезінде жоғарыда көрсетілген заттардың біреуімен емдеу қарастырылса, ЖЖЖ төмендетпейтін дәрілік затқа ауысуға, немесе емдеуге бастама болуы үшін тиісті мониторинг жүргізу мақсатында кардиологқа жүгінуі керек.

Брадиаритмиялық әсер сипонимодты бета-адреноблокаторлармен бір мезгілде қолданған кезде айқынырақ. Бета-адреноблокаторларды тұрақты дозаларда қабылдап жүрген пациенттерде тыныш кездегі ЖЖЖ-ге алдын ала баға беру керек. Бета-адреноблокаторларды ұзақ қабылдау аясында Кайендра препаратын қолдануға, егер ЖЖЖ тыныш күйінде минутына >50 рет соқса, бета-адреноблокаторды қабылдауды ЖЖЖ минутына >50 соғу қалпына келгенге дейін тоқтату керек. Мұндай жағдайда титрлеу фазасы аяқталғаннан кейін және Кайендра препаратын демеуші дозасына жеткізгеннен кейін, бета-адреноблокатормен емдеу қайта жаңғыртылуы мүмкін.

Бауыр функциясы

Емдеуді бастар алдында трансаминаза және билирубин деңгейлерінің нәтижелерін алу керек (яғни емдеуді бастамас бұрын алты ай ішінде).

Бауыр дисфункциясын көрсететін симптомдар дамыған пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейлеріне мониторинг жүргізу және бауырдың елеулі зақымданғаны айғақталғанда сипонимод қабылдауды тоқтату керек. Емдеуді қайта жаңғырту бауырдың зақымдануына басқа себептердің анықталғаны-анықталмағанына және, бауыр дисфункциясының қайталану қаупімен салыстырғанда, емдеуді қайта жаңғыртудың пациент үшін пайдасына байланысты болады.

Сипонимодты қабылдаған кезде бұрыннан бауыр ауруы бар пациенттерде анықтауға мүмкіндік беретін ешқандай деректер жоқ болса да, анамнезінде бауырдың клиникалық тұрғыдан маңызды ауруы бар пациенттерде сақтық таныту керек.

Терінің жаңа түзілімдері

Теріні тексеру барлық науқастарға емдеудің басында, содан кейін әр 6–12 айда, клиникалық пікірге сүйене отырып ұсынылады. Пациенттерге терінің күдікті зақымдануы туралы дереу дәрігерге хабарлауға кеңес беру керек. Сипонимодпен ем қабылдап жүрген пациенттерге күн сәулесінің әсерінен қорғануды қолдану қажеттілігіне қатысты алдын ала ескерткен жөн. Бұл пациенттер В типті ультракүлгін сәулеленумен бірге қатар қолданылатын фототерапияны немесе ПУВА-фотохимиотерапияны қабылдамаулары керек.

Күтпеген неврологиялық немесе психиатриялық симптомдар/белгілер

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (PRES) пайда болуының сирек жағдайлары сфингозин-1-фосфаттық (S1P) рецептордың басқа модуляторын пайдаланғанда тіркелді. Зерттеу бағдарламасында сипонимод үшін мұндай жайттар тіркелген жоқ. Алайда, күтпеген кез келген неврологиялық немесе психиатриялық симптомдар немесе белгілер (мысалы, когнитивтік бұзылыс, мінез-құлықтың өзгеруі, көрудің кортикальді бұзылулары немесе кез келген басқа кортикальді неврологиялық симптомдар/бассүйекішілік қысымның жоғарылауына күдіктенуге мүмкіндік беретін құбылыстар немесе кез келген басқалары) дамыған жағдайда немесе препаратпен емдеу аясында неврологиялық жағдай шапшаң нашарлағанда физикалық және неврологиялық статусқа дереу баға беру және МРТ жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек.

Мұның алдында иммуносупрессорлармен немесе иммуномодуляторлармен емдеу

Емдеудің ауруды модификациялайтын басқа түрлеріне ауысқанда аддитивті иммундық әсерге жол бермеу үшін, жартылай шығарылу кезеңін және басқа емнің әсер ету механизмін ескеру керек, ал сол кезде аурудың қайта белсенділену қаупін барынша азаяды. Сипонимодпен емдеуді бастар алдында мұның алдындағы емнің иммундық әсерлерінің (яғни цитопенияның) қайтқанына көз жеткізу үшін шеткері қан лимфоциттерінің (СВС) санына талдау жасау ұсынылады.

Алемтузумабтың, оның қолдану жөніндегі нұсқаулығында сипатталған, иммунодепрессиялық әсерлерінің сипаттамасын және ұзақтығын ескеріп, алемтузумабтан кейін Кайендра препаратын қолдану ұсынылмайды.

Сипонимодты қабылдауды әдетте бета-интерферонды немесе глатирамер ацетатын қабылдауды тоқтатқаннан кейін бірден бастауға болады.

Қан қысымына ықпалы

Сипонимодпен емдеу систолалық және диастолалық артериялық қысымның жоғарылауына әкелді, ол емдеуді бастағаннан кейін ерте басталып, 6 ай емдеуден кейін ең жоғары әсерге (систолалық 3 мм с.б., диастолалық 1,2 мм с.б.) жетті және кейінірек тұрақты болып қалды. Бұл әсер емдеудің жалғасуымен сақталады.

Сипонимодпен емдеу кезінде қан қысымына ұдайы мониторинг жүргізу қажет.

CYP2C9 генотипі

Сипонимодпен емдеуді бастар алдында CYP2C9 метаболизаторының статусын анықтау үшін пациенттерде CYP2C9-ға генотиптеу жүргізу қажет. CYP2C9*3 бойынша гомозиготалы пациенттерге (генотип CYP2C9*3*3: тұрғындардың шамамен 0,3-тен 0,4%-на дейін) сипонимодпен емдеуді тағайындамау керек. Сипонимодты осы пациенттерге қолдану қан плазмасында сипонимод деңгейінің едәуір жоғарылауына әкеледі. Сипонимодтың жоғары экспозициясына жол бермеу үшін ұсынылатын демеуші доза CYP2C9*2*3 генотипі бар пациенттерде (тұрғындардың 1,4–1,7%-ы) және *1*3 генотипі бар пациенттерде (тұрғындардың 9–12%-ы) тәулігіне 1 мг құрайды.

Гематологиялық тестілеу нәтижелеріне ықпалы

Сипонимод салдарлық лимфоидтық ағзаларда қайта таралуы арқылы қанда лимфоциттер санын төмендететін болғандықтан, сипонимод қабылдаған пациентте шеткері қандағы лимфоциттерді есептеуді лимфоциттердің субпопуляция жағдайларына баға беру үшін пайдалануға болмайды. Айналымдағы мононуклеарлық жасушаларды пайдаланып зертханалық тест жасау үшін айналымдағы лимфоциттер санының азаюына байланысты көлемі үлкен қанды қажет етеді.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық ем

Кайендр препаратын ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық препараттармен біріктіріп қолдану зерттелген жоқ. Осы аталған препараттарды сипонимодпен бір мезгілде қолданғанда, сондай-ақ көрсетілген препараттардың кез келгенін қолдануды тоқтатқаннан кейін бірнеше апта ішінде, емдеу кезіндегі иммундық жүйеге жиынтық ықпалының даму қаупімен байланысты, сақтық таныту керек.

Алемтузумабтың әсер етуінің, сондай-ақ оның қолдану жөніндегі нұсқаулығында сипатталған иммуносупрессиялық әсердің механизміне назар аудара отырып, күтілетін пайдасы нақты пациентте ықтимал қаупінен айқын басым болған кездегі жағдайларды қоспағанда, алемтузумабтан кейін Кайендра препаратымен емдеуді бастау ұсынылмайды.

Аритмияға қарсы дәрілік заттар. QT аралығын ұзартатын, жүректің жиырылу жиілігін төмендетуі мүмкін дәрілік заттар

Емдеуді бастаған кезде сипонимодты аритмияға қарсы IА класының (мысалы, хинидин, прокаинамид) немесе ІІІ класының (мысалы, амиодарон, соталол) дәрілік заттарын, белгілі аритмогендік қасиеттері бар QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды, ЖЖЖ төмендететін кальций өзектерінің блокаторларын (мысалы, верапамил немесе дилтиазем сияқты) немесе ЖЖЖ-ні төмендетуге қабілетті басқа препараттарды (мысалы, ивабрадин немесе дигоксин) қабылдап жүрген пациенттерде, потенциалды аддитивтік әсер етуіне байланысты, бір мезгілде пайдалануға болмайды. Осы дәрілік заттарды сипонимодпен бір мезгілде пайдалану жөнінде деректер жоқ. Емдеуді бастаған кезде осы препараттарды бір мезгілде қабылдау айқын брадикардиямен және жүрек функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Сипонимодпен емдеуді, жүректің жиырылу жиілігіне потенциалды аддитивтік әсер ету себебіне байланысты, әдеттегідей, осы препаратты қабылдап жүрген пациенттерде бастамаған жөн. Сипонимодпен емдеу мүмкіндігін қарастырғанда кардиологтан ЖЖЖ төмендетпейтін дәрілік затқа ауысуға, немесе емдеуді бастау үшін тиісінше мониторинг жүргізуге қатысты кеңес алу керек.

Бета-адреноблокаторлар

Бета-адреноблокаторларды қабылдап жүрген пациенттерде, ЖЖЖ төмендеуінің аддитивті әсері дамуы мүмкін болғандықтан, сипонимодті қолдануды бастағанда сақ болу керек. Бета-адреноблокаторлармен емдеу сипонимодтың тұрақты дозаларын қабылдап жүрген пациенттерде басталуы мүмкін. Тепе-тең фармакодинамикалық/фармакокинетикалық жағдайлар аясында сипонимодпен емдеуге пропранололды қосу (жиынтық ықпалы жағдайына қарағанда), тепе-тең фармакодинамикалық /фармакокинетикалық жағдайларда пропранололмен емдеуге сипонимодты қосумен (ЖЖЖ-ге жиынтық ықпалы) салыстырғанда, теріс хронотроптық әсерінің азырақ білінуімен қоса жүрді.

Вакцинация

Тірі аттенуирленген вакциналарды қолдану инфекциялардың даму қаупін арттыратын болғандықтан, препаратпен емдеу аясында және емдеуден кейін 4 аптаға дейін тірі аттенуирленген вакциналармен емдеуге жол бермеу керек.

Препаратпен емдеу кезінде, сондай-ақ емдеуден кейін 4 аптаға дейін сипонимодпен вакцина жасаудың тиімділігі азырақ болуы мүмкін. Жоспарлы вакцинациядан 1 апта бұрын сипонимодпен емдеуді тоқтатқанда және оны жүргізгеннен кейін кем дегенде 4 апта ішінде препарат қабылдауды қайта жаңғыртқанда вакцинацияның тиімділігі төмендемейді деп саналады.

Сипонимодтың фармакокинетикасына басқа дәрілік препараттардың ықпал ету ықтималдылығы

Сипонимод негізінен P450 2C9 (CYP2C9) цитохромымен (79,3%) және аз дәрежеде P450 3A4 (CYP3A4) цитохромымен (18,5%) метаболизденеді. CYP2C9 полиморфты фермент болып табылады, және, болжам бойынша, CYP3A немесе CYP2C9-ға ықпал ететін дәрілердің қатысуымен дәрілік заттардың өзара әрекеттесу әсері CYP2C9 генотипіне байланысты.

CYP2C9 және CYP3A4 тежегіштері

Сипонимодты және CYP2C9 орташа тежелуін және CYP3A4 орташа немесе күшті тежелуін туындататын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сипонимод экспозициясының едәуір күшеюіне байланысты ұсынылмайды. Дәрілік препараттарды бір мезгілде қолданудың осындай сызбасы CYP2C9/CYP3A4 орташа қос тежегішін (мысалы, флуконазолды) немесе CYP2C9 орташа тежегішін CYP3A4 орташа немесе күшті тежегішімен біріктіруден тұруы мүмкін.

Тепе-тең жағдайда флуконазолды (CYP2C9 орташа тежегіші/СYP3A4 күшті тежегіші) тәулігіне 200 мг дозада және CYP2C9*1*1 генотипі бар дені сау ерікті адамдарда 4 мг сипонимодтың бір реттік дозасымен бірге қабылдау сипонимодтың қисық астындағы ауданының (AUC) екі есе артуына әкелді. Физиологиялық тұрғыдан негізделген фармакокинетикалық (РВРК) модельдеуді қолданып, дәрілік өзара әрекеттесулердің потенциалына берілген бағаға сәйкес, сипонимодтың AUC мәнінің ең жоғары екі есе артуы, CYP2C9*2* генотипі бар пациенттерді қоспағанда, CYP3A4 және CYP2C9 тежегіштерінің кез келген типі бар генотиптерінде болады деп болжанады. CYP2C9*2*2 генотипі бар пациенттерде CYP2C9/CYP3A4 орташа тежегіштерінің қатысуымен сипонимодтың AUC мәнінің 2,7 есе артуы күтіледі.

CYP2C9 және CYP3A4 индукторлары

Сипонимод CYP2C9 және CYP3A4 индукторларының көптеген типімен бірігуі мүмкін. Алайда сипонимод экспозициясының төмендеуі күтілетін болғандықтан, сипонимодты мыналармен біріктіргенде емдеудің мақсатқа сәйкестігін және ықтимал пайдасын ескеру керек:

• барлық пациенттерде генотипке тәуелді емес CYP3A4 күшті индукторларымен/CYP2C9 орташа индукторларымен (мысалы, карбамазепинмен) бірге;

• CYP2C9*1*3 немесе *2*3 генотипі бар пациенттерде CYP3A4 орташа индукторларымен (мысалы, модафинилмен) бірге.

Мұндай жағдайларда РВРК моделін қолданып дәрілік өзара әрекеттесудің потенциалына баға беру нәтижелеріне сәйкес сипонимод экспозициясының едәуір төмендеуі (сәйкесінше, 76% және 51% дейін) күтіледі. Тәулігіне 2 мг сипонимодті тәуліктік 600 мг дозадағы рифампинмен (CYP3A4 күшті индукторы және CYP2C9 орташа индукторы) бірге қабылдау CY2C9*1*1 генотипі бар пациенттерде сипонимодтың AUCtau,ss және Cmax,ss мәндерін, сәйкесінше, 57%-ға және 45%-ға төмендетті.

Оральді контрацептивтер

Сипонимодпен бірге қабылдаудың құрамында этинилэстрадиол және левоноргестрел бар біріктірілген пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына және фармакодинамикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсері байқалған жоқ. Сондықтан сипонимодты қабылдағанда зерттелетін оральді контрацептивтің тиімділігі сақталды.

Құрамында басқа прогестагендер бар оральді контрацептивтермен өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ, алайда сипонимод оральді контрацептивтердің тиімділігіне ықпал етеді деп күтілмейді.

Арнайы ескертулер

Қосымша заттар

Таблетканың құрамында соя лецитині бар. Жержаңғаққа немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар пациенттер сипонимодты қабылдамауы керек.

Таблетканың құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығы, жалпы лактаза тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясының синдромы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттердің осы препараттарды қабылдауына болмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде сипонимодты қолдану зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулерде 61 жастан кіші пациенттер қатысты. Сипонимодты, қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректердің жеткіліксіз болуы себебінен, егде жастағы пациенттерге абайлап қолдану керек.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер үшін дозаны түзетудің қажеті болмайды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Сипонимодты бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) пациенттерге қолданбау керек. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде дозаны түзету қажет етілмесе де, мұндай пациенттерді емдеуді бастағанда сақтық таныту керек.

Педиатрияда қолданылуы

Сипонимодтың қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қазіргі таңға дейін анықталған жоқ. Деректер жоқ.

Бала туа алатын жастағы әйелдер/әйелдердегі контрацепция

Тиімді контрацептивтерді қолданбай жүрген, бала туа алатын жастағы әйелдердің сипонимодты қабылдауына болмайды. Демек, бала туа алатын жастағы әйелдерді емдеу алдында жүктілікке тесттен теріс нәтиже алынуы қажет, сондай-ақ олар шарана үшін күрделі қаупіне қатысты кеңес алуы керек. Бала туа алатын жастағы әйелдер емделу кезінде және сипонимодтың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кем дегенде он күн тиімді контрацепцияны қолдануға міндетті.

Жүктілікті жоспарлау үшін сипонимодпен емделуді тоқтатқанда ауру белсенділігінің оралуы мүмкін екендігін ескеру керек.

Жүктілік және лактация кезінде

Жүкті әйелдерге сипонимодты қолдануға қатысты тиісті деректер жоқ, немесе деректер шектеулі.

Демек, жүктілік кезінде әйелдерге сипонимодты қолдануға болмайды. Сипонимодты қабылдауды жүктілікті жоспарлаудан, ең кемінде, он күн бұрын тоқтату керек. Егер емделу кезінде әйелде жүктілік басталса, сипонимод қабылдауды тоқтатуы қажет. Емдеумен байланысты шаранаға зиянды әсеріне қатысты медициналық кеңес беру және УДЗ жүргізу керек.

Емшек емізу кезеңі

Емшек емізу кезеңінде сипонимодты қолданбау керек.

Фертильділік

Адамның фертильділігіне сипонимодтың ықпал етуіне баға берілген жоқ.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Сипонимод көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздап ықпал етеді. Алайда сипонимодпен емдеудің бастаған кезде бас айналу туындауы мүмкін. Сондықтан пациенттер сипонимодпен емделуді бастаған алғашқы күні көлік құралдарын басқармауы және механизмдермен жұмыс жасамауы керек.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Дозалау режимі

Сипонимодпен емдеуді шашыранды склерозды емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы және бақылауы тиіс.

Емдеуді бастар алдында пациенттерде CYP2C9 метаболизаторы статусын анықтау үшін CYP2C9-ға генотип жүргізу қажет.

Сипонимодты CYP2C9*3*3 генотипі бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Енгізу әдісі және жолы

Пероральді түрде. Сипонимодты тамақ ішуге қарамай қабылдай береді.

Үлбірлі қабықпен қапталған таблетканы сумен ішіп, тұтастай жұту қажет.

Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі

CYP2C9*2*3 немесе *1*3 генотипі бар пациенттерде ұсынылатын демеуші доза тәулігіне бір рет қабылдауға 1 мг құрайды (0,25 мг төрт таблетка).

CYP2C9 генотипі бар барлық қалған пациенттер үшін сипонимодтің ұсынылатын демеуші дозасы 2 мг құрайды.

Кайендра тәулігіне бір рет қабылдауға арналған.

Емдеу ұзақтығы

Емдеуді 5 күн бойы дозаны біртіндеп арттырудан бастау керек. Пациент тағайындалған сипонимодтың демеуші дозасына жету үшін емдеуді бірінші және екінші күндері тәулігіне бір рет 0,25 мг доза қабылдаудан бастап, кейін үшінші күні тәулігіне бір рет 0,5 мг, төртінші күні тәулігіне бір рет 0,75 мг және бесінші күні тәулігіне бір рет 1,25 мг алтыншы күнге жеткізіп жалғастырады (1-кестені қараңыз).

Емдеудің басталған алғашқы 6 күні ішінде ұсынылатын тәуліктік дозаны тамақ ішуге қарамай, тәулігіне бір рет таңертең қабылдау керек.

1-кесте Демеуші дозаға жеткізу үшін дозаны титрлеу режимі

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет шаралар

Препаратты алғаш қабылдағанда немесе титрлеу фазасы кезінде артық дозалану дамыған жағдайда, брадикардияның болуы мүмкін белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатында, пациенттің жағдайын бақылауды мүмкіндігінше келесі күнгі таңертеңге дейін соза отырып, бақылау керек. Қан қысымының көрсеткіштерін, ЭКГ зерттеу жүргізіп тамырдың соғу ырғағының жиілігін ұдайы бақылау қажет.

Сипонимодқа арналған спецификалық антидот жоқ. Сипонимод организмнен диализ немесе плазмаферез әдісімен елеулі мөлшерде жойылады.

Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын қабылдауды өткізіп алған кездегі қажетті шаралар

Емдеуді бастаған кезде өткізіп алған доза (дозалар)

Алғашқы алты күн ішінде, егер бір күннің таңдап алынған дозасын өткізіп алса, дозаны титрлеу үшін жаңа қаптаманы қолданып емдеуді қайта бастау қажет.

Алтыншы күннен кейін өткізіп алған доза

Дозаны өткізіп алған жағдайда кейінгі дозаны келесі күні әдеттегі уақытта қабылдау керек; мұнда кейінгі дозаны екі еселеу керек емес.

Емдеуді доғарғаннан кейін демеуші дозаны қайтадан бастау

Демеуші емді төрт немесе одан көбірек бірізді күн сайынғы дозаларды доғарған жағдайда дозаны титрлеу үшін сипонимодты қабылдауды жаңа қаптамадан қайта бастау қажет.

Тоқтату симптомдары қаупінің бар-жоқтығына нұсқаулар

S1P рецепторының басқа модуляторын қолдануды тоқтатқаннан кейін сирек жағдайларда аурулардың, оның симптомдарының қайта жаңғыруын қоса, ауыр өршігені туралы мәлімделді. Сипонимодпен емдеуді тоқтатқаннан кейін аурудың күрделі өршуі орын алуы мүмкін екендігін талдап қарау керек. Пациенттер болуы мүмкін күрделі өршудің тиісті белгілерін анықтау немесе сипонимодты қабылдауды тоқтатқан соң және қажетіне қарай тиісті ем тағайындағаннан кейін аурудың жоғары белсенділігіне оралуы тұрғысында бақылануы тиіс.

Сипонимодпен емдеуді тоқтатқаннан кейін ол қанда 10 күнге дейін қалады. Осы уақыт кезеңі ішінде емдеудің басқа түрлерінің басталуы сипонимодтың қатар жүретін әсеріне әкеледі.

СҮШС бар пациенттердің басым көпшілігінде (90%) лимфоциттер саны емдеуді тоқтатқаннан кейін 10 күн ішінде қалыпты деңгейіне оралады. Алайда препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 3-4 апта ішінде шеткері лимфоциттер санының азаюы сияқты қалдық фармакодинамикалық әсерлер байқалуы мүмкін. Осы кезең ішінде иммунодепрессанттарды қолдану иммундық жүйеге аддитивтік әсер етуге әкелуі мүмкін, сондықтан да соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 3-4 апта бойы сақтық таныту керек.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға баруға қатысты нұсқаулар

Емдеуші дәрігерге Кайендра препаратын қолдану тәсілін түсіну үшін бару қажет.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс табатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар

Өте жиі:

• бас ауыру

• артериялық гипертензия

• бауыр функциясы көрсеткіштерінің жоғарылауы

Жиі:

• белдемелі герпес

• меланоцитарлық невус

• базальды жасушалы карцинома

• лимфопения

• бас айналу, құрысулар, тремор

• макулярлық ісіну

• брадикардия, атриовентрикулярлық блокада бірінші және екінші дәрежелі)

• жүректің айнуы, диарея

• аяқ-қолдардың ауыруы

• шеткері ісіну, астения

• өкпе функциясы көрсеткіштерінің төмендеуі

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препараттың құрамы

Үлбірлі қабықпен қапталған 0,25 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат – 0,25 мг сипонимод (0,278 мг сипонимод және фумар қышқылы, сокристалл түрінде)

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерин дибегенаты, кремнийдің сусыз коллоидты қостотығы

Таблетканың қабығы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің қара тотығы (E172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры

Үлбірлі қабықпен қапталған 2 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат – 2,0 мг сипонимод (2,224 мг сипонимод және фумар қышқылы, сокристалл түрінде)

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерин дибегенаты, кремнийдің сусыз коллоидты қостотығы

Таблетканың қабығы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің сары тотығы (E172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған 0,25 мг таблеткалар

Ақшыл-қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, жиектері кертілген, сызығы жоқ, бір жақ бетінде «Т» өрнегі және басқа жақ бетінде «» өрнегі бар, диаметрі 6.1 мм-ге жуық дөңгелек пішінді таблеткалар.

Үлбірлі қабықпен қапталған 2 мг таблеткалар

Ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, жиектері кертілген, сызығы жоқ, бір жақ бетінде «ІІ» өрнегі және басқа жақ бетінде «» өрнегі бар, диаметрі 6.1 мм-ге жуық дөңгелек пішінді таблеткалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

0.25 мг дозасы. Полиамид/алюминий/поливинилхлорид фольгадан және лакталған баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 12 таблеткадан салынған.

Пішінді 1 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған («стартты қаптама»).

Пішінді 10 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

2 мг дозасы. Полиамид/алюминий/поливинилхлорид фольгадан және лакталған баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 14 таблеткадан салынған.

Пішінді 2 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

2оС-ден 8С-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ

Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

Новартис Фарма Сервисэз АГ компаниясының Қазақстан Республикасындағы филиалы

050022 Алматы қ., Құрманғазы к-сі, 95

тел.: +7 (727) 258-24-47

факс: +7 (727) 244-26-51

электронды пошта: drugsafety.cis@novartis.com