Ирнизет (Иринотекан)

Ирнизет

Иринотекан

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл, 2 мл, 5 мл, 15 мл и 25 мл

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты другие. Алкалоиды растительные и другие препараты природного происхождения. Ингибиторы топоизомеразы 1 (ТОР1). Иринотекан.

Код АТХ L01CE02

Ирнизет применяется при лечении пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации с 5-флюороурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, не проходивших ранее химиотерапию с прогрессирующим раком;

- в качестве монотерапии у пациентов, у которых не наблюдалось улучшения при установленной схеме лечения, содержащей 5-флюороурацил.

Ирнизет в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР), диким типом гена KRAS, ранее не получавших лечения или после неэффективности цитотоксической терапии, включающей иринотекан.

Ирнизет в комбинации с 5-флюороурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом применяется в качестве первой линии лечения пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки.

Ирнизет в комбинации с капецитабином и бевацизумабом или в отсутствии последнего показан в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатической колоректальной карциномой.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

- хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости

- период лактации

- концентрация билирубина в сыворотке крови, в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы

- тяжелая недостаточность костного мозга

- общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) >2

- одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного

- одновременное применение с вакциной желтой лихорадки

Дополнительные противопоказания к цетуксимабу, бевацизумабу или капецитабину см. инструкцию по данным препаратам.

Необходимые меры предосторожности при применении

Применение иринотекана должно осуществляться под тщательным надзором квалифицированного лица, имеющий достаточный опыт в противоопухолевой химиотерапии.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Сопутствующее применение противопоказано

Зверобой: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором иринотекан 350 мг/м2 вводили совместно с 900 мг зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), наблюдалось снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 42%. В связи с этим нельзя принимать зверобой вместе с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно со смертельным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Одновременное использование не рекомендуется

Одновременный прием иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может повлиять на метаболизм иринотекана, и следует его избегать.

Лекарственные средства, значительно индуцирующие CYP3A4 и/или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): риск снижения воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижение фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременный прием противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных лекарственных средств отражались снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50% и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, усиленная глюкуронизация и усиленная экскреция с желчью могут играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог в результате снижения пищеварительной абсорбции фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4: (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): исследование показало, что совместное введение кетоконазола привело к уменьшению AUC основного окислительного метаболита APC на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109% в сравнении с монотерапией иринотеканом.

Ингибиторы UGT1A1: (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системного воздействия SN-38, активного метаболита иринотекана. Специалистам необходимо принять это во внимание, если комбинация неизбежна.

Другие ингибиторы CYP3A4: (например, кризотиниб, иделалисиб)

Риск повышения токсичности иринотекана из-за снижения его метаболизма кризотинибом или иделалисибом.

Осторожно при использовании

Антагонисты витамина К: повышенный риск кровотечений и тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина К, требуется более частый мониторинг протромбинового времени.

Сопутствующее применение, требующее внимания

Иммунодепрессанты: (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы: нельзя исключать взаимодействие иринотекана с нервно-мышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать нервно-мышечные блокирующие эффекты суксаметония, а нервно-мышечная блокада недеполяризующих лекарственных средств может носить антагонистический характер.

Другие комбинации

5-Флюороурацил/фолиниевая кислота: совместное введение 5-ФУ/ФК при комбинированном режиме не влияет на фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специализированного исследования лекарственного взаимодействия продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности из-за их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот.

Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила): побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усугубляться другими противоопухолевыми средствами, имеющими аналогичный профиль побочных эффектов.

Специальные предупреждения

Учитывая характер и частоту нежелательных явлений, в следующих случаях иринотекан следует назначать только после тщательного анализа выгоды в связи с возможными терапевтическими рисками:

• у пациентов с фактором риска, в особенности со статусом эффективности ВОЗ = 2.

• в редких случаях, когда пациентами не будут соблюдены рекомендации по устранению нежелательных явлений (необходимость немедленного и длительного противодиарейного лечения в сочетании с большим потреблением жидкости в начале отсроченной диареи). За такими пациентами рекомендуется строгий стационарный надзор.

При монотерапии иринотеканом, назначается трехнедельный график приема. Однако еженедельный график дозирования можно рассмотреть у пациентов, которым требуется более тщательное наблюдение или пациентам, имеющим особый риск развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть осведомлены о риске отсроченной диареи, поскольку она может возникнуть более чем через 24 часа после введения иринотекана на любой стадии до следующего введения. При монотерапии период времени до появления первого жидкого стула составляла пять дней после инфузии иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию.

Пациентами с повышенным риском развития диареи являются ранее проходившие абдоминальную/тазовую лучевую терапию, пациенты с исходным гиперлейкоцитозом и пациенты со статусом работоспособности ≥ 2, а также женщины. При отсутствии надлежащей терапии, диарея может носить жизнеугрожающий характер, в особенности при наличии нейтропении.

При первом эпизоде жидкого стула, пациенту необходимо употреблять большое количество жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать антидиарейную терапию под руководством лечащего врача. После выписки из больницы, пациенты должны получить необходимую антидиарейную терапию. Кроме того, при возникновении диареи, необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу или учреждению, под чьим надзором осуществлялось введение иринотекана.

В настоящее время, рекомендованная противодиарейная терапия состоит из больших доз лоперамида (4 мг при первом приеме, затем 2 мг каждые 2 часа). Терапию следует продолжать в течение 12 часов после последнего жидкого стула, и его нельзя корректировать. Ни при каких обстоятельствах нельзя назначать лоперамид в данных дозах более 48 часов подряд из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости, терапия должна длиться не менее 12 часов.

В дополнение к противодиарейному лечению необходимо назначать профилактический антибиотик широкого спектра действия в случаях, когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3).

Помимо лечения антибиотиками, госпитализация требуется в следующих случаях:

• диарея, связанная с лихорадкой;

• сильная диарея (требующая внутривенного введения жидкости);

• диарея, продолжающаяся более 48 часов после начала лечения большими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью пациентам, у которых во время последнего приема лекарственного средства отмечалась замедленная диарея.

Если у пациента возникла тяжелая (осложненная) диарея, рекомендуется снижение дозы в последующих циклах.

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении 3 и 4 степени NCI CTC Grade была значительно выше у пациентов, ранее получавших абдоминальное/тазовое облучение. Пациенты с исходным уровнем общего билирубина в сыворотке 1,0 мг/дл или более также имели значительно большую вероятность возникновения нейтропении 3 или 4 степени в первом цикле, нежели пациенты с уровнем билирубина менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельный мониторинг общего количества клеток крови. Пациенты должны быть уведомлены о риске нейтропении и значении лихорадки. Лихорадочную нейтропению (температура > 38°C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) необходимо незамедлительно лечить в стационаре с помощью внутривенных антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с тяжелыми гематологическими нарушениями рекомендуется снижение дозы для последующего введения.

У пациентов с тяжелой диареей повышен риск инфекций и гематологической токсичности. У пациентов с тяжелой диареей следует проводить полный анализ крови.

Печеночная недостаточность

Функциональные пробы печени необходимо брать на исходном уровне и перед каждым циклом приема препарата.

Еженедельный мониторинг полного анализа крови следует проводить у пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности у данной группы пациентов. Для пациентов с билирубином в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы.

Тошнота и рвота

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотным средством. Пациентов, у которых наблюдается рвота, связанная с отсроченной диареей, необходимо в срочном порядке госпитализировать.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея и при наличии некоторых других признаков и симптомов, как потливость, спазмы в животе, миоз и слюнотечение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), при отсутствии клинических противопоказаний.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных бронхиальной астмой. Если у пациента наблюдается острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.

Респираторные заболевания

Во время терапии иринотеканом, в редких случаях возникали состояния с легочными инфильтратами, указывающими на возникновение интерстициального заболевания легких. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. Факторы риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициального заболевания легких, подразумевают использование пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и факторы роста клеток. У пациентов с факторами риска должен проводиться тщательный мониторинг на предмет появления респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Несмотря на то, что иринотекан не является везикантом, следует соблюдать осторожность во избежание эктравазации, так же следует контролировать место введения на предмет признаков воспаления. При возникновении экстравазации, рекомендуется промыть данное место и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за более частого снижения биологических функций, в частности печени, у данной группы популяции следует тщательно подбирать дозу.

Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или непроходимость

Не рекомендуется назначать иринотекан до устранения непроходимости кишечника.

Пациенты с почечной недостаточностью

Наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины крови. Наблюдались случаи острой почечной недостаточности. Данные явления обычно связывают с осложнениями инфекции или обезвоживанием, связанный с тошнотой, рвотой или диареей. Также сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, вызванной синдромом лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие абдоминальное/тазовое облучение, подвергаются повышенному риску миелосупрессии после приема иринотекана. Врачи должны проявлять осторожность при лечении пациентов с обширным предшествующим облучением (например, > 25% облученного костного мозга и в течение 6 недель до начала терапии иринотеканом). Для данной группы пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Нарушения со стороны сердца

Случаи ишемии миокарда наблюдались после терапии иринотеканом преимущественно у пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или предшествующей цитотоксической химиотерапией.

Следовательно, пациенты, находящиеся в группе риска должны находиться под пристальным наблюдением врача, так же необходимо исключить провоцирующие факторы (курение, гипертоническая болезнь и гиперлипидемия).

Сосудистые нарушения

Прием иринотекана редко связывали с тромбоэмболическими явлениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к имеющемуся новообразованию.

Другое

Редкие случаи почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и до 1 месяца и 3 месяцев после лечения соответственно.

Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать препарат.

Женщины с детородным потенциалом/противозачаточные средства у мужчин и женщин

Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и до 1 месяца и 3 месяцев после лечения соответственно.

Во время беременности или лактации

Нет данных о применении иринотекана беременными женщинами. Следовательно, препарат не следует применять во время беременности при отсутствии острой необходимости.

Неизвестно, выделяется ли иринотекан с грудным молоком у человека. Следовательно, из-за возможных побочных реакций у вскармливаемых детей, во время терапии кормление грудью следует отменить.

Фертильность

Нет данных о влиянии иринотекана на фертильность у людей.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном головокружении или нарушении зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после приема иринотекана. При возникновении данных симптомов следует прекратить управление транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

В монотерапии (у пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые три недели.

В составе комбинированной терапии (у пациентов, ранее не получавших лечения)

Безопасность и эффективность иринотекана в комбинации с 5-флюороурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивались по следующей схеме:

- иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2, вводимая один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут с последующей инфузией 5-флюороурацила и фолиниевой кислоты.

Для получения информации о дозировке и способе приема сопутствующего цетуксимаба смотрите инструкцию по применению данного лекарственного препарата. Обычно используется та же доза иринотекана, что и в последних циклах предыдущего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан нельзя назначать раньше 60 минут после окончания инфузии цетуксимабом.

Дозировку и способ введения бевацизумаба смотрите в соответствующей общей характеристике продукта.

Для получения информации по дозировке и способе применения капецитабина, используемого в комбинации, см. соответствующие разделы общей характеристики лекарственного препарата капецитабина.

Коррекция дозы

Иринотекан следует назначать после устранения всех нежелательных явлений до 0 или 1ой степени по шкале National Cancer Institute–Common Toxicity Criteries (NCI-CTC) и после полного исчезновения диареи, связанной с лечением.

В начале последующих инфузий, дозу иринотекана и 5-флюороурацила, где это применимо, следует уменьшить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, наблюдавшихся при предыдущей инфузии. Лечение следует возобновить через 1-2 недели после исчезновения побочных эффектов, связанных с лечением.

При наличии следующих побочных эффектов, дозу иринотекана и/или 5-флюороурацила, где это применимо, следует уменьшить на 15-20%:

-гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения [нейтропения 3-4 степени и лихорадка 2-4 степени], тромбоцитопения и лейкопения [4 степени]);

-негематологическая токсичность (3-4 степени).

При приеме в комбинации с иринотеканом, следует соблюдать рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба в соответствии с инструкцией по применению данного препарата.

Необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного препарата бевацизумаба для получения информации о корректировке дозы данного лекарственного препарата при введении в комбинации с иринотеканом/ 5-флюороурацилом/фолиниевой кислотой.

При использовании в комбинации с капецитабином, у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 два раза в день, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата капецитабина. См. также рекомендации по корректировке доз в комбинированном режиме, указанных в общей характеристике лекарственного препарата капецитабин.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Монотерапия: у пациентов со статусом эффективности по ВОЗ ≤ 2 с уровнем билирубина до 3-х раз превышающий верхнюю границу нормы, должна быть установлена начальная доза иринотекана. У пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50%, клиренс иринотекана снижается и, следовательно, повышается риск гематологической токсичности. Таким образом, у данной группы пациентов следует проводить еженедельный мониторинг общего анализа крови.

• У пациентов с уровнем билирубина, превышающий верхнюю границу нормы в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2.

• У пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающий верхнюю границу нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2.

• Пациентам с уровнем билирубина в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы, не следует проводить терапию иринотеканом.

Данных о пациентах с нарушением функции печени, получавших иринотекан в составе комбинированной терапии, не имеется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Иринотекан не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью, поскольку применение препарата не исследовалось у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования у пожилых людей не проводились. Тем не менее, следует с осторожностью подбирать дозировку в этой популяции из-за большей частоты снижения биологических функций. Требуется тщательный мониторинг.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность иринотекана у детей в настоящий момент не установлены. Нет данных.

Метод и путь введения

Разбавленный инфузионный раствор иринотекана следует вводить в периферическую или центральную вену.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Ирнизет должен готовиться в асептических условиях. Из флакона шприцом отбирают требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий и вводят в инфузионный мешок или флакон емкостью 250 мл с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Затем раствор для инфузий тщательно перемешивают, вращая флакон вручную.

Длительность лечения

Терапию препаратом Ирнизет следует продолжать до тех пор, пока не наступит объективное прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: поступали сообщения о случаях передозировки, при приеме доз вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую, являющейся летальной. Наиболее значительными нежелательными реакциями являются тяжелая нейтропения и осложненная диарея.

Лечение: специфического антидота при передозировке иринотеканом не существует. Следует начать максимальное поддерживающее лечение для предотвращения обезвоживания, вызванной диареей, а также любых инфекционных осложнений.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Данные о побочных реакциях были широко собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; их частота представлена ниже. Ожидается, что побочные реакции при других показаниях будут аналогичны таковым при колоректальном раке.

Наиболее частыми (≥ 1/10) побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения) и нарушения кровообращения, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является токсическим эффектом, ограничивающий дозу. Нейтропения являлась обратимой, а не кумулятивной; медиана времени до надира (самого минимального уровня количества клеток крови при химиотерапии) составляла 8 дней независимо от использования в монотерапии или в комбинированной терапии.

Очень часто наблюдался тяжелый транзиторный острый холинергический синдром. Основные симптомы сопровождались ранней диареей и другими событими, такими как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие в течение или в течение первых 24 часов после инфузии иринотеканом. Данные симптомы исчезают после приема атропина.

Монотерапия

Следующие побочные реакции, считающиеся возможными или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при рекомендуемой дозировке 350 мг/м² в монотерапии. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1 / 1000) и очень редко (<1/10 000).

Описание избранных побочных реакций при монотерапии

Осложненная диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдающих рекомендации по терапии диареи. Из оцениваемых циклов у 14% наблюдалась осложненная диарея. Среднее время начала жидкого стула приходилось на 5-й день после инфузии.

Тошнота и рвота в тяжелой форме наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, в тяжелой форме наблюдалась (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) у 22,6% пациентов. Из поддающихся оценке циклов, 18% имели количество нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³, включая 7,6% с числом нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное излечение обычно достигалось к 22-му дню.

Фебрильная нейтропения отмечена у 6,2% пациентов и в 1,7% циклов.

Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% циклов) и приводили к летальному исходу в 2 случаях.

Анемия наблюдалась примерно у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином < 8 г/дл и 0,9% с гемоглобином < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 7,4% пациентов и 1,8% циклов с 0,9% при количестве тромбоцитов ≤ 50 000 клеток/мм3 и 0,2% циклов. Почти у всех пациентов к 22-му дню наступило выздоровление.

Острый холинергический синдром

Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов при монотерапии.

Астения в тяжелой форме наблюдалась у менее чем 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов при монотерапии.

Лабораторные исследования

Преходящее и умеренное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующего метастаза в печени. Преходящее и умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, подробно описанные в данном разделе, относятся к иринотекану.

Доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот, не имеется. В комбинации с цетуксимабом сообщалось о дополнительных нежелательных эффектах, ожидаемых при применении цетуксимаба (в виде угревой сыпи 88%).

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в сочетании с иринотеканом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: очень частые побочные реакции всех степеней: тромбоз/эмболия; Общие побочные реакции всех степеней: реакция гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда; Частые побочные реакции на лекарственные средства 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени, отмеченные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: общие побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени: нейтропению, тромбоз/эмболию, гипертонию и ишемию/инфаркт миокарда.

Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным значительным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному введению иринотекана/5-флюороурацила/фолиниевой кислоты. Кроме того, наблюдалось небольшое увеличение нежелательных эффектов химиотерапии 3/4 степени, сопровождающиеся диареей и лейкопенией при использовании данного режима, по сравнению с пациентами, получавшими болюсный прием с иринотеканом/5-флюороурацилом/ фолиниевой кислотой.

Иринотекан изучался в сочетании с 5-флюороурацилом/фолиниевой кислотой при метастатическом колоректальном раке.

Данные по безопасности побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, демонстрируют очень часто наблюдаемые побочные эффекты 3 или 4 степени, возможно или вероятно связанные с нарушениями в кровеносной и лимфатической системе, желудочно-кишечными расстройствами, а также нарушениями кожных покровов и подкожной клетчатки по системно-органной классификации по MedDRA.

Следующие побочные реакции, считающиеся возможно или вероятно связанными с приемом иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при монотерапии иринотеканом в рекомендуемой дозе 350 мг/м2 и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинированной терапии с 5-флюороурацилом/фолиниевой кислотой каждые две недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м2.

Следующие побочные реакции, считающиеся возможно или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинированной терапии с 5-флюороурацилом/фолиниевой кислотой каждые 2 недели при рекомендуемой дозировке 180 мг/м2.

Описание избранных побочных реакций (комбинированная терапия)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из поддающихся оценке циклов 3,9% имели тяжелую форму.

Наблюдалась меньшая частота случаев сильной тошноты и рвоты (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запоры, связанные с приемом иринотекана и/или лоперамидом наблюдались у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и носила тяжелый характер (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) у 9,8% пациентов. Из поддающихся оценке циклов 67,3% имели число нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм3. Полное выздоровление обычно достигалось в течение 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и в 0,9% циклов.

Инфекция наблюдалась примерно у 2% пациентов (0,5% циклов) и была связана с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов) и привела к летальному исходу в 1 случае.

Анемия была зарегистрирована у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% циклов. Серьезной тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром. Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения в тяжелой форме наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом четко не установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные тесты

Преходящие сывороточные уровни (степени 1 и 2) SGPT, SGOT, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов, соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящие процессы 3 степени наблюдались у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. 4-й степени не наблюдалось. О повышении уровня амилазы и/или липазы сообщалось в очень редких случаях.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном связанных с диареей и рвотой.

Другие нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях на еженедельной основе

Есть данные, что при приеме иринотекана были зарегистрированы следующие случаи: боль, сепсис, аноректальное расстройство, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, кожные признаки, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекция мочевыводящих путей, боль в груди, усиление гамма-глутамилтрансферазы, синдром экстравазации и лизиса опухоли, сердечно-сосудистые нарушения (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройство периферических сосудов, сосудистые нарушения) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, церебральный инфаркт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть).

Пострегистрационные исследования

Частота пострегистрационного наблюдения неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл препарата содержит

активное вещество - иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций, азот.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета, без видимых частиц.

По 2 мл, 5 мл, 15 мл или 25 мл препарата помещают во флаконы из стекла янтарного цвета, закрытые резиновой пробкой и запечатанные алюминиевым уплотнением с диском из полипропилена.

На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в коробку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Не замораживать.

Раствор после разведения хранить при температуре 2°С – 8°С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Eugia Pharma Specialities Limited,

Survey No. 550, 551 & 552, Kolthur Village/Колтур Виллидж, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana, Индия. Тел. +91 04030848000, e-mail: info@aurobindo.com

Держатель регистрационного удостоверения

Eugia Pharma Specialities Limited, Plot No.: 2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad/Хайдерабад - 500 038, Telangana State, Индия. Тел. +91 04030848000, e-mail: info@aurobindo.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Rogers Pharma», Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, д. 157, н.п. 819.

Тел. (727) 311-81-96/97,

e-mail: office.secretary@rogersgroup.in

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ИП Канумуру И. Г., Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, д. 157, н.п. 819.

Тел. (727) 311-81-96/97, +77479911904,

e-mail: irina.volovnikova@gmail.com