Даклавирдин

Даклавирдин

Даклатасвир

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 60 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 65.921 мг даклатасвир дигидрохлориді сесквигидраты (60 мг даклатасвирге баламалы),

қосымша заттар: сусыз лактоза (SuperTab AN 22), микрокристалды целлюлоза (РН 101), натрий кроскармеллозасы, кремнийдің коллоидты қостотығы (Аэросил 200), магний стеараты,

қабықтың құрамы: Опадрай жасыл 02B210002 (гипромеллоза (HPMC 2910), титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ), темірдің (III) сары тотығы (Е172), тағамдық көк бояғыш №2/алюминий лагы (индигокармин) (Е132), натрий гидрокарбонаты.

Ашық-жасыл түстен жасыл түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, дөңгелек пішінді таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. С гепатиті вирусын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар. Даклатасвир.

АТХ коды J05AP07

Сіңуі

Даклатасвир тез абсорбцияланады, ең жоғары концентрацияға (Cmax) оны ішке қабылдағаннан кейін 1 - 2 сағаттан соң жетеді. Қандағы Cmax, ең төмен концентрация (Cmin) және «концентрация-уақыт» қатынасы арасындағы қисық астындағы аудан (AUC0–24) дозаға тәуелді болып табылады. Күніне 1 рет 60 мг-ды көп реттік қабылдағаннан кейін Cmax1534 (58 %) нг/мл, AUC0-24h - 14122 (70 %) нг•сағ./мл, Cmin - 232 (83 %) нг/мл құрады. Тұрақты жағдайға күніне 1 рет ішке 4 күн қабылдағаннан кейін жетті.

Даклатасвир P-gp субстраты болып табылады. Даклатасвирдің абсолюттік биожетімділігі 67% құрайды.

Тағамның пероральді абсорбцияға ықпалы

Даклатасвирдің 60 мг бір таблеткасын құрамында май мөлшері мол тамақты ішкеннен кейін қолдану, препаратты ашқарынға қолданумен салыстырғанда, Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 28%-ға және 23%-ға төмендетті. Даклатасвирдің 60 мг таблеткасын калориясы төмен тамақты ішуден кейін қолдану оның экспозициясының төмендеуіне әкелген жоқ.

Таралуы

Тұрақты жағдайда плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 99% құрады және 1 мг-ден 100 мг-ге дейінгі дозалар шегінде дозаға тәуелді болған жоқ. Даклатасвир гепатоцитке белсенді және пассивті түрде тасымалданады. Белсенді тасымал OCT1 арқылы және сіңудің анықталмаған басқа тасымалдаушыларымен, бірақ органикалық (OAT)-2 аниондардың ақуыз тасымалдаушыларының, полипептидтік ко-тасымалдаушы натрий-таурохолатының (NTCP) немесе OATP қатысуынсыз жүреді.

Даклатасвир P-gp, OATP 1B1 және BCRP тежегіші, сондай-ақ бүйрек абсорбциясының ақуыз тасымалдаушыларының OAT 1 мен 3, және OCT 2, тежегіші болып табылады, алайда бұл осы тасымалдаушылар субстраттарының фармакокинетикасы үшін клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылмайды.

Биотрансформациясы

Даклатасвир CYP3A субстраты болып табылады, мұндайда CYP3A4 метаболизмі үшін жауапты негізгі СҮР изоформа болып табылады. Бастапқы зат концентрациясы 5%-дан көп болатын метаболиттер табылған жоқ. Даклатасвир (IC50> 40 мкмоль) CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 немесе 2D6 изоферменттерді тежемейді.

Шығарылуы

Радиоактивті көміртегімен (14C-даклатасвир) таңбаланған даклатасвирді бір реттік пероральді қолданғаннан кейін, жалпы радиоактивтіліктің 88%-ы нәжіспен бірге (53%-ы өзгермеген күйінде) және 6.6%-ы несеппен бірге (негізінен, өзгермеген күйінде) шығарылды. Бауыр даклатасвирді шығарудың негізгі ағзасы болып табылады. Даклатасвир гепатоциттерге белсенді және пассивті түрде тасымалданады. Белсенді тасымалдануы OCT1 және беймәлім басқа сіңіргіштер арқылы жүреді. С гепатиті вирусын (HCV) жұқтырған пациенттер даклатасвирді көп реттік қабылдағаннан кейін даклатасвирдің жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) 12-ден 15 сағатқа дейінді құрады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар және креатинин клиренсі (CLcr) минутына 60, 30 және 15 мл болатын пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, байланыспаған (плазма ақуыздарымен) даклатасвирдің АUC мәндері, сәйкесінше, 18%, 39% және 51% жоғары болды. Бүйрек функциясының терминальді сатыдағы жеткіліксіздігі бар, гемодиализ қабылдап жүрген пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, байланысқан даклатасвирдің AUC мәндері 27%-ға, ал бос даклатасвирдің AUC мәндері 20%-ға артты.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Жалпы даклатасвирдің (бос және плазма ақуыздармен байланысқан) Cmax және AUC мәндері бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы), орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) және ауыр (Чайлд-Пью бойынша С класы) дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бауыр функциясы бұзылмаған пациенттермен салыстырғанда, төмен болды. Алайда бауыр функциясы жеткіліксіздігінің болуы бос даклатасвирдің концентрацияна клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы болмады.

Егде жастағы пациенттер

Деректерді фармакокинетикалық талдау жастың даклатасвирдің фармакокинетикасына елеулі ықпалы жоқ екендігін көрсетті.

Балалар

Даклатасвирдің фармакокинетикасына осы топқа жататын пациенттерде баға берілген жоқ.

Жынысы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау жынысты CL/F мәндері біршама төмен әйелдерде даклатасвирдің болжамды клиренсіне (CL / F) ықпалын тигізетін, бірақ даклатасвирдің экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпал етпейтін статистикалық маңызды предиктор ретінде анықтады.

Нәсілі

Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәсілді даклатасвирдің болжамды пероральді клиренсіне (CL/F) және болжамды таралу көлеміне (Vc/F) ықпалын тигізетін, олардың мәндері «басқа» нәсілдерде [ақ, қара немесе азиялық емес пациенттерде], осы шамалардың даклатасвирдің экспозициясына ықпалы клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылмаса да, ақ нәсілді пациенттердегі көрсеткіштермен салыстырғанда, біршама өте жоғары статистикалық маңызды предиктор ретінде анықтады.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Даклатасвир HCV репликациясының маңызды компоненті болып табылатын көп функциональді протеин – құрылымы жоқ 5А (NS5A) ақуыздың тежегіші болып табылады. Даклатасвир вирустың РНҚ репликациясын және вирионның жиналуын тежейді.

Вирустарға қарсы белсенділігі

Даклатасвир тиімді концентрациясы (репликациясының 50%-дық басылуы, ЕС50), сәйкесінше, 0.003-0.050 нмоль және 0.001-0.009 нмоль болатын 1а және 1b генотиптерінің HCV репликациясының тежегіші болып табылады.

3а, 4а, 5а және 6а генотиптері үшін EC50 мәндері 0,003-1,25 нмоль шегінде, 2а генотипі үшін 0,034-19 нмоль, ал 2а генотипі (JFH-1 қосалқы типі) үшін 0,020 нмоль болды.

Даклатасвир альфа интерферонмен, құрылымы жоқ 3 (NS3) ақуыздың HCV протеаза тежегіштерімен, құрылымы жоқ 5B (NS5B) ақуыздың нуклеозидтік емес тежегіштерімен, нуклеозидтік NS5B аналогтарымен синергиялық өзара әрекеттесетіндігін және антагонизмінің жоқтығын көрсетті.

Адам иммун тапшылығы вирусын (АИТВ) қоса, әртүрлі РНҚ- және ДНҚ-вирустарға қатысты вирустарға қатысты клиникалық тұрғыдан маңызды белсенділік байқалған жоқ, бұл HCV-спецификалық нысанды тежейтін даклатасвирдің HCV үшін жоғары селективті болып табылатындығын айғақтайды.

Резистенттілігі

Даклатасвирге 1–4 генотиптерінің HCV резистенттілігін туындататын мутациялар NS5A вирустық репликондардың 100 амин қышқылдық қалдығының N-соңғы аймағында байқалды. L31V және Y93H мутациялар 1b генотипінің HCV репликондарында, ал M28T, L31V/M, Q30E/H/R және Y93С/H/N мутациялар 1а генотипінің HCV репликондарында жиі байқалды. Тұтас амин қышқылдарының бірлі-жарым алмасулары 1b генотипі үшін төмен деңгейлі резистенттілікті (ЕС50 <1 нмоль) және 1а генотипі үшін өте жоғары деңгейлі резистенттілікті (EC 50 350 нмоль дейін) туындатады. 2а және 3а генотиптерінде бір амин қышқылы алмасатын тұрақты варианттар, сәйкесінше, F28S (EC 50 > 300 нмоль) және Y93H (EC 50 > 1000 нмоль) болды. 4 генотип үшін мутацияның бір бөлігі 30 және 93 аймақтағы амин қышқылдарының алмасуы (EC 50 <16 нмоль) болды.

Айқаспалы резистенттілігі

Даклатасвир-астасқан мутациялар экспрессияланатын HCV репликондар және осымен байланысты резистенттілік альфа интерферонға және NS3- протеаза және NS5B-полимераза (нуклеозидтік және нуклеозидтік емес) тежегіштері сияқты әсер ету механизмдері әртүрлі басқа анти-HCV препараттарға толық сезімтал күйінде қалады.

- ересек пациенттерде созылмалы С вирусты гепатитін (С-СВГ) вирустарға қарсы басқа препараттармен біріктіріп емдеу үшін

Даклавирдин препаратымен емдеуді С-СВГ емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және қадағалауы тиіс.

Дозасы

Даклавирдиннің ұсынылатын дозасы, тамақ ішуге қарамай, ішке күніне бір рет 60 мг құрайды.

Даклавирдин вирустарға қарсы басқа да дәрілік заттармен біріктірілімі ғана қолданылады. Даклавирдинмен емдеуді бастағанға дейін вирустарға қарсы емдеу (ВҚЕ) сызбасына кіретін дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарымен танысып шыққан жөн.

* Адам иммун тапшылығы вирусымен (АИТВ) ко-инфекцияланған пациенттерді қамтиды. Антиретровирустық препараттармен дозалау жөніндегі нұсқауларды «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінен қараңыз.

Даклавирдин (даклатасвир) + альфа пэгинтерферон + рибавирин

Бұл режим циррозсыз 4 генотипі немесе бауырдың компенсацияланған циррозы бар пациенттер үшін ұсынылған альтернативті сызба болып табылады. Даклавирдин 24-48 апталық сызба құрамында альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен 24 апта бойы қолданылады.

• Егер 4 және 12 аптада емдегенде РНҚ HCV анықталмаса, сызбадағы үш препараттың барлығын қолдануды 24 апта бойы жалғастыру керек.

• Егер анықталмайтын РНҚ HCV деңгейіне емдеудің екі апта: 4-ші және 12-ші аптасының тек біреуінде ғана қол жеткізілсе, Даклавирдин қабылдауды 24 аптадан кейін тоқтату, ал альфа пэгинтерферонды және рибавиринді қолдануды 48 апта бойы жалғастыру керек.

Рибавиринді дозалау жөніндегі нұсқаулар

Даклавирдинмен бірге қолданғанда рибавириннің дозасы пациенттің дене салмағына байланысты (салмағы <75 кг немесе ≥75 кг пациентте, сәйкесінше, 1000 мг немесе 1200 мг). Рибавиринді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен алдын ала танысып шығыңыз.

Чайлд-Пью бойынша А, В немесе С класына жататын бауыр циррозы бар және С-СВГ қайталанған пациенттер үшін бауыр трансплантациясынан кейін рибавириннің ұсынылатын бастапқы дозасы тамақ ішу кезінде қабылданатын 600 мг құрайды. Егер бастапқы дозаның жағымдылығы жақсы болса, рибавириннің дозасын күніне ең жоғары 1000 немесе 1200 мг-ге дейін біртіндеп арттыруға болады (салмағына байланысты – сәйкесінше, 75 кг-ден азырақ немесе көбірек). Егер бастапқы дозаның жағымдылығы нашар болса, рибавириннің дозасын гемоглобиннің деңгейіне және креатинин клиренсіне байланысты, клиникалық көрсетілімдері бойынша азайту керек (2-кестені қараңыз).

2-кесте. Бауыр циррозы бар пациенттерде немесе бауыр трансплантациясынан кейін рибавиринді Даклавирдинмен бірге қолданғандағы дозалануы жөнінде нұсқаулар

Дозаны түзету, емдеуде үзіліс жасау және тоқтату

Жағымсыз реакцияларды реттеу мақсатында Даклавирдиндің дозасын түзету ұсынылмайды. Егер сызбадағы қандай да болсын препаратпен емдеу тоқтатылса, жағымсыз реакциялар дамитын болғандықтан, Даклавирдинді монотерапия ретінде қолдануды жалғастырмаған жөн.

Даклавирдинді софосбувирмен біріктіру үшін ВҚЕ тоқтату жөнінде нұсқаулар жоқ.

Даклавирдинмен, альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен емдеуге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз пациенттерде емдеуді тоқтату

Емдеуге вирусологиялық жауабы жоқ пациенттердің тұрақты вирусологиялық жауапқа (SVR немесе ТВЖ) қол жеткізуі екіталай; мұндай пациенттер үшін емдеуді тоқтату ұсынылады. Емдеуді тоқтату керек болатын РНҚ HCV шекаралық деңгейлері (яғни емдеуді тоқтату тәртібі) 3-кестеде берілген.

3-кесте. Емдеуге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз, Даклавирдиннің альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттерде емдеуді тоқтату тәртібі

Қатар жүргізілетін ем кезінде дозалануы жөніндегі нұсқаулар

P450 3A4 цитохромы (CYP3A4) изоферментінің күшті тежегіштері

CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда Даклавирдиннің дозасын күніне бір реттік 30 мг-ге дейін төмендеткен жөн.

CYP3A4 орташа индукторлары

CYP3A4 орташа индукторларымен бірге қолданғанда Даклавирдиннің дозасын күніне бір рет 90 мг-ге дейін арттыру керек.

Дозаны өткізіп алу

Даклавирдиннің кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алғанына 20 сағаттан азырақ уақыт өткен жағдайда, пациентке препаратты мүмкіндігінше тезірек қабылдау керектігіне нұсқау берген жөн. Егер дозаны өткізіп алғанына препаратты қабылдаудың жоспарлы уақытынан бері 20 сағаттан астам уақыт өтсе, пациент осы дозаны қабылдамай өткізіп жіберуі, ал келесі дозаны емдеудің бастапқы режиміне сәйкес қабылдауы керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Даклавирдиндің дозасын түзету ≥ 65 жастағы пациенттерде қажет емес.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының ауырлығы кез келген дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде Даклавирдиннің дозасын түзету қажет емес.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы, 5-6 балл), орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы, 7-9 балл) немесе ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша С класы, ≥ 10 балл) жеткіліксіздігі бар пациенттерде Даклавирдиннің дозасын түзету қажет емес.

Балалар

Даклатасвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде анықталмаған, яғни деректер жоқ.

Препаратты қабылдау тәсілі

Даклавирдинді тамақ ішуге қарамай-ақ ішке қабылдай береді. Таблетканы тұтастай жұту қажет. Үлбірлі қабықпен қапталған таблетканы, белсенді затының дәмі жағымсыз болғандықтан, сындыруға немесе шайнауға болмайды.

Даклатасвирдің софосбувирмен біріктірілімі

Өте жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар шаршау, бас ауыру және жүректің айнуы болды. Ауырлығы 3-дәрежедегі жағымсыз реакциялар (DAIDS баға беру шкаласы бойынша) пациенттердің 1%-дан азында байқалды, және пациенттердің бірде-біреуінде ауырлығы 4-дәрежедегі жағымсыз реакциялар болған жоқ.

Даклатасвирдің альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілімі

Өте жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар шаршау, бас ауыру, қышыну, анемия, тұмауға ұқсас жағдай, жүректің айнуы, ұйқысыздық, нейтропения, астения, бөртпе, тәбеттің төмендеуі, терінің құрғауы, алопеция, гипертермия, миалгия, ашушаңдық, жөтел, диарея, ентігу және артралгия болды.

Ауырлығы 3-дәрежедегі өте жиі мәлімделген жағымсыз реакциялар (жиілігі 1% немесе одан жоғары) нейтропения, анемия, лимфопения және тромбоцитопения болды. Даклатасвирдің альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен қауіпсіздік бейіні, әсіресе бауыр циррозы бар пациенттерде, тек альфа пэгинтерферонды және рибавиринді ғана қолданған кездегі бейінге ұқсас болды.

4-кестеде берілген жағымсыз реакциялар емдеу сызбалары, ағзалар класы мен жүйесі және жиілігі бойынша берілген: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін) және өте сирек (< 1/10000). Әрбір топ ішінде жағымсыз реакциялар олардың күрделілігінің немесе ауырлығының азаю ретімен берілген.

4-кесте. Жағымсыз реакциялары

Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары

Даклатасвирдің софосбувирмен және рибавиринмен біріктірілімін қабылдаған пациенттердің 2%-да гемоглобиннің ауырлығы 3-дәрежеде төмендегені байқалды. АИТВ ко-инфекциясы және бауыр циррозы бар немесе бауыр трансплантациясынан кейін бір мезгілде атазанавирмен ем қабылдаған пациенттердің арасында, олардың 5%-да жалпы билирубиннің ауырлығы 3/4 дәрежеде жоғарылағаны анықталды.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Жүрек ырғағының бұзылулары

Даклатасвирдің софосбувирмен біріктірілімімен емдегенде және амиодаронмен және/немесе жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бір мезгілде қабылдағанда ауыр брадикардия және жүректің блокадасы жағдайлары байқалды.

Балалар

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде даклатасвирдің қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмаған, деректер жоқ.

Күдікті жағымсыз реакциялар жөнінде мәлімдеу

Дәрілік препаратты тіркегеннен кейін күдікті жағымсыз реакциялар туралы ақпарат беру маңызды мәнге ие. Бұл дәрілік препараттың пайда/қаупі арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік береді. Дәрігерлерден және денсаулық сақтаудың басқа да мамандарынан ұлттық есеп беру жүйесі арқылы кез келген күдікті жағымсыз реакциялар жөнінде мәлімдеп отыруды өтінеміз.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- P450 цитохромы CYP3A4 изоферментінің күшті индукторларымен және фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, жүйелік әсер ететін дексаметазон, шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) негізіндегі өсімдік препараттары сияқты P-гликопротеин (P-gp) ақуызын тасымалдаушыларын бірге қолдану (қанда даклатасвир концентрациясының төмендеуі және оның тиімділігінің төмендеуі салдарынан)

- тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp – лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

- контрацепция әдістерін орындамағанда

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге

Препараттарды бірге қолдану жөніндегі қарсы көрсетілімдер

Даклатасвирдің CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын дәрілік заттармен және фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, жүйелік әсер ететін дексаметазон, шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) негізіндегі өсімдік препараттары сияқты P-gp біріктірілімін қолдануға болмайды, бұл даклатасвир экспозициясының төмендеуіне және тиімділігінің жоғалуына әкелуі мүмкін.

Басқа дәрілік заттармен потенциалды өзара әрекеттесулер

Даклатасвир CYP3A4 изоферментінің, P-gp және органикалық катиондардың (OCT) 1 ақуыз тасымалдаушысының субстраты болып табылады. CYP3A4 күшті немесе орташа индукторлары және P-gp даклатасвирдің плазмалық деңгейін және оның емдік әсерін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 күшті индукторларымен және P-gp бірге қолдануға болмайды, ал CYP3A4 орташа индукторларымен және P-gp бірге қолданғанда даклатасвирдің дозасын түзету ұсынылады. CYP3A4 күшті тежегіштері даклатасвирдің плазмалық деңгейін арттыруы мүмкін. CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда даклатасвирдің дозасын түзету ұсынылады. P-gp немесе OCT1 белсенділігін тежейтін дәрілік заттармен бірге қолдану даклатасвирдің экспозициясына шектеулі ықпалын тигізуі мүмкін.

Даклатасвир P-gp, органикалық аниондардың (OATP) 1B1, OCT1 тасымалдаушы полипептидінің және сүт бездері обыры резистенттілігі ақуызының (BCRP) тежегіші болып табылады. Даклатасвирді бірге қолдану P-gp, OATP 1B1, OCT1 немесе BCRP субстраттары болып табылатын дәрілік заттардың жүйелік экспозициясын арттыруы, демек, олардың емдік әсерін арттыруы немесе ұзартуы және жағымсыз реакциялардың туындатуы мүмкін. Егер дәрілік заттың емдік ауқымы тар болса, сақтық танытқан жөн.

Даклатасвир CYP3A4 өте әлсіз индукторы болып табылады және бірге қолданған кезде мидазоламның экспозициясын 13%-ға төмендетеді. Бірақ, ол әсері шектеулі болғандықтан, бірге қолданылатын препараттардың CYP3A4 субстраттардың дозасын түзетуді қажет етпейді.

Вирустарға қарсы сызбаның құрамына кіретін препараттар арасында дәрілік өзара әрекеттесу жөнінде ақпарат алу үшін осы дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарымен танысып шыққан жөн.

К дәруменінің антагонистерін қабылдап жүрген пациенттер

Даклатасвирмен емдеу кезінде бауыр функциясы бұзылуы мүмкін болғандықтан, Халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) көрсеткіштеріне мұқият мониторинг ұсынылады.

Дәрілік өзара әрекеттесулер жөнінде талдап қорытылған кестелік деректер

5-кестеде дәрілік заттардың анықталған немесе потенциалды маңызды өзара әрекеттесуі бойынша клиникалық нұсқауларды қоса, препараттардың даклатасвирмен дәрілік өзара әрекеттесуі жөнінде ақпарат берілген. Концентрацияның клиникалық тұрғыдан маңызды артуы «↑» белгісімен, клиникалық тұрғыдан маңызды төмендеуі «↓» белгісімен, клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерудің жоқтығы «↔» белгісімен таңбаланған. Орташа геометриялық мәндерінің арақатынасы 90% сенімді аралықтармен (CI) жақшада көрсетілген. Кестеге қолжетімді ақпараттың барлығы енген жоқ.

5-кесте. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер және дозалануы жөнінде нұсқаулар

Даклатасвирді келесі препараттардың: PDE-5 тежегіштерінің, АӨФ тежегіштерінің (мысалы, эналаприл), ангиотензин II рецепторлары антагонистерінің (мысалы, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан және валсартан), дизопирамидтің, пропафенонның, флекаинидтің, мексилитиннің, хинидиннің немесе антацидтердің кез келгенімен бірге емдеген кезде кез келген дәрілік заттың фармакокинетикасына ешқандай да клиникалық тұрғыдан маңызды әсерлері болады деп күтілмейді.

Балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесулер тек ересектерде ғана зерттелді.

Даклавирдин монотерапия түрінде қолданылмауы тиіс. Даклавирдинді С-СВГ емдеу үшін басқа дәрілік заттармен біріктіріктірілімін ғана тағайындаған жөн.

Айқын брадикардия және жүрек блокадасы

Даклатасвир + софосбувир біріктірілімін амиодаронмен және жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бірге/онсыз бір мезгілде қолданғанда ауыр брадикардияның және жүрек блокадасы жағдайларының болғаны байқалды.

Осы өзара әрекеттесудің механизмі анықталған жоқ.

Амиодаронның софосбувирмен біріктірілімін вирустарға қарсы тікелей әсер ететін (DAAs) басқа препараттармен бірге қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі болды. Мұндай біріктіріп қолдану өмір үшін потенциалды қауіпті болып табылады, сондықтан амиодаронды, аритмияға қарсы емдеудің альтернативті әдістері жағымсыз болғанда немесе қолдануға болмайтын жағдайларда, даклатасвирмен және софосбувирмен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттерде қолданбаған жөн.

Егер амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет деп саналса, онда даклатасвирдің софосбувирмен біріктірілімін қабылдауды бастаған пациенттерге мұқият бақылау жүргізу қажет. Брадиаритмия қаупі жоғары пациенттер тиісті клиникалық жағдайларда 48 сағат бойы тұрақты бақылауда болуы тиіс.

Амиодаронның жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуымен байланысты, соңғы бірнеше ай бойы амиодаронмен емдеуді тоқтату және даклатасвирді софосбувирмен біріктіріп қолдануды жоспарлай бастаған пациенттерге тиісті бақылау жүргізу керек.

Даклатасвир және софосбувир біріктірілімін амиодаронмен және жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бірге/онсыз бір мезгілде қабылдап жүрген барлық пациенттер брадикардияның және жүрек блокадасының ықтимал симптомдары жөнінде, және олар туындаған жағдайда медициналық жәрдемге шұғыл түрде жүрігуі керектігінен хабардар етілуі тиіс.

Генотип-спецификалық белсенділігі

НСV әртүрлі генотиптерді емдеуге қатысты ұсынылған сызбаларды «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінен қараңыз; белгілі бір генотип үшін спецификалық, препараттың вирусологиялық және клиникалық белсенділігіне қатыстыны «Фармакодинамикасы» бөлімінен қараңыз. НСV-инфекцияның 2 генотипін емдеу үшін даклатасвирді және софосбувирді қолдану мүмкіндігін айғақтайтын деректер шектеулі.

Аңғал (бұрын емделмеген) пациенттерде және бұрын ем қабылдаған бұрын ем қабылдаған бауыр циррозынсыз 3 генотипі бар пациенттерде даклатасвир + софосбувир біріктірілімімен 12 апталық курстың қажеттілігі клиникалық деректермен айғақталды. Өте төмен ТВЖ көрсеткіштері бауыр циррозы бар пациенттерде байқалды.

3 генотипі және бауыр циррозы бар пациенттерде даклатасвир + софосбувир біріктірілімімен емдеудің 24 апталық курсының қажеттілігі клиникалық тұрғыдан айғақталды. Рибавиринді осы сызбаға қосу қажеттілігі әзір айқын емес.

HCV 4 және 6 генотиптерін жұқтырған пациенттерде даклатасвир және софосбувир біріктірілімін қолдану мүмкіндігін айғақтайтын клиникалық деректер шектеулі. 5 генотипі бар пациенттерде осы біріктірілімді қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ.

Бауыр циррозының Чайлд-Пью бойынша С класы бар пациенттер

Даклатасвир + софосбувир + рибавирин біріктірілімімен 12 апта бойы емдеген кезде Чайлд-Пью бойынша С класына жататын бауыр циррозы бар пациенттерде ТВЖ (SVR) көрсеткіштері, Чайлд-Пью бойынша С класына жататын бауыр циррозы бар пациенттерде Чайлд-Пью бойынша А және В кластарына жататын бауыр циррозы бар пациенттерге қарағанда, төмен болды. Сондықтан Чайлд-Пью бойынша С класына жататын бауыр циррозы бар пациенттер үшін 24 апта бойы даклатасвирмен + софосбувирмен +/- рибавиринмен консервативті ем ұсынылады. Рибавиринмен емдеу сызбасына қосу мәселесі әрбір клиникалық жағдайда жекелей шешіледі.

HCV / HBV ко-инфекциясы

Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін кейбіреулері өліммен аяқталған В-СВГ өршу жағдайлары жөнінде мәлімдемелер түскен. Сондықтан ВҚЕ бастар алдында барлық пациенттерде HBV-инфекцияға скрининг жүргізу қажет. HCV / HBV ко-инфекциясы бар, В-СВГ өршу қаупіне тап болған пациенттер бекітілген клиникалық нұсқауларға сәйкес бақылауда болуы тиіс.

Даклатасвирмен қайталап емдеу

NS5A тежегішімен бұрын ем қабылдаған пациенттерде қайталап емдеу сызбасы құрамында даклатасвирдің тиімділігі анықталған жоқ.

Жүктілік және контрацепцияны қажет ету

Жүктілік кезінде немесе контрацепцияны пайдаланбаған бала туа алатын жастағы әйелдерге даклавирдинді қолданбау керек. ВҚЕ кезінде және даклатасвирмен емдеуді аяқтағаннан кейін 5 апта бойы контрацепцияның тиімділігі жоғары тәсілдерін пайдалану қажет.

Егер даклатасвир рибавиринмен біріктіріп қолданылса, рибавиринді қолдануға болмайтын барлық жағдайларды және қолдану жөнінде алдын ала ескертулерді қосымша орындау қажет.  

Рибавиринді қолдану кезінде елеулі тератогендік және/немесе эмбриоуытты әсерлердің дамуы мүмкін екендігін жоққа шығаруға болмайды, сондықтан әйел пациенттерде және еркектерден инфекция жұқтырған әйел- жұптасында жүктіліктің басталуына жол бермеу үшін аса сақтық таныту қажет.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Даклатасвирді басқа дәрілік заттармен бірге қолдану, даклатасвирдің концентрациясын өзгертуі мүмкін басқа дәрілік препараттардағы сияқты, осы препараттардың да концентрациясын өзгертуі мүмкін. «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімінде емдік әсері жоғалуы мүмкін болғандықтан, даклатасвирмен бірге қолдауға болмайтын дәрілік заттар берілген. «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінде анықталған және басқа да потенциалды маңызды дәрілік өзара әрекеттесу жөнінде ақпарат берілген.

Балалар

Даклавирдин 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану үшін ұсынылмайды, өйткені осы жас тобындағы қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ.

Даклавирдиннің кейбір қосымша заттары жөнінде маңызды ақпарат

Даклавирдиннің құрамында лактоза бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға Даклавирдинді қолдануға болмайды.

Жүктілік

Жүкті әйелдерге даклатасвирді қолдану жөнінде деректер жоқ.

Даклатасвирдің болуы мүмкін эмбриоуыттық және тератогендік потенциалды қаупі анықталған жоқ.

Жүктілік кезінде немесе контрацепцияны пайдаланбаған, бала туа алатын жастағы әйелдерде даклавирдинді қолданбаған жөн. ВҚЕ кезінде және даклатасвирмен емдеуді аяқтағаннан кейін 5 апта бойы контрацепцияның тиімділігі жоғары тәсілдерін пайдалану қажет.

Даклавирдин басқа препараттармен біріктіріп қолданылатын болғандықтан, осы дәрілік препараттарды қолдануға болмайтын жағдайларды және алдын ала ескертулерді орындау керек.

Жүктілікке және контрацепцияға қатысты нақты нұсқаулар алу үшін рибавиринді және альфа пегинтерферонды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысып шыққан жөн.

Емшек емізу

Әйелдің сүтіне даклатасвирдің бөлініп шығатыны-шықпайтындығы белгісіз. Сондықтан жаңа туған нәрестелер және сәбилер үшін қаупі жоққа шығарылмауы мүмкін. Пациент-аналарға даклатасвирмен емделу кезінде емшек емізуді тоқтату керектігі алдын ала ескертілуі тиіс.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Даклатасвирдің ұрпақ өрбіту функциясына ықпалы жөнінде деректер жоқ.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне препараттың ықпал ету ерекшеліктері

Софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен емдеу кезінде бас айналудың пайда болғаны, сондай-ақ альфа пэгинтерферонмен және рибавиринмен біріктірілген даклатасвирмен емдеу кезінде бас айналу, зейіннің бұзылуы, көрудің көмескіленуі және көру өткірлігінің нашарлауы жөнінде мәлімделді. Пациентте осы симптомдар пайда болған кезде көлікті және механизмдерді басқаруды тоқтата тұрған жөн.

Даклатасвирдің артық дозалану тәжірибесі өте шектеулі.

Емі: даклатасвир артық дозаланған кезде қолданатын спецификалық антидот жоқ. Артық дозаланған жағдайда науқастың өмір сүруін демеу үшін тиісті ем жүргізу және өмірлік маңызды функциялардың көрсеткіштерін бақылау керек. Плазма ақуыздарымен байланысы жоғары (>99%) және молекулалық массасы >500 болғандықтан, даклатасвирдің плазмалық концентрациясын диализдің едәуір азайтатыны екіталай.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 7 таблеткадан салынған.

Пішінді ұяшықты 4 қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ жерде, 30°C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Eva Pharma for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,

Кафр Эль Габаль – Харам Гиза, Мысыр.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):