Вортемиэл

Вортемиэл

Бортезомиб

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг

Один флакон содержит

активное вещество – бортезомиб 3.5 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, азот, трет-бутанол (удаляется в процессе производства), вода для инъекций (удаляется в процессе производства).

Порошок или масса в виде лепешки белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб.

Код АТХ L01XX32

Фармакокинетика

Абсорбция

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 11 больным множественной миеломой с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, средние концентрации препарата в плазме после введения первой дозы составляли соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2 и 89-120 для дозы 1.3 мг/м2.

После внутривенной болюсной или подкожной инъекции дозы 1.3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения, n=17 в группе подкожного введения), общая системная концентрация после введения повторной дозы при подкожном и внутривенном введениях была эквивалентна. Сmax после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже по сравнению с таковой при внутривенном введении (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0.99 и 90% доверительные интервалы составляли 80.18-122.80%.

Распределение

После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови in vitro составляет в среднем 83%. Связанные с белками плазмы фракции бортезомиба не были зависимы от концентрации.

Биотрансформация

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Выведение

Средний период полувыведения препарата (Т1/2) при многократном введении составляет 40-193 часа. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, и после введения последующих доз от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч для доз 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились в исследовани 1 фазы в течение первого цикла лечения, у 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0.5-1.3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется тщательное наблюдение за такими пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика бортезомиба при внутривенном применении в дозах 0.7-1.3 мг/м2 дважды в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

- Вортемиэл в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили по крайней мере 1 курс лечения и которым уже проведена или они не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

- Вортемиэл в сочетании с мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

- Вортемиэл в комбинации с дексаметазоном, показан для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

- Вортемиэл в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Лечение должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Вортемиэл должно осуществляться обученным медицинским персоналом.

Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Препарат Вортемиэл не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.

Бортезомиб является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Вортемиэл, поскольку он не содержит консерванта.

При применении препарата Вортемиэл в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных средств.

Приготовление раствора и введение препарата

Внутривенное введение

Каждый флакон препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3.5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

Приготовленный раствор препарата Вортемиэл, 3.5 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Подкожное введенение

Каждый флакон препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1.4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый миллилитр раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

При подкожном введении, приготовленный раствор препарата Вортемиэл, 3.5 мг, вводится подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку (справа или слева). Область инъекции при последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной реакции после подкожного введения препарата Вортемиэл, рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее концентрированного раствора препарата Вортемиэл (препарат Вортемиэл 3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата Вортемиэл.

Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию)

Монотерапия

Рекомендуемая доза препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Вортемиэл. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Вортемиэл. Между введением последовательных доз препарата Вортемиэл должно пройти не менее 72 ч.

Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Вортемиэл.

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Вортемиэл следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Вортемиэл можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии препаратом Вортемиэл, продолжение терапии возможно только в случае если преимущества лечения значительно превосходят потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении связанной с применением препарата Вортемиэл нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Вортемиэл можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;

*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая дозировка препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Вортемиэл в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Вортемиэл.

Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.

Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая дозировка препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Вортемиэл.

Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.

Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток

Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Вортемиэл применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Вортемиэл применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Вортемиэл.

Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Вортемиэл, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл

• Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл

• Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Вортемиэл в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Вортемиэл для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Вортемиэл.

Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.

Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации

Коррекцию дозы препарата Вортемиэл необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии.

В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Вортемиэл в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Вортемиэл для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)

Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP)

Рекомендуемая доза препарата Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Вортемиэл, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Вортемиэл. Интервал между последовательными введениями препарата Вортемиэл должен составлять не менее 72 часов.

Следующие лекарственные средства вводят в 1-ый день каждого 3-х недельного цикла лечения препарата Вортемиэл путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.

Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Вортемиэл.

Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

До начала нового цикла терапии:

• Количество тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл

• Количество тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня.

Лечение препаратом Вортемиэл следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Вортемиэл (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел «Особые указания»). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.

Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.

Таблица 5. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Кроме того, если препарат Вортемиэл применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Применение у пожилых пациентов

Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.

Исследований по использованию препарата Вортемиэл у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют.

В исследовании, проведенном среди пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой, 42.9% и 10.4% пациентов, получавших препарат Вортемиэл, были в возрасте 65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥75 лет, обе схемы лечения VсR-CAP и R-CHOP, переносились хуже (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек фармакокинетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина >20 мл/мин/1.73 м2); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1.73 м2). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Вортемиэл следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется; им следует назначать препарат Вортемиэл в рекомендованных дозах. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Вортемиэл, соответствующей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости пациентом препарата (см. таблицу 6 ниже, а также разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Вортемиэл у пациентов с нарушением функции печени

СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ВПН = верхний предел нормальных значений

* Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Вортемиэл у пациентов моложе 18 лет не установлена (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, перечисленные в таблице 7, были приняты исследователями, как имеющие по крайней мере возможную причинно-следственную связь с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на комплексных данных, полученных у 5476 пациентов, из которых 3996 принимали терапию бортезомибом дозировкой 1.3 мг/м2.

Побочные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена). В каждой категории побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

Постмаркетинговые нежелательные эффекты, не наблюдавшиеся во время клинических исследований, также включены в таблицу.

Таблица 7. Нежелательные эффекты у пациентов, принимавших лечение бортезомибом в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами.

БДУ = без дополнительных уточнений

* Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA

# побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с МКЛ принимавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, и преднизоном (VсR-CAP), в сравнении с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР] относительно соответствовал профилю, который наблюдался у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, описанными ниже. Дополнительные выявленные нежелательные реакции, связанные с применением комбинированной терапии (VсR-CAP), включали инфекцию гепатита В (<1%) и миокардиальную ишемию (1.3%). Аналогичная частота возникновения этих реакций в обеих группах лечения указывала на то, что эти нежелательные лекарственные реакции были связаны не только с применением препарата Вортемиэл. Известные различия в группе пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами в исследованиях множественной миеломы была ≥5% большая частота возникновения гематологических нежелательных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, гипертонии, гипертермии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос.

Нежелательные лекарственные реакции, выявленные с частотой возникновения ≥1%, аналогичной или более высокой частотой возникновения в группе VсR-CAP и, по крайней мере, возможной или вероятной причинно-следственной связью с лекарственными средствами при терапии VсR-CAP, перечислены в таблице 8. Также, включены нежелательные лекарственные реакции, выявленные в группе VсR-CAP, которые рассматривались исследователями, и, по крайней мере, имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с препаратом Вортемиэл на основе исторических данных в исследованиях множественной миеломы.Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже по классу системы органов и сгруппированы по частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных). В каждой группе частоты возникновения, нежелательные эффекты представлены в порядке убывания тяжести. Таблица 8 была составлена с использованием версии 16 MedDRA.

Таблица 8. Побочные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, прошедших лечение BR-CAP

* Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация опоясывающего герпеса

Множественная миелома

Противовирусная профилактика применялась у 26% пациентов в группе препарата Вортемиэл + мелфалан + преднизон. Частота случаев проявления опоясывающего герпеса у пациентов в группе Вортемиэл + мелфалан + преднизон составила 17% у пациентов, не получавших противовирусной профилактики в сравнении с 3% у пациентов, получавших противовирусную профилактику.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусная профилактика проводилась у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VсR-CAP. Частота возникновения Herpes zoster у пациентов в группе VсR-CAP составила 10.7% для пациентов не получавших противовирусную профилактику по сравнению с 3.6% для пациентов, получавших противовирусную профилактику (см. раздел «Особые указания»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (HBV)

Мантийноклеточная лимфома

Инфицирование HBV с летальным исходом отмечалось у 0.8% (n = 2) пациентов в группе терапии без препарата Вортемиэл (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; R-CHOP) и 0.4% (n = 1) пациентов, получавших терапию препаратом Вортемиэл в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP). Общая частота инфицирования гепатитом В была сравнима у пациентов в группе VсR-CAP или R-CHOP (0.8% против 1.2%, соответственно).

Периферическая нейропатия при комбинированных режимах терапии

Множественная миелома

По результатам исследований применения препарата Вортемиэл в виде индукционной терапии в сочетании с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазон-талидомид (исследование MMY-3010), частота случаев проявления периферической нейропатии при комбинированных режимах терапии соответствовала значениям, представленым в таблице ниже:

Таблица 9. Частота возникновения периферической нейропатии во время индукционной терапии по степени токсичности и прекращению лечения по причине периферической нейропатии

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VlDx = Вортемиэл, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VlTDx = Вортемиэл, талидомид, дексаметазон; ПН = периферическая нейропатия.

Примечание: периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, в ходе которого бортезомиб вводили в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, и преднизоном (R-CAP), частота случаев проявления периферической нейропатии при комбинированной терапии представлена в таблице ниже:

Таблица 10. Частота возникновения периферической нейропатии в ходе исследования LYM-3002 по степени токсичности и прекращению лечения по причине периферической нейропатии

VlR-CAP= Вортемиэл, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP= ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН = периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия включает предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая двигательная нейропатия и периферическая сенсорная двигательная нейропатия.

Пожилые пациенты с МКЛ

42.9% и 10.4% пациентов в группе VlR-CAP находились в возрастном диапазоне 65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет хуже переносили терапию VlR-CAP и R-CHOP, показатель серьезных нежелательных реакций в группе VlR-CAP составил 68%, по сравнению с 42% в группе R-СНОР.

Значимые различия в профиле безопасности препарата Вортемиэл при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением в режиме монотерапии В исследовании III фазы пациенты, которые получали препарат Вортемиэл подкожно имели на 13% ниже общую частоту возникающих побочных реакций (3 степени или выше по токсичности) по сравнению с внутривенным введением, а также на 5% ниже частоту случаев прекращения терапии препаратом Вортемиэл. Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных болей, астенических состояний, инфекции верхних дыхательных путей и периферической нейропатии на 12%-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, в группе подкожного введения, была ниже на 10% частота случаев периферической нейропатии 3 степени или выше, и ниже на 8% уровень прекращения терапии из-за периферической нейропатии по сравнению с группой внутривенного введения.

У 6% пациентов проявлялась местная побочная реакция на подкожное введение, в основном в виде покраснения. Побочные реакции устранялись в среднем через 6 дней, модификация дозы потребовалась для 2 пациентов. Двое (1%) из пациентов имели серьезные реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Смертность на фоне лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смертности в группе «Прогрессирование заболевания» составила 18% в подкожной группе и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

В исследовании, включавшем 130 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, препарат Вортемиэл применялся в качестве повторной терапии у пациентов с, как минимум, частичным ответом на предшествующий режим терапии, включавший препарат Вортемиэл. Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися по крайней мере у 25% пациентов были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия 3 степени и выше наблюдалась у 40% и 8.5% пациентов, соответственно.

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата

• беременность и период кормления грудью

• детский и подростковый возраст до 18 лет

• острые диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда.

При применении препарата Вортемиэл в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при внутривенном введении) не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Вортемиэл вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой.

В том же исследовании оценивалось влияние дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении).

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.

При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии у пациентов, страдающих диабетом, принимавших пероральные гипогликемические препараты. При применении препарата Вортемиэл у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Лечение препаратом Вортемиэл следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При применении препарата Вортемиэл в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Вортемиэл следует изучить инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Интратекальное введение

ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА ВОРТЕМИЭЛ ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Препарат Вортемиэл не должен вводиться интратекально. Препарат Вортемиэл, порошок для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы бортезомиба. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение препарата Вортемиэл в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

Применение бортезомиба вызывает периферическую нейропатию, которая бывает преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле.

У пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

В исследовании 3 фазы, сравнивавшем внутривенное и подкожное введение бортезомиба, частота периферической нейропатии степени > 2 составляла 24 % при подкожном введении и 41 % при внутривенном введении (р=0.0124). Периферическая нейропатия степени > 3 отмечались у 6 % пациентов в группе подкожного введения препарата в сравнении с 16 % в группе внутривенного введения препарата (р=0.0264). Частота проявления периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в исторических исследованиях с бортезомибом, вводившимся внутривенно по сравнению с исследованием MMY-3021.

У пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения препарата или переход на подкожное введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатия разрешалась поддерживающим лечением или другими видами терапии.

У пациентов, получающих комбинированную терапию бортезомибом с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов, вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее снижение дозы или прекращение лечения.

При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии этих нежелательных эффектов ограничены.

Судороги

Были получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог.

Гипотензия

Лечение бортезомибом обычно ассоциировано с ортостатичес-кой/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии бортезомибом (при внутривенном введении), до терапии бортезомибом не наблюдалось симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные состояния. Нет четкой связи между ортостатичес-кой/постуральной гипотензией и болюсной инфузией бортезомиба. Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/ постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при появлении головокружения, бреда или обмороков.

Нарушение сердечной деятельности

Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца.

Исследования электрокардиограммы

В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было.

Нарушения функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со сниженной дозой бортезомиба, и проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Реакции со стороны печени

Были отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы при отмене бортезомиба (см. раздел «Побочные действия»).

Пульмонологические заболевания

В редких случаях, при применении бортезомиба, наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после лечения бортезомибом.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию бортезомибом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

В клиническом исследовании, два пациента (из 2) с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом, получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомиба умерли в начале курса лечения от ОРДС, после чего исследование было завершено. По этой причине данный специфический комбированный режим терапии с приемом высоких доз цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 ч не рекомендуется.

Гематологическая токсичность

Лечение бортезомибом очень часто связано с реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия).

В исследованиях, проводимых среди пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших бортезомиб и у пациентов с ранее нелеченной МКЛ, получавших лечение бортезомибом в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VlR-CAP), наиболее частым проявлением гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. Уровни тромбоцитов были самыми низкими на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом, и они обычно восстанавливались до исходного уровня к началу следующего цикла. Не было обнаружено свидетельств кумулятивной тромбоцитопении. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня в исследованиях монотерапии множественной миеломы и 50% в исследовании МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с исходным уровнем тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов <75000/мкл, у 90% из 21 пациентов во время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл, в том числе у 14% <10000/мкл; в отличие от этого, при исходном уровне тромбоцитов >75000/мкл, только у 14% из 309 пациентов во время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл.

У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), наблюдалась более высокая частота возникновения (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении >3 степени в группе, принимавшей лечение бортезомибом (VlR-CAP) по сравнению с группой, принимавшей лечение без бортезомиба (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]). Обе группы терапии были сравнимы в отношении общей частоты возникновения случаев кровотечения всех степеней (6.3% в группе VlR-CAP и 5.0% в группе R-СНОР), а также, случаев кровотечения 3 степени и выше (VlR-САР: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента [1.2%]). Переливание тромбоцитов было проведено 22.5% пациентов в группе VlR-CAP, по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-СНОР.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с лечением бортезомибом. В связи с этим, количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапию бортезомибом необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25000/мкл, или количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо проводить тщательную оценку потенциальной пользы лечения против возможных рисков, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения.

Во время лечения бортезомибом необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002, колониестимулирующий фактор вводился 78% пациентов в группе VlR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Так как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении бортезомиба очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим, следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами.

Реактивация вируса Herpes zoster

Рекомендуется проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию бортезомибом. У пациентов, получающих комбинированную терапию бортезомибом с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно).

У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), частота возникновения инфекции Herpes zoster составила 6.7% в группе VlR-CAP и 1.2% в группе R-CHOP (см. раздел «Побочные действия»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (HBV)

При применении бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV до начала лечения необходимо проводить скрининг на наличие HBV. Носители гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения ритуксимабом с бортезомибом. Необходимо рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению ритуксимаба.

Синдром лизиса опухоли

Так как препарат Вортемиэл является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель злокачественных клеток и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с исходной высокой опухолевой массой. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и применение соответствующих мер предосторожности.

Сопутствующие лекарственные средства

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции

Были отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Имеются сообщения о развитии PRES у пациентов, получающих бортезомиб. PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации головного мозга, желательно – МРТ (магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES, следует прекрать лечение бортезомибом.

Беременность и период лактации

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Клинические данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.

Препарат Вортемиэл не должен применяться во время беременности, кроме случаев когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом Вортемиэл. Если препарат Вортемиэл применяется при беременности или у пациентки наступает беременность на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Лактация

Выделяется ли бортезомиб с молоком у человека, неизвестно. Из-за риска возникновения тяжелых побочных реакций у вскармливаемого грудью ребенка, грудное вскармивание должно быть прекращено во время лечения препаратом Вортемиэл.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Вортемиэл утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Препарат помещают во флаконы бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, укупоренных бромбутиловой пробкой серого цвета и закатанных алюминиевым колпачком с крышкой синего цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе или шприце при температуре не выше 25 С не более 8 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Oncomed manufacturing a.s., Чешская Республика

Упаковщик

GE Pharmaceuticals Ltd, Болгария

Алвоген ИПКо С.ар.Л, Люксембург

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД»

050026, г. Алматы, ул. Богенбай батыр 241,

Бизнес центр «Ордабасы», офис 507,

тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронный адрес: drugsafety.kz@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com