Вортемиэл

Вортемиэл

Бортезомиб

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, 3.5 мг

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 3.5 мг бортезомиб,

қосымша заттар: маннитол, азот, трет-бутанол (өндіріс барысында жойылады), инъекцияға арналған су (өндіріс барысында жойылады).

Ақ немесе ақ түсті дерлік жайпақ нан пішінді масса немесе ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Бортезомибты креатинин клиренсі 50 мл/мин астам көптүрлі миеломасы бар 11 науқасқа 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозада вена ішіне сорғалатып енгізгенде бірінші дозаны енгізгеннен кейін плазмадағы препараттың орташа концентрациясы тиісінше 57 және 112 нг/мл құрады. Препаратты кейінгі енгізулерде қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясы 1.0 мг/м2 дозасы үшін 67-106 нг/мл және 1.3 мг/м2 дозасы үшін 89-120 нг/мл шегінде болды.

Көптүрлі миеломасы бар пациенттерге (вена ішіне енгізу тобындағы n=14, тері астына енгізу тобындағы n=17) 1.3 мг/м2 дозаны вена ішіне болюстік немесе тері астына инъекциялаудан кейін жалпы жүйелік концентрациясы дозаны қайталап енгізгеннен кейін тері астына және вена ішіне енгізулерде баламалы болды. Тері астына (20.4 нг/мл) енгізгеннен кейін Сmax осындай вена ішіне (223 нг/мл) енгізгеннен кейінгімен салыстырғанда төмен болды.

AUClast орташа геометриялық арақатынасы - 0.99 құрады және 90% сенім аралығы 80.18-122.80% құрады.

Таралуы

Көптүрлі миеломасы бар пациенттерге 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне бір рет немесе көп рет енгізгеннен кейін бортезомибтың орташа таралу көлемі 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2) құрайды. Бұл бортезомиб шеткері тіндерде қарқынды таралады деп болжауға мүмкіндік береді. Бортезомибтың 100-1000 нг/мл концентрациясында препараттың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы in vitro орташа 83% құрайды. Бортезомибтың плазма ақуыздарымен байланысатын фракциясы концентрацияға тәуелсіз болды.

Биотрансформациясы

In vitro жағдайларында бортезомиб метаболизмі көбіне P450 цитохромы - CYP3A4, CYP2C19 және CYP1A2 изоферменттерімен жүзеге асады. Бортезомиб метаболизміне CYP2D6 және CYP2C9 изоферменттерінің қатысы елеусіз. Метаболизмнің негізгі жолы бірнеше басқа метаболит түзе отырып, одан әрі қарай гидроксилденетін екі метаболит түзумен бор атомының ыдырауы болып табылады. Бортезомиб метаболиттері 26S протеасоманы тежемейді.

Шығарылуы

Препаратты көп рет енгізгенде орташа жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2)

40-193 сағатты құрайды. Бортезомиб кейінгі дозалармен салыстырғанда бірінші дозадан кейін жылдамырақ шығарылады. 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда бірінші енгізгеннен кейін орташа жалпы клиренсі тиісінше 102 және 112 л/сағатты, және кейінгі дозаларды енгізгеннен кейін 15-тен 32 л/сағатқа және 18-ден 32 л/сағатқа дейінгі дозалар үшін тиісінше 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

1 фаза зерттеулерінде емнің бірінші циклы бойы бауыр функциясы бұзылуы бар онкологиялық науқастарда бортезомиб фармакокинетикасының зерттеулер әртүрлі ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылуы бар 61 пациентте бортезомибтың 0.5-1.3 мг/м2дозасын қолданумен жүргізілді. Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бортезомиб фармакокинетикасына әсер етпейді. Орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда бортезомиб AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) 60%-ға ұлғайғаны бақыланды. Орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде бортезомибтың бастапқы дозасын азайту ұсынылады. Бұндай пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылуы бар науқастарда аптасына екі рет 0.7- 1.3 мг/м2 дозада вена ішіне қолданғанда бортезомиб фармакокинетикасы диализдегі пациенттерді қоса, препараттың бүйрек функциясы қалыпты науқастардағы фармакокинетикасымен салыстырарлық болды.

Фармакодинамикасы

Бортезомиб – бұл сүт қоректілер жасушаларының 26S-протеасомасының химотрипсин тәрізді белсенділігінің қайтымды тежегіші. Бұл протеасома убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарды ыдырататын ірі ақуыздық кешен болып табылады. Убиквитин-протеасомалық жолы кейбір ақуыздардың жасушаішілік концентрациясын реттеуде шешуші рөл атқарады және осылайша жасушаішілік гомеостазды ұстап тұрады. Протеасоманың белсенділігін бәсеңдету бұл селективті протеолизді болдырмайды, бұл жасушадағы дабыл беру реакцияларының көптеген каскадтарына ықпал ете алады. Гомеостазды ұстап тұру механизмінің бұзылуы жасушаның қырылуына әкелуі мүмкін. In vivo бортезомиб көптүрлі миеломаны қоса, көптеген тәжірибелік модельдерде ісік өсуінің баяулауын туындатты.

Іс-тәжірибелерде бортезомиб остеобластардың нақтылануын және белсенділігін күшейтті және остеокластар функциясын тежеді. Бұл әсер бортезомибпен ем алатын, остеолиздің көп ошағы, көптүрлі миеломасы бар пациенттерде бақыланды.

- Вортемиэл үдемелі көптеген миеломасы бар, ең кемі 1 курс ем алған және оларға қан түзетін дің жасушалар трансплантациясы жүргізілген немесе ол үшін жарамсыз, ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапиия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімде көрсетілген

- Вортемиэл көптеген миеломасы бар, бұрын ем алмаған, қан түзетін дің жасушалар трансплантациясымен жоғары дозалардағы химиотерапияға жарамсыз ересек пациенттерді емдеу үшін мелфаланмен және преднизонмен үйлесімде көрсетілген

- Вортемиэл көптеген миеломасы бар, бұрын ем алмаған, қан түзетін дің жасушалар трансплантациясымен жоғары дозалардағы химиотерапияға жарамды ересек пациенттердегі индукциялық ем үшін дексаметазонмен біріктірілімде көрсетілген

- Вортемиэл бұрын ем алмаған, қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланатын жоғары дозалармен химиялық ем алу үшін жарамайтын, мантий жасушалық лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімде қолданылады.

Ем біліктілігі және химиотерапиялық дәрілерді пайдалануда тәжірибесі бар дәрігер бақылауымен басталып және жүргізілуі тиіс. Вортемиэл препаратын сұйылту және енгізуді оқып-үйренген медициналық қызметкер жасауы тиіс.

Вортемиэл, 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, вена ішіне және тері астына енгізуге арналған. Вортемиэл препаратын басқа тәсілмен енгізуге болмайды.

ИНТРАТЕКАЛЬДІ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЫ ТІРКЕЛГЕН.

Бортезомиб ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны дайындағанда және енгізгенде сақ болу керек. Препаратты теріге тигізіп алмау үшін қолғап кию және басқа да қорғанулар ұсынылады. Вортемиэл препаратын қолданғанда тиісті асептика техникасын қатаң сақтау керек, өйткені оның құрамында консервант болмайды.

Вортемиэл препаратын басқа дәрілік заттармен біріктірілімде қолданғанда сондай-ақ бірге қолданылатын дәрілік заттардың медициналық қолданылуы бойынша нұсқаулықтармен танысу керек.

Ерітінді дайындау және препаратты енгізу

Вена ішіне енгізу

Вортемиэл 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ препаратының 10 мл көлемді әр құтысы 9 мг/мл (0.9%) инъекция үшін натрий хлоридінің 3.5 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс.

Лиофилизацияланған ұнтақтың ерітілуі 2 минуттан аз уақыт жүреді. Ерітілгеннен кейін ерітіндінің әр мл 1 мг бортезомиб болады.

Дайындалған ерітінді ақырғы рН от 4-тен 7 дейін болатын мөлдір және түссіз болуы тиіс. Дайындалған ерітіндіні енгізгенге дейін құрамында қатты бөлшектер жоқтығын және түссізденуін көзбен көріп, тексерілуі тиіс. Егер түсінің кез келген өзгерісі немесе қатты бөлшектер бары бақыланса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және утилизациялануы керек.

Вортемиэл, 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісі, 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюстік инъекция жолымен шеткері немесе орталықтық веналық катетер арқылы енгізіледі, соңынан инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің ерітіндісімен жуылып-шайылады.

Вортемиэл препаратының бірізді енгізілуінің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Тері астына енгізу

Вортемиэл, 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, препаратының көлемі 10 мл әр құтысы 9 мг/мл (0.9%) инъекция үшін натрий хлоридінің 1.4 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақтың ерітілуі 2 минуттан аз уақыт жүреді. Ерітілгеннен кейін ерітіндінің әр миллилитрінде 2.5 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді ақырғы рН от 4-тен 7 дейін болатын мөлдір және түссіз болуы тиіс. Дайындалған ерітіндіні енгізгенге дейін құрамында қатты бөлшектер жоқтығын және түссізденуін көзбен көріп, тексерілуі тиіс. Егер түсінің кез келген өзгерісі немесе қатты бөлшектер бары бақыланса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және утилизациялануы керек.

Вортемиэл, 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісін тері астына енгізгенде санға (оң немесе сол) немесе алдыңғы құрсақ қабырғасына (оң немесе сол жақ) енгізеді. Кейінгі инъекциялауларда инъекция аумағын ауыстырып отыру керек. Вортемиэл препаратын тері астына енгізгеннен кейін жергілікті реакциялар дамығанда Вортемиэл препаратының аз концентрацияланған ерітіндісін (Вортемиэл 3.5 мг препараты 2.5 мг/мл орнына 1 мг/мл дейін сұйылтылуы тиіс) тері астына енгізуге немесе препаратын вена ішіне енгізуге ауысу ұсынылады.

Үдемелі көптеген миеломадағы дозалау режимі (ең кемі алдында 1 ем алған пациенттер)

Монотерапия

Вортемиэл 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, препаратының ұсынылатын дозасы емнің 21 күндік циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізілетін дене беткейінің ауданына 1.3 мг/м2 құрайды. Бұл 3-апталық кезең емдеу циклы болып есептеледі. Толық клиникалық жауапқа қол жеткеннен кейін Вортемиэл препаратымен 2 цикл ем жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткен, бірақ толық ремиссияға қол жетпеген пациенттерге жалпы алғанда Вортемиэл препаратымен 8 циклға дейін ем жүргізу ұсынылады. Вортемиэл препаратының бірізді дозалары енгізілуінің аралығындағы уақыт 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Вортемиэл препаратымен монотерапияда ем уақытында және емді қайта бастауда доза түзету бойынша ұсыныстар

Нейропатияны қоспағанда, 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттылық немесе кез келген 3-ші дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық әсері дамығанда Вортемиэл препаратымен емді тоқтату керек. Уыттылық симптомдары жойылғаннан кейін Вортемиэл препаратымен емді 25%-ға дейін төмендетілген дозада (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді) жаңғыртуға болады. Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе төмендетілген дозада қайта пайда болса, Вортемиэл препаратымен емді тоқтату қажеттігін қарастыру керек, емді тек емнің артықшылығы оның потенциалды қаупінен елеулі астам болған жағдайда ғана жалғастыру мүмкіндігі бар.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Вортемиэл препаратын қолдануға байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болғанда препарат дозасын 1 кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Вортемиэл препаратын қаупі/пайдасының арақатынасын мұқият бағалаудан кейін ғана қолдану керек.

1 кесте. Бортезомибтан туындаған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қозғалыстық нейропатия дамығанда ұсынылатын доза өзгерістері

* - Уыттылықтың жалпы критерийлерінің жіктеуіне негізделген NCI (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеудің жалпы критеийлерінің терминологиясы).

** Күнделікті өмірдегі инструменталдық белсенділігі: тамақ әзірлеу, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалану, ақшаны пайдалану және т.б. қабілеті;

*** Күнделікті өзіне қызмет ету бойынша белсенділігі: өздігінен жуынып-шайыну, киіну және киімін шешу, тамақ ішу, дәретханаға өздігінен бару, дәрілік препараттарды қабылдау қабілеті және төсек тартып жатпайтын.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем

Вортемиэл, 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтағының ұсынылатын дозалануы емнің 21 күндік циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізілетін дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды. Бұл 3-апталық кезең емдеу циклы болып есептеледі. Вортемиэл препаратының бірізді енгізілуінің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Пегилирленген липосомальді доксорубицин дозаласы 30 мг/м2 құрайды, Вортемиэл препаратының 1 сағаттық вена ішіне инфузиясы түрінде емнің 21 күндік циклында 4-ші күні енгізіледі, ол Вортемиэл препаратының инъекциясынан кейін енгізіледі.

Бұл біріктірілген ем 8 циклға дейін, ауру өршігенге дейін және пациенттерге ем жағымды болып тұрғанда қолданылуы мүмкін.

Толық емдік жауапқа қол жеткен пациенттер емді жалғастыра алады және толық жауаптың бірінші расталуынан кейін тіпті ол 8 циклдан астам емді талап етсе де, кемінде тағы 2 цикл ем қабылдай алады. Парапротеин деңгейі 8 циклден кейін де төмендеуін жалғастыратын пациенттер сондай-ақ емді пациенттерге ем жағымды болып тұрғанда және клиникалық жауап бақыланып тұрғанға дейін жалғастыра алады.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін бұл препараттың медициналық қолдану бойынша нұсқаулыққа сүйену керек.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Вортемиэл 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, препаратының ұсынылатын дозасы емнің 21 күндік циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізілетін дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды. Бұл 3-апталық кезең емдеу циклы болып есептеледі. Вортемиэл препаратының бірізді енгізілуінің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозасы 20 мг құрайды, бұл Вортемиэл препаратының емінің 21 күндік циклында 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері ішу арқылы қабылданады.

Бұл біріктірілген емнің 4 циклынан кейін жауапқа немесе аурудың тұрақтануына қол жеткен пациенттер ең көбі қосымша 4 цикл бойына осындай біріктірілген ем алуды жалғастыра алады.

Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препараттың медициналық қолдану бойынша нұсқаулыққа сүйену керек.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген емде доза түзету

Біріктірілген емде доза түзету үшін монотерапияға арналған жоғарыда сипатталғанға сәйкес доза түзету бойынша нұсқаулықты басшылыққа алу керек.

Бұрын ем алмаған, көптеген миеломасы бар және қан түзетін дің жасушалар трансплантациясы үшін жарамсыз пациенттердегі дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімдегі ұсынылатын дозалауы

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизаты, 3.5 мг вена ішіне немесе тері астына 2 кестеде сипатталған ұсыныстарға сәйкес ішу арқылы қабылданатын мелфаланмен және ішу арқылы қабылданатын преднизонмен біріктірілімде енгізеді. Бұл 6-апталық кезең емдеу циклы болып есептеледі. Вортемиэл препаратын 1-4 циклдарында аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері қолданылады. Вортемиэл препаратын 5-9 циклдарында аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29 күндері қолданылады. Вортемиэл препаратының бірізді енгізілуінің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Мелфалан және преднизон Вортемиэл препараты емінің әр циклындағы бірінші аптасында 1, 2, 3 және 4 күндері ішу арқылы қабылдануы тиіс.

Осындай біріктірілген емнің тоғыз емдеу циклы қолданылады.

2 кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімдегі қолданылатын Вортемиэл препаратының ұсынылатын дозалау сызбасы

Мелфаланмен және преднизонмен қайталап біріктірілген ем уақытында және қайталап біріктірілген емді бастар алдында доза түзету бойынша ұсыныстар

Емнің жаңа циклын бастар алдында:

• Тромбоциттер мөлшері >70000/мкл болуы тиіс

• Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) >1000/мкл

• Гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс

3 кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімдегі Вортемиэл препаратымен емінің кейінгі циклдарындағы доза түзету

Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттардың

медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықтарында келтірілген.

Дің жасушаларын трансплантациялау мүмкіндігі бар, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттер үшін Вортемиэл препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы (индукциялық емдеу)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Вортемиэл 3.5 мг, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтағы, препаратының, ұсынылатын дозасы емнің 21 күндік циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізілетін дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды. Бұл 3-апталық кезең емдеу циклы болып есептеледі. Вортемиэл препаратының бірізді енгізілуінің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозасы 40 мг құрайды, бұл Вортемиэл препаратының емдік циклында 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері ішу арқылы қабылданады.

Бұл біріктірілген емнің 4 циклы жүргізіледі.

Трансплантация мүмкіндігі бар пациенттер үшін доза түзету

Вортемиэл препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған доза модификациясы бойынша ержелерге сәйкес жүргізу керек.

Химиотерапияның басқа дәрілік препараттарымен біріктірілімдегі Вортемиэл препаратымен емде уыттылық реакциялары дамыған жағдайда бұл препараттарға арналған медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықтарындағы ұсыныстарға сәйкес тиісінше доза төмендетуді қарастыру керек.

Бұрын емделмеген мантий жасушалы лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Вортемиэл препаратын дозалауға ұсынылатын сызба

Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) біріктірілген ем

Вортемиэл препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг ұнтағы, 2 апта бойына аптасына екі рет 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күні вена ішіне инъекция жолымен енгізілетін, соңынан 12-нен 21 күні арасында 10 күндік демалыс кезеңі болатын, ұсынылатын дозасы дене беткейінің 1.3 мг/м2 құрайды. Берілген 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Вортемиэл препаратымен емнің алты циклын жүргізу ұсынылады, сонымен бірге 6 циклында алғаш клиникалық жауап алынған пациенттер үшін Вортемиэл препаратымен емнің қосымша екі циклы тағайындалуы мүмкін.

Вортемиэл препаратын бірізді енгізудің арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Келесі дәрілік заттарды вена ішіне инфузия жолымен Вортемиэл препаратымен емнің әр 3 апталық циклының 1-ші күні: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және доксорубицин 50 мг/м2 дозада енгізеді.

Преднизонды Вортемиэл препаратымен емнің әр циклының 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күні 100 мг/м2 дозада ішу арқылы қабылдауға тағайындайды.

Бұрын емделмеген мантий жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу уақытындағы доза түзету

Емнің жаңа циклын бастағанға дейін:

• Тромбоциттер саны ≥100000 жасуша/мкл құрауы тиіс және нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Сүйек кемігі инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша /мкл құрауы тиіс

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Гематологиялық емес уыттылығы 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін қалпына келуі тиіс.

Вортемиэл препаратын қолдануға (нейропатияны қоспағанда) байланысты ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылығы немесе ≥3 дәрежедегі гематологиялық уыттылығы туындағанда (сондай-ақ «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз) Вортемиэл препаратымен емді тоқтату керек. Доза түзету бойынша деректерді төмендегі 5 кестеден қараңыз.

Гематологиялық уыттылығын емдеу үшін қолданыстағы стандартты практикаға сәйкес гранулоцитарлы колониястимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоцитарлы колониястимуляциялайтын факторларды профилактика үшін қолдануды емдеу циклын жүргізудегі бірнеше рет іркіліс жағдайында қарастыру керек. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетіліміне сәйкес тромбоциттерді құю қажеттігін қарастыру керек.

5 кесте. Бұрын емделмеген мантий жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу уақытындағы доза түзету

Бұдан басқа, егер Вортемиэл препараты басқа химиотерапияның дәрілік заттарымен біріктірілімде қолданылатын болса, уыттылық пайда болған жағдайда бұл дәрілік заттардың дозасын дәрілік заттардың медициналық қолдануы бойынша нұсқаулығындағы ұсыныстарға сәйкес тиісінше төмендетуді қарастыру керек.

Пациенттердің жекелеген топтары

Егде пациенттердегі қолданылуы

Көптеген миеломасы немесе мантий жасушалы лимфомасы бар 65 жастан үлкен пациенттер үшін доза түзету қажеттігі туралы сүйенетін негіз жоқ.

Бұрын көптеген миеломаға ем алмаған және қан түзетін дің жасушалар трансплантациясы бар жоғары дозалы химиотерапия үшін жарамды егде жастағы пациенттерде Вортемиэл препаратын пайдалану бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Осыған байланысты пациенттердің бұл тобы үшін дозалау бойынша ұсыныстар жоқ.

Бұрын емделмеген мантий жасушалы лимфомасы бар пациенттер арасында жүргізілген зерттеулерде Вортемиэл препаратын қабылдаған 42.9% және 10.4% пациенттер тиісінше 65-74 жаста және ≥75 жаста болды. Жасы ≥75 жастағы пациенттерде VсR-CAP және R-CHOP екі емдеу сызбасының да жағымдылығы нашар болды ( «Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясының орташа және бірқалыптағы бұзылуы бар пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі > 20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің бұл тобында доза түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар диализ жүргізілмейтін (креатинин клиренсі < 20 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасы өзгерісіне қатысты нақты деректер жоқ.

Вортемиэл препаратын диализ емшарасынан кейін енгізу керек, өйткені диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін

(«Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету талап етілмейді; оларға Вортемиэл препаратын ұсынылған дозада тағайындау керек. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар пациенттерде емді Вортемиэл препаратын, емнің бірінші циклы кезінде бір инъекцияға 0.7 мг/м2 келетін төмендеген дозасымен бастау керек, пациентке препараттың жағымдылығына байланысты дозаны кейін 1.0 мг/м2 дейін ұлғайту немесе дозаны 0.5 мг/м2 дейін төмендету мүмкіндігін ескеру керек (төмендегі 6 кестені қараңыз, сондай-ақ «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

6 кесте. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттердегі Вортемиэл препаратының бастапқы дозасына ұсынылатын түзету

ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминаза сарысулық деңгейі;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ҚЖШ= қалыпты мәндерінің жоғары шегі

* Бауыр бұзылуының санаттарының NCI ағзалар дисфункциясы бойынша жұмыс тобының жіктеуіне сәйкес (жеңіл, орташа, ауыр)

Балалар

18 жастан кіші пациенттерде Вортемиэл препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған («Фармакодинамикасы» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бортезомибпен емделу кезінде «жиі емес» санатында жүрек жеткіліксіздігін, ісік лизисі синдромын, өкпе гипертензиясын, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық ауруларын; «сирек» санатында вегетативті нейропатияны қамтыған күрделі жағымсыз реакциялар аталды. Бортезомибпен ем кезінде білінген ең жиі жағымсыз реакциялар: жүрек айну, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлы түрін қоса), бас ауыру, парестезия, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдеулі теміреткі және миалгия болды.

Көптеген миелома

7 кестеде тізбеленген жағымсыз реакцияларды зерттеушілер бортезомиб қолданумен ең болмағанда себеп-салдарлы байланысы болуы мүмкін деп қабылдады. Бұл жағымсыз реакциялар 5476 пациенттен алынған кешенді деректерге негізделген, олардың 3996-сы 1.3 мг/м2 дозада бортезомибпен ем алды.

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесі класына және олардың көрініс беру жиілігіне сәйкес тізбеленеді. Жиілігі бойынша санаттары былайша белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (> 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (> 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (> 1/10 000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Әр санаттағы жағымсыз реакциялары күрделілік дәрежесінің кему тәртібінде берілген.

Клиникалық зерттеулер кезінде байқалмаған постмаркетингтік жағымсыз әсерлері де кестеде қамтылған.

7 кесте. Бортезомибпен монотерапияда немесе басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде ем қабылдаған пациенттердегі жағымсыз әсерлер.

ҚНЖ = қосымша нақтылануы жоқ

* MedDRA терминінің біреуден көп сай келетіндерін топтау

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция

Мантий жасушалы лимфома (МЖЛ)

Бортезомибты 1,3 мг/м2 дозада ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен, және преднизонмен (VсR-CAP) үйлесімде қабылдаған МЖЛ бар 240 пациенттегі бортезомиб қауіпсіздігінің бейіні ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР] алған 242 пациентпен салыстырғанда төменде сипатталған негізгі айырмашылықтары бар көптеген миеломасы бар пациенттерде бақыланған бейінге салыстырмалы түрде сәйкес болды. Біріктірілген емді (VсR-CAP) қолдануға байланысты қосымша анықталған жағымсыз реакциялар В гепатитінің инфекциясы (<1%) және миокардиалдық ишемия (1.3%) болды. Бұл реакциялардың емнің екі тобында да ұқсас жиілікпен туындауы осы жағымсыз дәрілік реакциялардың тек Вортемиэл препаратын қолданумен ғана байланысты болмағандығын көрсетті. Көптеген миеломасы бар пациенттердегі зерттеулермен салыстырғанда МЖЛ бар пациенттер тобындағы белгілі айырмашылық гематологиялық жағымсыз реакциялардың (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), шеткері сенсорлық нейропатия, гипертония, гипертермия, пневмония, стоматит және шаш ауруларының ≥5% үлкен жиілікпен туындауы болды.

8 кестеде VсR-CAP тобындағы туындауының ≥1% жиілігі анықталған, осыған ұқсас немесе одан жоғарырақ жиілікпен туындаған жағымсыз дәрілік реакциялар және VсR-CAP еміндегі дәрілік заттарға қатысты ең кемі себеп-салдарлық болжамды немесе ықтимал байланысы келтірілген. Сондай-ақ зерттеушілер қарастырған VсR-CAР тобындағы анықталған жағымсыз дәрілік реакциялар қоса келтірілген және ең кемі көптеген миелома зерттеулеріндегі тарихи деректер негізінде Вортемиэл препаратына байланысты себеп-салдарлық болжамды немесе ықтимал байланысы болған.

Төменде жағымсыз дәрілік реакциялар ағзалар жүйесі класы бойынша келтірілген және туындау жиілігі бойынша топтастырылған. Туындау жиілігі келесі түрде анықталады: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 <1/1000); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректерден бағалау мүмкіндігі жоқ). Әр топтағы туындау жиілігі, жағымсыз әсерлер ауырлығы азаюының тәртібімен берілген. 8 кесте 16 MedDRA нұсқасын пайдаланып құрастырылған.

8 кесте. BR-CAP емін өткерген мантий жасушалы лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар

* MedDRA терминінің біреуден көп сай келетіндерін топтау

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Белдеулі герпестің қайта белсенділенуі

Көптеген миелома

Вортемиэл + мелфалан + преднизон препараты тобындағы пациенттердің 26%-да вирусқа қарсы профилактика қолданылды. Вортемиэл + мелфалан + преднизон тобындағы пациенттерде белдеулі герпес көрінісі жағдайларының жиілігі, вирусқа қарсы профилактика алған пациенттердегі 3%-бен салыстырғанда, вирусқа қарсы профилактика алмаған пациенттерде 17% құрады.

Мантий жасушалы лимфома

VсR-CAP тобында вирусқа қарсы профилактика 240 пациенттің 137-де (57%) жүргізілді. VсR-CAP тобындағы пациенттерде Herpes zoster туындауының жиілігі вирусқа қарсы профилактика алған пациенттердегі 3.6% -бен салыстырғанда вирусқа қарсы профилактика алмаған пациенттер үшін 10.7% құрады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

В гепатиті вирусы (HBV) қайта белсенуі және жұқтыру

Мантий жасушалы лимфома

Өлімге әкеп соғатын HBV жұқтыру Вортемиэл препаратынсыз (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; R-CHOP) ем тобындағы 0.8% (n = 2) пациентте және Вортемиэл препаратының ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) біріктіріліміндегі емін алған 0.4% (n = 1) пациентте анықталды. В гепатитін жұқтырудың жалпы жиілігі VсR-CAP немесе R-CHOP топтарындағы (1.2% салыстырғанда 0.8%, тиісінше) пациенттерде салыстырарлық болды.

Біріктірілген ем режимдеріндегі шеткері нейропатия

Көптеген миелома

Вортемиэл препараты дексаметазонмен біріктірілген индукциялық ем ретінде (IFM-2005-01 зерттеуі) және дексаметазон-талидомид (MMY-3010 зерттеуі) қолданылған зерттеулер нәтижелері бойынша, біріктірілген ем режимдеріндегі шеткері нейропатия көрінісі жағдайларының жиілігі төмендегі кестеде берілген мәндерге сәйкес болды:

9 кесте. Индукциялық ем кезінде уыттану дәрежесіне қарай шеткері нейропатияның туындау және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтату жиілігі

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VlDx = Вортемиэл, дексаметазон; TDx= талидомид, дексаметазон; VlTDx = Вортемиэл, талидомид, дексаметазон; ШН = шеткері нейропатия.

Ескертпе: шеткері нейропатияға: шеткері нейропатия, шеткері моторлы нейропатия, шеткері сенсорлы нейропатия және полинейропатия жатады.

Мантий жасушалы лимфома

Бортезомиб циклофосфамидпен, доксорубицинмен, және преднизонмен (R-CAP) үйлесімде енгізілген LYM-3002 зерттеулері барысында біріктірілген емдегі шеткері нейропатия біліну жағдайларының жиілігі төмендегі кестеде берілген:

10 кесте. Шеткері нейропатия себебінен уыттылық дәрежесі және емді тоқтату бойынша LYM-3002 зерттеулері барысындағы шеткері нейропатия туындауының жиілігі

VlR-CAP= Вортемиэл, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон; R-CHOP= ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон; ШН = шеткері нейропатия.

Шеткері нейропатиядағы басым терминдер: шеткері нейропатия, шеткері қозғалыстық нейропатия және шеткері сенсорлық қозғалыстық нейропатия.

МЖЛ бар егде пациенттер

VlR-CAP тобындағы 42.9% және 10.4% пациенттер 65-74 жастағы және ≥75 жастағы тиісінше жас диапазонында болды. VlR-CAP және R-CHOP емінің жағымдылығы ≥75 жастағы пациенттерде төмен болса да, R-СНОР тобындағы 42%-бен салыстырғанда VlR-CAP тобындағы күрделі жағымсыз реакциялар көрсеткіші 68%-ды құрады.

Монотерапия режиміндегі вена ішіне енгізумен салыстырғанда тері астына енгізгенде Вортемиэл препаратының қауіпсіздік бейініндегі елеулі айырмашылық

III фаза зерттеулерінде Вортемиэл препараты тері астына енгізілген пациенттерде жағымсыз реакциялар туындауының жалпы жиілігі вена ішіне енгізілгендермен салыстырғанда 13%-ға төмен (уыттылығы бойынша 3 дәрежедегі немесе одан жоғары), сондай-ақ Вортемиэл препаратымен ем тоқтатылуы жағдайының жиілігі 5%-ға төмен болды. Тері астына енгізілген топта вена ішіне енгізілген топпен салыстырғанда диарея, асқазан-ішек және абдоминальді ауыру, астениялық жай-күйлер, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары және шеткері нейропатияның жалпы жиілігінің жағдайы 12%-15%-ға төмен болды. Бұдан басқа, тері астына енгізу тобында 3 және одан астам дәрежедегі шеткері нейропатия жағдайының жиілігі 10%-ға төмен және вена ішіне енгізу тобымен салыстырғанда шеткері нейропатиядан емді тоқтату деңгейі 8%-ға төмен болды.

Пациенттердің 6%-да тері астына енгізуге негізінен қызару түріндегі жергілікті жағымсыз реакциялар білінді. Жағымсыз реакциялар орташа алғанда 6 күннен кейін жойылды, доза модификациясы 2 пациент үшін талап етілді. Пациенттердің екеуінде (1%) күрделі реакция болды; қышынудың 1 жағдайы және қызарудың 1 жағдайы болды.

Тері астына енгізу тобындағы ем аясындағы өлім 5% құрады және вена ішіне енгізу тобында 7% құрады. «Аурудың үдеуі» тобында өлім жағдайының жиілігі тері астына тобында 18% және вена ішіне енгізу тобында 9% құрады.

Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерді қайталап емдеу

Қайталанатын көптеген миеломасы бар 130 пациент қатыстырылған зерттеулерде Вортемиэл препараты алдыңғы емнің құрамында Вортемиэл препараты болған режимінде ең кемі ішінара жауабы бар пациенттерде қайталау емі ретінде қолданылды. Ең кемі пациенттердің 25%-да бақыланған ауырлығының барлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялардың көбірек таралғаны мыналар болды: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), іш қатуы (28%). Ауырлығының барлық дәрежесіндегі шеткері нейропатия және 3 және одан астам дәрежедегі шеткері нейропатия пациенттердің тиісінше 40% және 8.5%-да бақыланды.

• бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

• жүктілік және бала емізу кезеңінде

• балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

• өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық аурулары және перикард зақымдануы

Вортемиэл препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда емнің басталуына дейін қарсы көрсетілімдері туралы қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты меңгеру керек.

Вортемиэл Р450 (CYP) цитохромы 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиетін танытады. Бортезомиб метаболизміне CYP2D6 изоферментінің мардымсыз (7%) қатысуына орай, осы изофермент белсенділігі төмен адамдарда препараттың жалпы таралу өзгерісі күтілмейді.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші - кетоконазолдың бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) дәрілік өзара әрекеттестігін зерттеу бортезомиб АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) орташа мәндерінің, орта есеппен, 35% артуын көрсетті. Сондықтан бортезомиб пен CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде алатын науқастарды мұқият қадағалау керек.

CYP2C19 изоферментінің белсенді тежегіші - омепразолдың бортезомиб фармакинетикасына (вена ішіне енгізгенде) дәрілік өзара әрекеттестігін зерттеуде бортезомиб фармакокинетикасының елеулі өзгерістері анықталмаған.

CYP3A4 изоферментінің белсенді индукторы - рифампициннің бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалын зерттеу бортезомиб AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) орташа мәндерінің, орта есеппен, 45% төмендеуін көрсетті. Сондықтан, емнің тиімділігін төмендетуі мүмкін екендіктен, Вортемиэл препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады.

Сол зерттеуде CYP3A4 әлсіздеу индукторы – дексаметазон ықпалы бағаланды. Зерттеу нәтижелері бойынша бортезомиб фармакокинетикасының (вена ішіне енгізгенде) елеулі өзгерістері анықталмаған.

Мелфалан-преднизон біріктірілімі бортезомиб (вена ішіне енгізгенде) AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) орташа мәндерінің 17% артуын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық мәнді емес болып саналады.

Клиникалық зерттеулер жүргізілгенде гипогликемиялық препараттарды ішу арқылы қабылдаған қант диабетінен зардап шегетін пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелген. Бір мезгілде гипогликемиялық препараттарды ішу арқылы қабылдайтын науқастарда Вортемиэл препаратын қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылап, қажет болса, гипогликемиялық препараттар дозасын түзету керек.

Вортемиэл препаратымен емдеуді ісікке қарсы химиотерапия қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен ғана жүргізген жөн.

Вортемиэл препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданғанда Вортемиэл препаратымен емдеу басталғанша осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты меңгеру керек.

Интратекальді енгізу

ВОРТЕМИЭЛ ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАУСЫЗДА ИНТРАТЕКАЛЬДІ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛДІ. Вортемиэл препараты интратекальді енгізілмеуі тиіс. Вортемиэл препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ, 3.5 мг вена ішіне және тері астына енгізу үшін көрсетілімді.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)

Бортезомиб препаратын алған пациенттерде ҮМЛ және өлім нәтижесімен аяқталған Джон Каннингем (JC) вирусын жұқтырумен себептік байланысы белгісіз өте сирек жағдайлар тіркелген. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бәсекелі иммуносупрессиялық ем алды. Көптеген жағдайларда ҮМЛ бортезомиб препаратының бірінші дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан болатын кінәраттарды дифференциациялық диагностикалау аясында ҮМЛ көрсетуі мүмкін неврологиялық симптомдар немесе белгілердің жаңасының туындауы немесе бұрынғыларының нашарлауы тұрғысынан жүйелі қадағалануы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік туындаса, пациенттерді ҮМЛ саласындағы маманға жолдап, ҮMЛ бойынша сәйкесті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ диагнозы расталған жағдайда Вортемиэл препаратын қолдануды тоқтату керек.

Шеткері нейропатия

Бортезомиб қолдану көбінесе сенсорлы сипатта болатын шеткері нейропатияны туындатады. Дегенмен де, сенсорлы шеткері нейропатия болатын немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары баяндалған. Шеткері нейропатия жиілігі емдеудің басында артып, жоғары шегі 5 циклда байқалады.

Пациенттерде ашыту, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдарының болуын бақылап отыру керек.

Бортезомибтың вена ішіне және тері астына енгізілуі салыстырылған 3 фаза зерттеулерінде > 2 дәрежедегі шеткері нейропатия жиілігі тері астына енгізуде 24 %-ды және вена ішіне енгізуде 41 %-ды (р=0.0124) құрады. Шеткері нейропатияның > 3 дәрежедегісі препаратты вена ішіне енгізу тобындағы 16 %-бен салыстырғанда (р=0.0264) препаратты тері астына енгізу тобындағы 6 % пациентте анықталды. Бортезомибты вена ішіне енгізуде барлық дәрежедегі шеткері нейропатияның біліну жиілігі бортезомиб вена ішіне енгізілген тарихи зерттеулерде MMY-3021 зерттеулерімен салыстырғанда төмен болды.

Шеткері нейропатияның жаңа түрінің дамуы немесе бұрынғысының нашарлауы бар пациенттерде препарат дозасын немесе енгізу сызбасын өзгерту немесе препаратты тері астына енгізуге ауысу қажет болуы мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Нейропатия демеуші еммен немесе емнің басқа түрлерімен басылды.

Бортезомиб нейропатиямен астасатын дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктірілген емін алатын пациенттерде нейропатияны емдеуден туындайтын симптомдардың бар-жоғына неврологиялық баға берумен ерте және жүйелі бақылау жүргізіп, сондай-ақ дозаны сәйкесті өзгертуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет.

Постуральді гипотония және бітелумен, қосымша шеткері нейропатиямен болатын ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялар дамығанда вегетативті нейропатияның қатысы болуы мүмкін. Вегетативті нейропатияға және оның осы жағымсыз әсерлерді дамуындағы мәніне қатысты деректер шектеулі.

Құрысулар

Осының алдында құрысулар мен эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамуы жөнінде хабарламалар алынды. Құрысулар дамитын кез келген қауіп факторлары бар пациенттерді емдеуде ерекше сақтық шарасын қадағалау қажет.

Гипотензия

Бортезомибпен емдеу, әдетте, ортостатикалық/постуральді гипотензиямен астасқан. Жағымсыз реакциялардың көпшілігі жеңілден орташаға дейінгі ауырлық дәрежесінде болды және бүкіл емдеу кезеңі бойына байқалды. Бортезомибпен емдеу аясында дамыған ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттерде (вена ішіне енгізгенде) бортезомибпен емге дейін ортостатикалық гипотензия симптомдары байқалмаған. Пациенттердің көпшілігіне ортостатикалық гипотензияны емдеу қажет болды. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің шағын бөлігі естен тану жай-күйлерін сезінді. Ортостатикалық/постуральді гипотензия мен Бортезомибтің болюсті инфузиясының арасында нақты байланыс жоқ. Вегетативті нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптом механизмі белгісіз. Вегетативті нейропатия бортезомиб қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидты нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен тану болған және гипотониямен астасатын дәрілік заттар қабылдайтын пациенттерді емдегенде; немесе қайталамалы диареямен немесе құсумен байланысты сусыздануы бар пациенттерді емдеуде сақ болу керек. Ортостатикалық/постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды түзетуді, қайта гидратациялауды немесе минералокортикостероидтар және/немесе симпатомиметиктер енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен тану болғанда медициналық жәрдемге жүгіну қажет екенін ескерту керек.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Бортезомибпен емдеу кезінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе алғаш дамыған сол жақ қарынша лықсыту фракциясының төмендеуі білінді. Сұйықтық іркілісі жүрек жеткіліксіздігі белгілері мен симптомдарының дамуына бейімдеуші фактор болуы мүмкін. Бұрыннан жүрек аурулары бар немесе оның қауіп факторлары болатын пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі.

Электрокардиограмма зерттеулері

Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары аталған; себептік байланысы анықталмаған.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары байқалады. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді мұқият қадағалау керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясының бұзылулары

Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомиб экспозициясы бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр пациенттерде ұлғаяды; ондай пациенттерге бортезомибтің дозасын азайтумен ем жүргізіп, уыттанудың туындауы тұрғысынан мұқият қадағалау қажет.

Бауыр функциясы тарапынан болатын реакциялар

Бортезомибты басқа дәрілік препараттармен бірге алған және бастапқы клиникалық жай-күйлері ауыр болған пациенттерде бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінген. Бауыр тарапынан білінген басқа да құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауын, гипербилирубинемия мен гепатитті қамтыды. Осындай өзгерістер бортезомибты тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Пульмонологиялық аурулар

Сирек жағдайларда, бортезомибты қолдану кезінде, пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты этиологиясы белгісіз жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жағдайлардың кейбірі өліммен аяқталды. Емдеу басталғанша кеуде қуысының рентгенограммасын жасау ұсынылады, ол бортезомибпен емделуден кейін білінуі мүмкін өкпенің ықтималды өзгерістерін емдеуге негіз ретінде пайдалану үшін керек.

Өкпе симптомдарының (мысалы, жөтел, ентігу) жаңасы пайда болған немесе бұрынғысы нашарлаған жағдайда дереу диагностикалық тексеру өткізіп, тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомибпен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет.

Үздіксіз инфузия жолымен 24 сағат бойына даунорубицинмен және бортезомибпен цитарабинның (тәулігіне 2 г/м2) жоғары дозаларын алған қайталанатын жедел миелоидты лейкозы бар екі пациент (2-ден) клиникалық зерттеулерде ЖРДС-нан емдеу курсы басында қайтыс болған, осыдан кейін зерттеу тоқтатылған. Осы себепті 24 сағат бойына үздіксіз инфузия түріндегі цитарабинның жоғары дозаларын қабылдаумен (тәулігіне 2 г/м2) емнің біріктірілген осы спецификалық режимі ұсынылмайды.

Гематологиялық уыттану

Бортезомибпен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты.

Бортезомиб қабылдаған қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттер және бұрын емделмеген МЖЛ бар, бортезомибтың ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VlR-CAP) үйлесімдегі емін алған пациенттер арасында жүргізілген зерттеулерде гематологиялық уыттылықтың жиірек кездесетін көрінісі транзиторлық тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі бортезомибпен емнің әр циклының 11-ші күнінде ең төмен болды және олар әдетте бастапқы деңгейіне дейінгі қалпына келесі ем циклы басында келді. Тромбоцитопения жинағының айғағы анықталмады. Тромбоциттер деңгейінің орташа өлшенген ең жоғары төмендеуі көптеген миеломаның монотерапия зерттеулеріндегі бастапқы деңгейінің шамамен 40%-н және МЖЛ зерттеулерінде 50% -ды құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопения ауырлығы ем басына дейінгі тромбоциттердің бастапқы деңгейіне байланысты болды: зерттеулер кезінде тромбоциттердің бастапқы <75000/мкл деңгейінде 21 пациенттің 90%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл, оның ішінде 14%-да <10000/мкл құрады; бұдан өзгешелігі зерттеу кезінде тромбоциттердің бастапқы >75000/мкл деңгейінде 309 пациенттің тек 14%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады.

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеулері), бортезомибсыз (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]) ем қабылдаған топпен салыстырғанда, бортезомибпен (VlR-CAP) ем алған топта >3 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындауының жоғарырақ жиілігі (5.8% салыстырғанда 56.7%) бақыланды. Барлық дәрежедегі қан кетуі туындауы жағдайларының жалпы жиілігі емнің екі тобында да (VlR-CAP тобында 6.3% және R-СНОР тобында 5.0%-да), сондай-ақ 3 дәрежедегі және одан жоғары қан кету жағдайлары (VlR-САР: 4 пациент [1.7%]; R-CHOP: 3 пациент [1.2%]) салыстырарлық болды. Тромбоциттер құю R-СНОР тобындағы 2.9% пациенттермен салыстырғанда VlR-CAP тобында 22.5% пациенттерде жүргізілді.

Бортезомибпен емге байланысты асқазан-ішек және бассүйекішілік қан құйылулар жағдайлары туралы хабарланған. Осыған байланысты, тромбоциттер санын бортезомибтың әр дозасын енгізу алдында бақылау керек. Егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген емі жағдайында тромбоциттер саны ≤30000/мкл құраса бортезомибпен емді тоқтату керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Болжамды қауіптерге қарсы, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетулер дамуының қауіп факторлары болуы жағдайында емнің потенциалды пайдасына мұқият бағалау жүргізу керек.

Бортезомибпен ем уақытында қанның дифференциалды толық талдауын жүргізу керек және тромбоциттер деңгейін бақылау керек. Клиникалық көрсетілімдер бойынша тромбоциттер құю қажеттігін қарастыру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

МЖЛ бар пациенттерде цикл арасында қайтымды болған транзиторлы нейтропения бақыланды, және жинақталу нейтропениясы айғағы болмады. Нейтрофилдердің ең аз деңгейі бортезомибпен емнің әр циклының 11-ші күні анықталды және әдетте келесі циклдың басында бастапқы деңгейіне дейін қалпына келді. LYM-3002 зерттеулерінде колония стимуляциялаушы фактор VlR-CAP тобындағы пациенттердің 78%-ына және R-CHOP тобындағы пациенттердің 61%-ына енгізілді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекция дамуының қаупі жоғары топта болуына байланысты бұндай пациенттерде инфекция белгілері және симптомдары болуына мұқият бақылау жүргізу және тиісінше ем қолдану керек. Гематологиялық уыттылықты қолданыстағы стандартты практикаға сәйкес емдеу үшін гранулоцитарлы колониястимуляциялаушы факторлар енгізуге рұқсат етіледі. Цикл жүргізудегі бірнеше рет іркілу жағдайында гранулоцитарлы колониястимуляциялаушы факторларды профилактика үшін қолдану қажеттігін қарастыру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттану реакциялары

Бортезомиб қолданғанда асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттану реакциялары, соның ішінде жүрек айну, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі туралы хабарламалар алынған. Осыған орай, іш қатулардан зардап шегетін пациенттерді мұқият қадағалау керек.

Herpes zoster вирусының қайта белсенділенуі

Бортезомибпен ем алатын пациенттерде емдеуші дәрігер вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. Бортезомибтың мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген емін алатын пациенттерде Herpes zoster вирусының қайта белсенділену жиілігі, мелфаланмен және преднизонмен ем алатын пациенттермен салыстырғанда, жоғары болды (тиісінше, 14% және 4%).

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеулері) Herpes zoster инфекциясының туындау жиілігі VlR-CAP тобында 6.7% және R-CHOP тобында 1.2% («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз) құрады.

B гепатиті вирусының (HBV) қайта белсенділенуі және жұқтырылуы

Бортезомибты ритуксимабпен үйлесімде қолданғанда HBV жұқтыру қаупі бар пациенттерде ем басталғанға дейін HBV болуына скрининг жүргізу керек. В гепатитінің тасымалдаушылары және анамнезіндегі В гепатиті бар пациенттер бортезомибтың ритуксимабпен біріктірілген емі уақытында және одан кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерінің анықталу белгісіне мұқият бақылануы тиіс. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу қажеттігін қарастыру керек. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медициналық қолдану бойынша нұсқаулықты қараңыз.

Ісік лизисі синдромы

Вортемиэл препараты қатерлі жасушалардың және МЖЛ жасушаларының тез қырылуын туғызуға қабілетті цитоуытты препарат екендіктен, ісік лизисі синдромының асқынуын дамытуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі ісік ауқымы бастапқыда жоғары болатын пациенттерде артады. Аталған пациенттерді емдеуде мұқият бақылауды жолға қойып, тиісті сақтану шараларын қолдану қажет.

Қатарлас дәрілік заттар

CYP3A4 қуатты тежегіштерімен біріктірілген бортезомибпен ем қабылдайтын пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Бортезомиб CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктірілгенде сақ болу керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Ішу арқылы гипогликемиялық дәрілер алатын пациенттерді емдеуде бауыр функциясының қалпында екеніне көз жеткізіп, сақтық шарасын қадағалау қажет («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Иммундық кешен арқылы ықтималды реакциялар

Сарысу құю ауруы типтес реакция, бөртпелі полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты иммундық кешенге байланысты болатын ықтималды реакциялар аталды. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомиб қолдануды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Бортезомиб алатын пациенттерде PRES дамуы туралы хабарламалар бар. PRЕS құрысулар, гипертония, бас ауыру, летаргия, сананың шатасуы, соқырлықпен және басқа да көру қабілетінің және неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін сирек қайтымды неврологиялық бұзылыс болып табылады. Диагнозды растау үшін ми көрінісін түсіру әдістері, дұрысы – МРТ (магнитті-резонансты томография) пайдаланылады. Егер науқаста PRES дамыса, бортезомибпен емдеуді тоқтату керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Ұрпақ өрбіту қабілеті зор ер және әйел жынысты пациенттер емдеу кезінде және ол аяқталған соң 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Бортезомибтің жүктілік ағымына ықпалы туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогенділік қуаты соңына дейін зерттелмеген.

Әйелдің клиникалық жай-күйі Вортемиэл препаратымен емдеуді талап ететін жағдайлардан басқа, жүктілік кезінде Вортемиэл препараты қолданылмауы тиіс. Егер Вортемиэл препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациент әйел препаратты қолдану аясында жүкті болып қалса, пациент әйелге шаранаға төнетін ықтималды қауіптілік ескертілуі тиіс.

Лактация

Бортезомибтің адамда сүтпен бөлініп шығуы белгісіз. Емшекпен қоректендірілетін сәбиде ауыр жағымсыз реакциялардың туындау қаупіне орай, Вортемиэл препаратымен емделу кезінде бала емізу тоқтатылуы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пациенттерді Вортемиэл препаратымен емделу кезінде қажу, бас айналу, естен тану, ортостатикалық/постуральді гипотензия, көру бұзылыстары және көлік құралын және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі мүмкін басқа да жағымсыз құбылыстардың болуы мүмкін екенін ескерту қажет. Осы симптомдар білінгенде пациенттерге автокөлік басқарудан және жоғары зейін қою мен психомоторлық реакциялар шапшаңдығын талап ететін басқа да аса қауіпті қызмет түрлерімен айналысудан бас тартуға кеңес беріледі.

Симптомдары: ұсынылатын дозадан 2 еседен көп асып кететін артық дозалану науқастарда артериялық қысымның жедел төмендеуімен және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді.

Емі: бортезомибтың арнайы антидоты белгісіз. Артық дозалану кезінде науқастың өмірлік маңызды функциялар көрсеткіштерін бақылауға алып, артериялық қысым (инфузиялық ем, тамыр тарылтатын және/немесе инотропты препараттар) мен дене температурасын демеу үшін тиісті ем жүргізген жөн.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат сұр түсті бромбутил тығынмен тығындалған және көк түсті қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған сыйымдылығы 10 мл I типті түссіз шыны құтыға салынады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салады.

250С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Дайындалған ерітіндіні 25 С-ден аспайтын температурада түпнұсқалық құтыда немесе шприцте 8 сағаттан асырмай сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Oncomed manufacturing a.s., Чех Республикасы

Қаптаушы

GE Pharmaceuticals Ltd, Болгария

Алвоген ИПКо С.ар.Л, Люксембург

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» өкілдігі

050026, Алматы қ., Бөгенбай батыр к-сі 241,

«Ордабасы» бизнес орталығы, 507 кеңсе,

тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронды поштасы: drugsafety.kz@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com