Вориол АЙВИ

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Вориол АЙВИ

Халықаралық патенттелмеген атауы

Вориконазол

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 200 мг лиофилизат

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 200.00 мг вориконазол,

қосымша заттар: гидроксипропил бета циклодекстрин, сусыз лактоза, натрий гидроксиді пеллеттері, хлорсутек қышқылы, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Зеңдерге қарсы жүйелі пайдалануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Вориконазол.

АТХ коды J02АС03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Вориконазолдың фармакокинетикасы оның түрленуінің метаболизмдік жолының қанығу есебінен дозаға тәуелді емес сипатта. Дозаны арттырғанда әсер ету деңгейінің айқын жоғарылауы байқалады.

Ұсынылатын қанықтыратын дозаларды вена ішіне қолданғанда қан плазмасындағы вориконазолдың тепе-теңге жақын концентрациялары препаратты енгізгеннен кейін алғашқы 24 сағат ішінде жетеді. Қанықтыратын дозаны қолданбай-ақ тәулігіне екі рет көп мәрте қабылдағанда көптеген пациенттерде 6-шы күнге қарай қан плазмасында вориконазолдың тепе-тең концентрациясына жетумен препараттың жинақталуы байқалады.

Таралуы

Вориконазолдың тепе-тең жағдайда таралу көлемі 4,6 л/кг құрайды, бұл препараттың тіндерде кең таралуын көрсетеді. Плазма ақуыздарымен байланысуы 58 % құрайды.

Вориконазол анықтауға болатын концентрацияларда жұлын сұйықтығында байқалады.

Биотрансформациясы

Вориконазол P - 450  цитохромының CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 бауыр изоферменттерімен метаболизденеді.

Вориконазолдың фармакокинетикасы үшін дербес елеулі құбылмалылық тән.

CYP2C19 вориконазол метаболизмінде маңызды рөл атқаратынын айғақтайтын деректер бар. Бұл фермент үшін генетикалық полиморфизм тән. Мысалы, вориконазолды метаболиздейтін ферменттердің төмен белсенділігін азиялық нәсілділердің 15-20 % өкілінде күтуге болады. Еуропалық және қара нәсілділер өкілдерінің арасында ферменттердің төмен метаболизмдік белсенділігі бар адамдардың таралуы 3 - 5 % құрайды.

Вориконазолдың негізгі метаболиті N - оксид болып табылады, оның үлесі қан плазмасында радиоактивті белгімен таңбаланған айналымдағы метаболиттердің 72%-ын құрайды. Бұл метаболит зеңге қарсы ең төмен белсенділікке ие және вориконазолдың жалпы тиімділігіне әсер етпейді.

Шығарылуы -

Вориконазол бауырдағы метаболизм арқылы шығарылады, бұл ретте препараттың 2 %-дан төмені өзгермеген күйде несеппен шығарылады.

Радиоактивті белгімен таңбаланған вориконазолды көп рет вена ішіне енгізгеннен кейін несепте радиоактивті белгінің шамамен 80% анықталады. Вена ішіне енгізгеннен кейін радиоактивті белгінің негізгі бөлігі (> 94 %) алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады.

Вориконазолдың терминальді жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығы дозаға тәуелді. Фармакокинетикасының дозаға тәуелді болмауына орай терминальді жартылай шығарылу кезеңі вориконазолдың жинақталу параметрлерін немесе шығарылуын болжауға мүмкіндік бермейді.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы

Жынысына байланысты препарат дозасын түзету қажет емес.

Егде жастағы пациенттер

Препараттың қан плазмасындағы концентрациялары мен пациенттер жасы арасында өзара байланыс анықталған. Жас және егде жастағы пациенттерде вориконазолдың қауіпсіздік бейіні ұқсас болған, сондықтан егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес.

Балалар жасындағы пациенттер

Дене салмағы 50 кг-ден төмен 12-ден 14 жасқа дейінгі жасөспірімдерге препараттың балаларға арналған дозасы қолданылады.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары бар (сарысудағы креатинин деңгейі > 2,5 мг/дл) пациенттерде вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрдің қосымша заты - сульфобутил эфир бета - натрий циклодекстринінің (SBECD) жинақталуы байқалған.

Фармакодинамикасы

Вориол АЙВИ – триазольді құрылым қосылыстары тобына жататын әсер ету ауқымы кең зеңге қарсы препарат.

Әсер ету механизмі

Вориконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі сатысы болып табылатын 14 -альфа – ланостеролдың деметилдену реакциясының Р – 450 зеңдік цитохромы арқылы тежелуіне негізделген. 14 - альфа – метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасушалық жарғақшасының құрамына кіретін эргостеролдың кейінгі тапшылығымен өзара байланысты; бұл үдеріс вориконазолдың зеңге қарсы әсер етуінің негізінде жатуы мүмкін. Вориконазолдың сүтқоректілердің P – 450 цитохромы тегінің түрлі ферменттеріне қарағанда зеңдердің Р - 450 цитохромы тегінің ферменттеріне қатысты барынша іріктелгендігі көрсетілді.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

Вориконазолдың зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең және Candida тектес зеңдерге қарсы белсенді (флуконазолға төзімді C. krusei штаммдарды, сондай-ақ C. glabrata және C. albicans төзімді штаммдарды қоса) және Aspergillus тектес барлық зерттелген зеңдерге қатысты фунгицидтік әсерге ие. Бұдан бөлек, in vitro жағдайында вориконазол жаңа патогенді зеңдерге, соның ішінде бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium тектес зеңдерге қарсы фунгицидтік әсерге ие.

Ішінара немесе толық жауап ретінде анықталатын клиникалық тиімділігі Aspergillus тектес зеңдерге, соның ішінде A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis және C. Tropicalis қоса Candida тектес зеңдерге қатысты көрсетілген, сондай-ақ C. dubliniensis, C. inconspicua зеңдердің шектеулі мөлшеріне және C. guilliermondii, Scedosporium түрлеріне, соның ішінде S. apiospermum, S. Prolificans, бұдан бөлек, Fusarium тектес зеңдерге қарсы көрсетілген.

Вориконазол қолданылған басқа да зеңдік инфекциялар (көбінесе ішінара немесе толық жауаппен) Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus тектес, Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus тектес, P. marneffei қоса, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Penicillium тектес зеңдермен және T. beigelii қоса, Trichosporon тектестерімен туындаған инфекциялардың жеке жағдайларын қамтиды.

In vitro жағдайында препараттың белсенділігі клиникалық штамдарға қатысты Acremonium тектес, Alternaria тектес, Bipolaris тектес, Cladophialophora және Histoplasma capsulatum тектес зеңдер үшін байқалған, сонымен қатар көптеген штаммдардың өсімі 0,05 мкг/мл-ден 2 мкг/мл-ге дейінгі вориконазол концентрациясында басылған.

In vitro жағдайында Curvularia тектес және Sporothrix тектес зеңдерге қатысты вориконазол белсенділігі анықталған, бірақ клиникалық нақтылығы белгісіз.

Шектік мәндер

Адамдағы зеңдік инфекцияларға жиі себеп болатын түрлерге C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata және C. krusei жатады, оған қоса осы түрлердің барлығы үшін вориконазолдың ең төменгі тежейтін концентрациясы (ЕТТК) 1 мг/л-ден төменді құрайды.

Алайда Candida тектес зеңдердің әртүрлі түріне қатысты вориконазолдың in vitro белсенділігі бірдей емес. Атап айтқанда, вориконазолдың ЕТТК флуконазолға төзімді C. glabrata изоляттар үшін флуконазолға сезімтал изоляттарға қарағанда пропорционалды жоғары. Осыған байланысты Candida тектес зеңдерді түрінің деңгейіне дейін идентификациялау қажет. Зеңдердің зеңге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау жөніндегі зерттеулерді жүргізу мүмкін болғанда алынған ЕТТК мәндері Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі Еуропалық комитеттің (EUCAST) сезімталдық шегі критерийлерін пайдалану арқылы интерпретациялануы мүмкін.

EUCAST сәйкес сезімталдық шектері

1 Сезімталдықтың (С) шектік мәнінен жоғары ЕТТК шамалары бар штаммдар сирек анықталған немесе мүлде анықталмаған. Осындай изоляттардың кез келгенін идентификациялауды және оның зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығын зерттеуді екінші қайтара жүргізу керек және расталған жағдайда изоляттардың алынған нәтижесін тексеру зертханасына жіберу керек.

Scedosporium және Fusarium тектес зеңдер туғызған инфекциялар

Мынадай сирек патогенді зеңдерге қарсы вориконазолдың тиімділігі көрсетілген: Scedosporium тектес зеңдер, S. аpiospermum тудырған инфекциялар, S. Prolificans; Fusarium тектес зеңдер.

Қолданылуы

Вориол АЙВИ-ді, негізінен, үдемелі және өмірге қатер төндіретін инфекцияларға шалдыққан пациенттерде қолдану керек:

- инвазиялық аспергиллезді емдеуде - нейтропениясыз пациенттердегі кандидемияны емдеуде - Candida текті зеңдерден (соның ішінде C. krusei) туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазиялық инфекцияларды емдеуде - Scedoaporium және Fusarium текті зеңдерден туындаған ауыр зеңді инфекцияларды емдеуде

- гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы (ГДЖТ) жасалған және осы инфекциялардың даму қаупі жоғары пациенттердегі инвазиялық зең инфекцияларының профилактикасында.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді бастар алдында зеңдік өсірінді үлгілерін алу қажет және патогенді микроорганизмдер – инфекцияны қоздырғыштарды анықтау және идентификациялау үшін басқа да тиісті зертханалық зерттеулер (серологиялық, гистопатологиялық) жүргізу керек. Ем өсірінділік және басқа да зертханалық зерттеу нәтижелерін алғанға дейін басталуы мүмкін, алайда осы нәтижелерді алғаннан кейін инфекцияға қарсы емдеуді тиісінше түзету керек.

Вена ішіне инфузия алдында Вориол АЙВИ ұнтағын ерітіп, содан соң қосымша сұйылту керек.

Инфузияға арналған ерітінді болюстік енгізуге арналмаған.

Вориол АЙВИ-ді препаратын бір инфузиялық жүйе немесе канюля арқылы вена ішіне енгізуге арналған басқа препараттармен бір мезгілде енгізуге болмайды. Вориол АЙВИ инфузиясы аяқталғаннан кейін инфузиялық жүйені вена ішіне енгізуге арналған басқа препараттарды енгізу үшін пайдалануға болады.

Екі инфузия әртүрлі вена ішілік катетерлер арқылы енгізілсе де, Вориол АЙВИ қан препараттарымен және жедел инфузия арқылы концентрацияланған электролит ерітінділерімен бір мезгілде енгізілмеуі тиіс.

Гипокалиемия, гипомагниемия және гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылулар Вориол АЙВИ-мен емдеу басталғанға дейін түзетілуі тиіс.

Толық парентеральді қоректену (ТПҚ)

Толық парентеральді қоректенуді (ТПҚ) Вориол АЙВИ-ді тағайындаған кезде тоқтатуға болмайды, алайда қоректік заттардың ерітіндісін жеке инфузиялық жүйе арқылы енгізу керек. Егер көп өзекті катетер пайдаланылса, ТПҚ және Вориол АЙВИ әртүрлі енгізу орындары арқылы енгізілуі тиіс.

Вориол АЙВИ препаратын вена ішілік инфузияларға арналған 4,2 % натрий бикарбонаты ерітіндісімен сұйылтуға болмайды. Басқа концентрацияларда натрий бикарбонаты ерітіндісімен үйлесімділігі белгісіз.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулық

Вориол АЙВИ 19 мл инъекцияға арналған сумен ерітіледі немесе құрамында 10 мг/мл вориконазол бар көлемі 20 мл мөлдір концентрат алу үшін вена ішілік инфузияларға арналған 9 мг/мл (0,9 %) 19 мл натрий хлоридінің ерітіндісімен ерітіледі. Егер еріткіш вакуумның күшімен құтыға сіңірілмесе, Вориол АЙВИ препараты пайдаланылмайды. Инъекцияға арналған судың (19,0 мл) немесе вена ішілік инфузияларға арналған 9 мг/мл (0,9 %) натрий хлориді ерітіндісінің дәл мөлшерін алу үшін көлемі 20 мл стандартты (автоматты емес) шприцті пайдалану ұсынылады. Вориол АЙВИ-дің дайындалған ерітіндісі тек бір рет пайдалануға арналған және пайдаланылмаған бүкіл ерітінді утилизациялануы тиіс. Көзге көрінетін бөлшектерсіз тек мөлдір ерітіндіні пайдалануға болады.

Вена ішіне енгізу үшін ерітілгеннен кейін алынған концентраттың қажетті көлемін құрамында 0,5 - 5 мг/мл әсер етуші заты бар вориконазолдың дайын ерітіндісін алу үшін препаратпен үйлесімді инфузияға арналған ұсынылған ерітіндісіне (төмендегі кестені қараңыз) қосады.

Вориол АЙВИ 10 мг/мл концентратының қажетті көлемдері

Препаратты ерітіндіні дайындағаннан кейін бірден енгізу керек.

Концентратты төмендегі ерітінділермен сұйылтуға болады:

- вена ішіне енгізуге арналған 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі

- вена ішіне енгізуге арналған натрий лактатының күрделі ерітіндісі

- 5% глюкоза ерітіндісі және вена ішіне енгізуге арналған натрий лактатының күрделі ерітіндісі

- 5% глюкоза ерітіндісі және вена ішіне енгізуге арналған 0,45% натрий хлоридінің ерітіндісі

- вена ішіне енгізуге арналған 5% глюкоза ерітіндісі

- вена ішіне енгізуге арналған 20 мэкв калий хлоридінің ерітіндісіндегі 5% глюкоза ерітіндісі

- вена ішіне енгізуге арналған 0,45% натрий хлоридінің ерітіндісі

- 5% глюкоза ерітіндісі және вена ішіне енгізуге арналған 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі.

Вориол АЙВИ-дің жоғарыда көрсетілгендерден басқа ерітінділермен үйлесімділігі белгісіз.

Ересектерде қолданылуы

Бірінші күні тепе-тең концентрацияға жақын қан плазмасында вориконазолдың концентрациясына қол жеткізу үшін Вориол АЙВИ-ді вена ішіне енгізуді белгіленген қанықтыратын дозадан бастау керек.

Ішке қабылдаған кезде жоғары биожетімділігін ескере отырып, клиникалық көрсетілімдер болғанда вена ішілік қолданудан препаратты пероральді қолдануға дейін және керісінше көшіруге болады.

Ересектердегі дозалау режимі

Вориол АЙВИ-дің қаныққан дозасы барлық көрсетілімдерде (алғашқы 24 сағатта) әр 12 сағат сайын 6 мг/кг құрайды.

Вориол АЙВИ-дің демеуші дозасы (емдеуді бастағаннан кейін 24 сағаттан соң) тәулігіне екі рет 4 мг/кг құрайды.

Вориол АЙВИ препаратын 1-3 сағат ішінде 3 мг/кг/сағ аспайтын жылдамдықпен енгізу ұсынылады.

Емдеу ұзақтығы

Емдеу ұзақтығы пациенттің клиникалық және микологиялық жауабына байланысты өте қысқа болуы тиіс. 180 күннен астам (6 ай) вориконазолмен ұзақ емдеу препаратты қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасын мұқият бағалауды қажет етеді.

Ересектерде дозаны түзету

Егер науқастар тәулігіне екі рет вена ішіне 4 мг/кг дозада Вориол АЙВИ препаратын көтере алмаса, дозаны тәулігіне екі рет 3 мг/кг дозаға дейін төмендету қажет.

Профилактикалық мақсатта қолданған жағдайда

Балаларда (2-ден < 12 жасқа дейінгі) және дене салмағы төмен (дене салмағы < 50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде қолданылуы

Балалардағы сияқты дозада тағайындалады, себебі кіші жастағы жасөспірімдерде вориконазолдың метаболизмі ересектерге қарағанда балалардағыға көбірек ұқсас.

Ұсынылатын дозалау режимі мынадай:

Ескертпе. 2 - ден < 12 -ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген балалар мен 12 - ден < 17 - ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген жасөспірімдердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау мәліметтері нәтижелері бойынша. Емдеуді препаратты вена ішіне енгізуден бастау ұсынылады; пероральді қабылдау мүмкіндігін тек елеулі түрде клиникалық жақсарудан кейін ғана қарастыруға болады. Вориконазолдың 8 мг/кг дозада вена ішіне енгізген кездегі әсер етуі 9 мг/кг дозада пероральді қабылдаған кездегіге қарағанда, шамамен екі есе жоғары екендігін айта кету керек.

Барлық қалған жасөспірімдер (12-ден 14 жасқа дейінгі және дене салмағы ≥ 50 кг; 15-тен 17 жасқа дейінгі, дене салмағына қарамай)

Вориконазолды ересектердегідей қолдану керек.

Балалар (2-дан < 12 жасқа дейінгі) мен дене салмағы төмен (дене салмағы <50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде дозаны түзету

Егер пациенттің емге жауабы жеткіліксіз болса, вена ішілік доза сатылап 1 мг/кг-ге арттырылуы мүмкін. Егер пациент емді көтере алмаса, вена ішілік дозаны сатылап 1 мг/кг-ге төмендетеді.

2 жастан кіші балаларда қолданылуы

2 жастан кіші балаларда Вориол АЙВИ-дің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Осыған байланысты Вориол АЙВИ препаратын 2 жастан кіші балаларға тағайындау ұсынылмайды.

Бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар 2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда препаратты қолдану зерттелмеген.

Ересектер мен балалардағы профилактикасы

Профилактиканы трансплантацияны орындау күні бастайды. Оның ұзақтығы 100 күнге дейінді құрауы мүмкін. Профилактика мүмкіндігінше қысқа болуы тиіс және туындағаны туралы нейтропения немесе иммуносупрессия білдіретін инвазивтік зеңдік инфекцияның (ИЗИ) даму қаупін бағалауға байланысты таңдалуы тиіс. Профилактика ұзаққа созылған иммуносупрессия немесе «қожайынға қарсы трансплантат» туындауы жағдайында трансплантациядан кейін 180 күнге дейін созылуы мүмкін.

Дозалау

Препараттың профилактикалық мақсатта ұсынылатын дозалау режимі тиісті жас тобындағыларда емдеу мақсатындағы осындайға ұқсас.

Профилактиканың ұзақтығы

180 күннен асатын уақыт кезеңі бойы қолданған кезде вориконазолдың қауіпсіздігі мен тиімділігі клиникалық зерттеулерде жеткілікті түрде зерттелмеген.

Вориконазолды 180 күннен асатын (6 ай) уақыт кезеңі бойы қолданған жағдайда пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалау ұсынылады.

Емдеу және профилактикалық қолдану жағдайында

Дозаны түзету

Егер препарат профилактикалық мақсатта қолданылса, онда тиімділігі жеткіліксіз болғанда немесе еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда дозаны түзету ұсынылмайды. Еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда вориконазол қабылдауды тоқтатады және баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды.

Басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету

Егер вориконазолдың демеуші дозасы вена ішіне тәулігіне екі рет 5 мг/кг-ге дейін арттырылса, онымен бірге рифабутин немесе фенитоин тағайындалуы мүмкін.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы әр 12 сағат сайын 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы 50%-ға, яғни тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, вориконазолмен бірге эфавиренз тағайындалуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін эфавирензді қабылдауды бастапқы дозада жаңғыртады.

Егде жастағыларда қолданылуы

Егде жастағы пациенттерде дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Бүйрек функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі < 50 мл/мин) науқастарда препараттың қосымша компоненті сульфобутил эфирі бета - циклодекстриннің (SBECD) жинақталуы жүреді. Мұндай науқастарға пайдасы мен қауіп арақатынасы оның вена ішіне енгізілуін ақтайтын жағдайлардан бөлек Вориол АЙВИ препаратын пероральді тағайындау керек. Мұндай жағдайларда қан сарысуындағы креатинин деңгейлерін ұдайы бақылап отыру қажет; ол жоғарылап кеткен жағдайда Вориол АЙВИ-ді пероральді қабылдауға көшу мүмкіндігін талқылау керек.

Вориконазол 121 мл/мин. клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады.

Төрт сағаттық гемодиализ сеансы вориконазол дозасының елеулі бөлігінің шығарылуына әкелмейді және оны түзетуді қажет етпейді. Вена ішіне енгізуге арналған Вориол АЙВИ қосымша заты SBECD 55 мл/мин клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады.

Бауыр функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Жеңіл немесе орташа ауырлықтағы бауыр циррозы бар науқастарда (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А және В класы) Вориол АЙВИ cтандартты қанықтырушы дозасын тағайындау, ал демеуші дозасын 2 есе төмендету ұсынылады.

Созылмалы ауыр бауыр циррозы бар пациенттерде (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) Вориол АЙВИ зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы бар пациенттерде (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары) Вориол АЙВИ-дің қауіпсіздігі бойынша мәліметтер шектеулі көлемде берілген.

Вориол АЙВИ-ді қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауыр зақымдануының клиникалық белгілерімен мысалы, сарғаюмен қатар жүреді, сондықтан бауыр функциясының айқын бұзылуы бар науқастарға Вориол АЙВИ-ді күтілетін пайда ықтимал қауіптен артқан жағдайда ғана тағайындау керек.

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда емді препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында тұрақты бақылаумен жүргізу қажет.

Жағымсыз әсерлері

Вориол АЙВИ-ді қолданған кезде мынадай түрде көріну жиілігі бойынша жіктелген жағымсыз әсерлер тіркелген: өте жиі ( 1/10), жиі ( ≥ 1/100 – < 1/10 дейін), жиі емес ( ≥ 1/1000 –< 1/100 дейін), сирек ( ≥ 1/10 000 - < 1/1000 дейін) және белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

Өте жиі

- көрудің бұзылуы (анық көрмеуді, хроматопсияны және көздің қарығуын қоса)

- респираторлы дистресс

- бөртпе

- абдоминальді ауыру, жүрек айнуы, құсу, диарея

- бас ауыруы

- шеткері ісіну

- пирексия

- бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатаза, гамма - глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубинді қоса)

Жиі

- гастроэнтерит, синусит, гингивит

- агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, панцитопения

- аса жоғары сезімталдық

- құрысулар, бас айналуы, тремор, парестезия, гипертонус, ұйқышылдық, естен тану

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, қозу, үрейлену, ұйқысыздық

- артериялық гипотензия, флебит

- жедел респираторлық дистресс - синдром, өкпенің ісінуі

- қышыну, макулопапулездік бөртпе, алопеция, эксфолиативтік дерматит, эритема

- арқаның ауыруы

- кеуденің ауыруы, беттің ісінуі, жалпы әлсіздік, қалтырау, тұмау тәрізді ауру

- қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы

- торлы қабыққа қан құйылу

- брадикардия, тахикардия, қарыншаүстілік аритмия

- диспепсия, іштің қатуы, ерін тұсындағы қабыну үдерістері

- сарғаю, холестаздық сарғаю, гепатит

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия

Жиі емес

- жалған жарғақшалы колит, лимфангит

- диссеминацияланған тамыр ішілік қан ұюы, қызыл сүйек кемігі жеткіліксіздігі, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкопения

- анафилактоидті реакция

- бүйрекүсті безі қабығының жеткіліксіздігі, гипотиреоз

- мидың ісінуі, энцефалопатия, экстрапирамидалық бұзылыс, шеткері нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия, нистагм

- окулогирлік криз, көру жүйкесінің зақымдалуы (көру жүйкесінің невритін қоса), көру жүйкесі дисікісінің ісінуі, склерит, блефарит, диплопия

- нашар есту, вертиго, құлақтағы шуыл/шыңылдауы

- қарыншалар фибрилляциясы, қарыншалық экстрасистолия, қарыншаүстілік тахикардия, қарыншалық тахикардия

- тромбофлебит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, тілдің ісінуі

- бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, полиморфтық эритема, ангионевроздық ісіну, псориаз, есекжем, аллергиялық дерматит, фотоуыттылық, макулездік бөртпе, папулездік бөртпе, пурпура, экзема

- артрит

- бүйрек өзекшелерінің некрозы, протеинурия, нефрит

- инъекция орнындағы реакция

- электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы

Сирек

- гипертиреоз

- Гийен – Барре синдромы, бауыр энцефалопатиясы

- мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, көру жүйкесінің атрофиясы

- толық атриовентрикулярлық блокада, Гис шумағы тармағының блокадасы,

- «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия, түйіндік ырғақ

- жалған порфирия, жергілікті дәрілік бөртпе

Белгісіз

- терідегі қызыл жегі

- тегіс жасушалы карцинома

- периостит

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- вориконазолға немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

- CYP3A4 субстраттарымен (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид немесе хинидин) бір мезгілде қолдану

- сиролимуспен бір мезгілде қолдану

- рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бір мезгілде қолдану

- тәулігіне бір рет 400 мг және одан көп дозада эфавирензбен бір мезгілде қолдану

- күніне екі рет 400 мг және одан көп дозада ритонавирдің жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану

- CYP3A4 субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготамин, дигидроэрготамин) бір мезгілде қолдану

- шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану

- жүктілік және лактация кезеңі

- 2 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Вориконазол Р-450 цитохромы изоферменттерінің (СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4) әсер етуімен метаболизденеді және олардың белсенділігін тежейді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, қан плазмасындағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін, сондай-ақ Р–450 цитохромының осы изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын вориконазолдың жоғарылату ықтималдығы бар.

Вориконазолды QTс аралығын ұзартуға қабілетті дәрілік заттармен сақтықпен қолдану керек, себебі сирек жағдайларда бұл көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ вориконазолды CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін дәрілермен (бұған кейбір антигистаминді препараттар, хинидин, цизаприд, пимозид жатады) бірге қолдануға болмайды, ол қан плазмасында олардың концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин және терфенадин (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ бұл дәрілік заттардың жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал, мефобарбитал) (CYP450 күшті индукторлары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ карбамазепин мен ұзақ әсер ететін барбитураттар қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты))

Вориконазолдың стандартты дозаларын эфавирензбен (тәулігіне бір рет 400 мг немесе одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды, себебі бұл дозада эфавиренз дені сау пациенттерде қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Вориконазол, сондай-ақ, қан плазмасында эфавиренз концентрациясын айтарлықтай арттырады. Дені сау адамдарда эфавиренз (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды вориконазолдың екі дозасын (AUC) (тәулігіне екі рет 200 мг*) енгізу аралығындағы уақыт аралығы бойына тиісінше 61% және 77% төмендетеді. Вориол АЙВИ (тәулігіне екі рет 200 мг*) эфавиренздің (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және AUC сол адамдарда тиісінше 38% және 44 % арттырады.

Вориол АЙВИ -ді (тәулігіне екі рет 400 мг*) эфавирензбен (тәулігіне бір рет 300 мг) бір мезгілде тағайындағаннан кейін дені сау адамдарда вориконазолдың AUC 7 %-ға төмендейді және Cmax тәулігіне екі рет 200 мг Вориол АЙВИ - мен емдеумен салыстырғанда 23%-ға артады. Эфавиренз AUC 17%-ға артады және Cmax тәулігіне бір рет 600 мг эфавирензбен емдеумен салыстырғанда баламалы.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, Вориол АЙВИ эфавирензбен бірге қолданылуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін бастапқы дозада эфавиренз қайта қолданылады.

Қастауыш алкалоидтары (мысалы, эрготамин және дигидроэрготамин) (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында қастауыш алкалоидтары концентрацияларының жоғарылауына және соның салдарынан эрготизмге әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рифабутин (CYP450 күшті индукторы)

Рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Cmax және AUC тиісінше 69 % және 78 %-ға төмендетеді. Рифабутинді (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолмен (тәулігіне екі рет 350 мг*) бір мезгілде қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда тиісінше 4% және 32%-ға төмендейді.

Вориол АЙВИ-ді тәулігіне екі рет 400 мг дозада* және рифабутинді тәулігіне бір рет 300 мг дозада қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада Вориол АЙВИ-мен емдегенге қарағанда тиісінше 104% және 87%-ға жоғары. Вориол АЙВИ тәулігіне екі рет 400 мг дозада* рифабутиннің Cmax және AUC тиісінше 195% және 331%-ға жоғарылатады. Егер емдеуден күтілетін пайда қауіптен асатын болса, рифабутинді Вориол АЙВИ-мен бір мезгілде қолдануға болады. Вориконазолдың демеуші дозасы вена ішіне тәулігіне екі рет 5 мг/кг дейін арттырылуы мүмкін.

Рифабутин мен вориконазолды бір мезгілде қолданғанда жалпы қан талдауы көрсеткіштерін және рифабутинге жағымсыз реакцияларды (мысалы, увеит) мұқият бақылау ұсынылады.

Рифампицин (CYP450 күшті индукторы)

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 93% және 96 %-ға төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир (протеаза тежегіші) (CYP450 күшті индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Ритонавир тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 66% және 82% төмендетеді, ритонавирдің Cmax және AUC бұл ретте өзгермейді. Вориконазол мен жоғары дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 400 мг және одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир тәулігіне екі рет 100 мг дозада* вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 24 % және 39 % төмендетеді, ал ритонавирдің Cmax және AUC 25 % және 13% төмендейді. Вориконазол мен төмен дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 100 мг) пайда мен қауіп арақатынасы вориконазолды қолдануды ақтайтын жағдайды қоспағанда бір мезгілде қолдануға болмайды.

Шайқурай препараттары (CYP450 индукторлары; P – гликопротеин индукторлары)

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша шайқурай препараттарын (тәулігіне үш рет 300 мг) және вориконазолды (бір рет 400 мг) қолданғанда вориконазолдың AUC0- 59 %-ға төмендейді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, P - гликопротеин субстраты)

Тиісті зерттеу жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасында эверолимус концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. Эверолимус пен вориконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі вориконазол эверолимустың концентрациясын елеулі түрде арттырады.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші)

Флуконазолды (тәулігіне бір рет 200 мг) қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC 57% және 79% артады, ал флуконазолдың Cmax және AUC деректері анықталмаған. Вориконазол мен флуконазолдың дозасын қалай төмендету және/немесе қолдану жиілігі осы әсердің жоғалуына әкелетіні белгісіз. Егер вориконазол флуконазолдан кейін тікелей пайдаланылатын болса, Вориол АЙВИ-ді қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу керек.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы)

Күтілетін пайда ықтималды қауіптен асатын жағдайды қоспағанда Вориол АЙВИ мен фенитоинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Қан плазмасында фенитоин деңгейіне мұқият бақылау жасау ұсынылады.

Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 49% және 69 % төмендетеді. Фенитоинді (тәулігіне бір рет 300 мг) және Вориол АЙВИ-ді (тәулігіне екі рет 400 мг*) бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің Cmax және AUC тиісінше 67% және 81% артады, вориконазолдың Cmax және AUC бұл ретте 34% және 39% артады.

Егер соңғысының демеуші дозасы тәулігіне екі рет вена ішіне 5 мг/кг дейін арттырылатын болса, фенитоинді Вориол АЙВИ-мен бірге қолдануға болады.

Антикоагулянттар

Варфарин (CYP2C9 субстраты)

Вориол АЙВИ-ді (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір рет 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбинді уақыттың ең көп ұзаруымен (шамамен 2 есе) қатар жүрген.

Басқа да ішуге арналған кумариндер (мысалы, фенпрокумон, аценокумарол) (CYP2C9 және CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда Вориол АЙВИ қан плазмасында кумариндер концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, бұл протромбинді уақыттың артуына әкелуі мүмкін.

Протромбинді уақытқа немесе басқа да коагуляция көрсеткіштеріне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады; сондай-ақ антикоагулянттар дозасын тиісінше таңдау қажет.

Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ, вориконазол CYP3A4 метаболизденетін бензодиазепиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы ықтимал, бұл өз кезегінде ұзаққа созылатын тыныштандыратын әсерге әкелуі мүмкін. Бұл препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепиндер дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру ұсынылады.

Иммунодепрессанттар (CYP3A4 субстраттары)

Сиролимус

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша сиролимусты 2 мг бір реттік дозада қолданғанда сиролимустың Cmax пен 0 уақыттан шексіз концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (AUC0-) тиісінше 6,6 есе және 11 есе жоғары. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Циклоспорин

Циклоспорин ұзақ уақыт бойы циклоспорин қабылдайтын бүйрек трансплантатының функциясы тұрақты реципиенттерде вориконазол циклоспориннің Cmax және АUС, мәндерін, кем дегенде, тиісінше, 13 және 70 арттырады. Вориол АЙВИ циклоспорин алатын науқастарға тағайындалғанда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Циклоспорин деңгейлерін арттыру нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вориол АЙВИ тоқтатылғаннан кейін циклоспорин деңгейлерін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек

Такролимус

Вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Cmax пен 0 уақыттан алғашқы анықталатын концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (АUС) мәндерін, тиісінше 117 және 221 арттырады. Вориол АЙВИ-ді такролимус қабылдайтын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын үштен екіге дейін азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вориол АЙВИ тоқтатылғаннан кейін такролимус деңгейін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Оксикодон

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша оксикодонды 10 мг бір реттік дозада қолданғанда оксикодонның Cmax пен AUC0- тиісінше 1,7 есе және 3,6 есе жоғары болды. Оксикодон және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Апиындарды қолданған кезде туындайтын жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу қажет болуы мүмкін.

Метадон (CYP3A4 субстраты)

Метадонды (тәулігіне бір рет 32 - 100 мг) қолданғанда R – метадонның (белсенді) Cmax және AUC 31 % және 47 %-ға жоғары, S – метадонның Cmax және AUC 65% және 103%-ға жоғары. QTс аралығының ұзаруын қоса, метадонның уыттылық белгілерін анықтау және жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу ұсынылады. Метадонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД) (CYP2C9 субстраттары)

Ибупрофен

Ибупрофенді (бір рет 400 мг) қолданғанда S - ибупрофеннің Cmax және AUC0- тиісінше 20% және 100%-ға жоғары.

Диклофенак

Диклофенакты (бір рет 50 мг) қолданғанда диклофенактың Cmax және AUC0- тиісінше 114% және 78%-ға жоғары.

ҚҚСД туғызған уыттылық белгілеріне және жағымсыз құбылыстарға жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСД дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Омепразол (CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты)

Омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг*) вориконазолдың Сmax және АUСt мәндерін, тиісінше, 15% және 41% арттырады және омепразолдың Сmax пен АUСt мәндерін, тиісінше, 116% және 280% арттырады. Вориол АЙВИ дозасын түзету ұсынылмайды. Вориол АЙВИ-ді 40 мг немесе одан жоғары дозада омепразол алатын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вориол АЙВИ СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа тежегіштерінің метаболизмін де тежеуі мүмкін, бұл қан плазмасында осы дәрілік заттардың концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін.

Ішуге арналған контрацептивтер* (CYP3A4 субстраттары; CYP2C19 тежегіштері)

Норэтистерон мен этинилэстрадиол

Вориол АЙВИ мен ішуге арналған контрацептивті (тәулігіне бір рет 1 мг норэтистерон мен 0,035 мг этинилэстрадиол) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиол (тиісінше, 36% және 61%), норэтистерон (тиісінше, 15% және 53%) және вориконазол (тиісінше 14 % және 46 %) Cmax және AUC мәндерінің артуына әкелген. Вориконазол мен ішуге арналған контрацептивтерді қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу қажет.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Альфетанил

Вориол АЙВИ мен альфетанилді (налоксонмен бір мезгілде қолданғанда бір рет 20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану альфетанилдің AUC0- 6 есеге арттырады.

Фентанил

Фентанилді 5 мкг/кг бір реттік дозада қолданғанда фентанилдің AUC0- 1,34 есеге жоғары болған.

Альфентанил, фентанил және альфентанил құрылымы бойынша ұқсас және CYP3A4 метаболизденетін қысқа әсер ететін (мысалы, суфентанил) басқа да апиындардың дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Тыныс алу функциясының бәсеңдеу белгілерін және апиындарды қолданумен байланысты басқа да жағымсыз құбылыстарды анықтау мақсатында кеңейтілген және жиі бақылау жүргізу ұсынылады.

Статиндер (CYP3A4 субстраттары)

Ловастатин

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вориконазол CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы ықтимал, бұл өз кезегінде рабдомиолизге әкелуі мүмкін. Статиндердің дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Сульфонилмочевина препараттары (CYP2C9 субстраттары) (мысалы, толбутамид, глипизид және глибурид)

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вориконазол қан плазмасында сульфонилмочевина препараттары концентрациясын арттыруы және гипогликемия туғызуы ықтимал. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылап отыру қажет, сондай-ақ сульфонилмочевина препараттары дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Қабіршөп алкалоидтары (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, винкристин және винбластин)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында қабіршөп алкалоидтарының концентрациясын арттыруы және нейроуыттылық туғызуы ықтимал. Қабіршөп алкалоидтары дозасын төмендету қажеттілігін талқылау ұсынылады.

АИТВ протеазаларының басқа да тежегіштері (CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеу нәтижелері вориконазолдың АИТВ протеаза тежегіштері метаболизмін тежеуі мүмкін екендігін көрсетті, ал АИТВ протеаза тежегіштері өз кезегінде вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін.

Кері транскриптазаның басқа да нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) (CYP3A4 субстраттары, CYP450 тежегіштері немесе индукторлары) (мысалы, делавирдин, невирапин)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеулер нәтижесі КТНЕТ-тің вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін екенін, ал вориконазол КТНЕТ метаболизмін тежеуі мүмкін екенін көрсетті.

Эфавиренздің вориконазолға әсері туралы деректер вориконазол метаболизмінің КТНЕТ әсерімен күшеюі мүмкіндігі туралы шешім шығаруға мүмкіндік береді. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау мақсатында мұқият бақылау, сондай-ақ дозаны түзету қажет болуы мүмкін.

Циметидин (CYP450 спецификалық емес тежегіші, асқазан сөлінің pH арттырады)

Циметидин тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 18 % және 23% арттырады. Бұл ретте дозаны түзету қажет емес.

Дигоксин (P – гликопротеин субстраты)

Вориол АЙВИ дигоксиннің Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді (тәулігіне бір рет 0,25 мг). Дозаны түзету қажет емес.

Индинавир (CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вориол АЙВИ индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) а Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Дозаны түзету қажет емес.

Макролидті антибиотиктер

Эритромицин (CYP3A4 тежегіші)

Эритромицин (тәулігіне екі рет 1 г) мен азитромицин (тәулігіне бір рет 500 мг) вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вориконазолдың эритромицинге немесе азитромицинге әсер етуі белгісіз. Дозаны түзету қажет емес.

Микофенол қышқылы (УДФ - глюкуронилтрансфераза субстраты)

Вориол АЙВИ микофенол қышқылының Cmax және AUCt әсер етпейді (бір рет 1 г). Дозаны түзету қажет емес.

Преднизолон (CYP3A4 субстраты)

Вориол АЙВИ преднизолонның Cmax және AUC0- (бір рет 60 мг) тиісінше 11 % және 34% арттырады. Дозаны түзету ұсынылмайды.

Ранитидин (асқазанның ішіндегісінің pH арттырады)

Ранитидин (тәулігіне екі рет 150 мг) вориконазолдың Cmax және AUC әсер етпейді. Дозаны түзету ұсынылмайды.

* екіжақты өзара әрекеттесуді көрсетеді

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық

Вориол АЙВИ басқа азольді препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс.

Емдеу ұзақтығы

Вена ішіне енгізуге арналған Вориол АЙВИ-мен емдеу ұзақтығы 6 айдан аспауы тиіс.

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Вориол АЙВИ-ді қолдану электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруымен байланысты, бұл анамнезінде кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және осы асқынудың дамуына ықпал етуі мүмкін препараттармен қатар жүретін ем сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның сирек жағдайларымен қатар жүрген.

Төмендегі әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге Вориол АЙВИ сақтықпен тағайындалуы тиіс:

- туа біткен немесе жүре пайда болған QTс аралығының ұзаруы

- кардиомиопатия, әсіресе жүрек жеткіліксіздігі болғанда

- синустық брадикардия

- клиникалық симптомдары бар бұрыннан бар аритмиялар

- QTс аралығын ұзартуға қабілеті анықталған дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану. Қажет болғанда вориконазолмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу барысында гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.

Инфузияға реакциясы

Вориол АЙВИ қолданған кезде инфузияға реакция байқалды, негізінен қан кернеуі және жүрек айнуы. Сиптомдардың ауырлық дәрежесін ескере отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Гепатоуыттылық

Вориол АЙВИ-мен емдеген кезде бауыр тарапынан болатын күрделі реакциялардың жиі емес жағдайлары байқалған (клиникалық көрініс беретін гепатитті, холестазды және соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантты бауыр жеткіліксіздігін қоса). Бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар негізінен күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде байқалады (негізінен, гемобластоздармен). Басқа да анықталған қауіп факторлары жоқ пациенттерде гепатит пен сарғаюды қоса, бауыр тарапынан өтпелі реакциялар байқалады. Бауыр функциясы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қалпына келеді.

Бауыр функциясына мониторинг

Гепатоуыттылық белгілерін анықтау мақсатында Вориол АЙВИ қабылдайтын пациенттерді мұқият бақылап отыру керек. Вориол АЙВИ-мен емдеуді бастағанда және ең аз дегенде емдеудің алғашқы айы бойы апта сайын клиникалық бақылау бауыр функциясына зертханалық баға беруді қамтуы тиіс (атап айтқанда, АСТ және АЛТ деңгейлерін анықтау). Емдеу ұзақтығы өте қысқа болуы тиіс, алайда, егер пайда мен қаупіне баға берілгеннен кейін емдеу жалғаса берсе, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің өзгерісі болмағанда тексеру жиілігі айына бір ретке дейін азайтылуы мүмкін.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері айтарлықтай артқан кезде егер дәрігердің шешімі бойынша пациентте емдеудің қауіп пен пайда арақатынасы оны қабылдауды жалғастыруды ақтамаса, Вориол АЙВИ препаратын қабылдауды тоқтату керек.

Бауыр функциясына мониторингті балаларда да, ересектерде де жүзеге асыру қажет.

Көру тарапынан жағымсыз құбылыстар

Анық көре алмау, көру жүйкесінің невриті және көру жүйкесі дискісінің ісінуін қоса, көру мүшесі тарапынан ұзақ сақталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарланған.

Бүйрек тарапынан жағымсыз құбылыстар

Вориол АЙВИ қабылдайтын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалған. Вориконазол қабылдайтын пациенттер басқа да нефроуытты дәрілік заттар қабылдай алады және қатар жүретін аурулары болуы мүмкін, бұл бүйрек функциясының төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Бүйрек функциясына мониторинг

Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында пациенттерді бақылап отыру керек. Бұл үшін зертханалық зерттеулер жүргізу қажет, атап айтқанда креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек.

Ұйқы безі функциясына мониторинг

Әсіресе жедел панкреатит қауіп факторы бар (мысалы, жуық арада болған химиялық ем, гемопоэздік дің жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) пациент балаларды Вориол АЙВИ-мен емдеген кезде мұқият бақылау керек. Мұндай клиникалық жағдайда сарысу амилазасы немесе липазасы деңгейін бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Тері тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Вориол АЙВИ-мен емдеу аясында пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы сияқты эксфолиативтік тері реакциялары сирек дамыған. Бөртпе пайда болғанда пациентті мұқият бақылап отыру керек және тері зақымданулары үдеген жағдайда Вориол АЙВИ қолдануды тоқтату қажет.

Бұдан бөлек, Вориол АЙВИ қолдану фотоуытты реакциялар мен жалған порфириялар дамуымен қатар жүрген. Вориол АЙВИ-мен емдеген кезде балаларды қоса, барлық пациенттерге тікелей күн сәулесі әсерінен аулақ болу ұсынылады және қорғағыш киім кию және күн сәулесінен қорғау (SPF) коэффициенті жоғары күннен қорғайтын құралдарды пайдалану сияқты қорғаныс шараларын қолдану керек.

Ұзақ емдеу

Вориол АЙВИ-ді 180 күннен астам уақыт бойы (6 ай) ұзақ уақыт қолданғанда (емдеу немесе профилактика мақсатында) қауіп пен пайда арақатынасын мұқият бағалап алу керек. Осыған орай, дәрігерлер препаратты қолдану ұзақтығын шектеудің мақсатқа сәйкестігін қарастырулары тиіс. Вориол АЙВИ-мен ұзақ уақыт емдегенде мынадай ауыр жағымсыз құбылыстардың дамуы туралы хабарланған:

Тегіс жасушалы тері обыры (ТТО)

Пациенттерде ТТО дамуы туралы хабарланған, бұл ретте олардың кейбірінде анамнезінде фотоуытты реакциялар байқалған. Фотоуытты реакциялар дамыған жағдайда басқа мамандықтағы дәрігерлерге кеңес алуға жүгіну керек және пациентті дерматологқа жіберу қажет. Вориол АЙВИ-мен емдеуді тоқтатып, баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды. Вориол АЙВИ-мен емдеуді жалғастырған барлық жағдайларда фотоуытты реакциялармен байланысты зақымданулардың туындауына қарамастан, терінің обыры алдындағы ауруларды ерте анықтау және емдеу үшін ұдайы дерматологиялық тексеру жүргізу керек. Обыр алдындағы аурулар немесе тегіс жасушалы тері обыры анықталғанда Вориол АЙВИ қабылдауды тоқтату керек.

Фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит

Трансплантацияны бастан өткерген пациенттерде фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит дамығаны туралы хабарланған. Егер пациенттің сүйектерінде ауыру және периоститтің рентгенологиялық белгілері пайда болғанда басқа мамандықтағы дәрігер маманмен кеңескеннен кейін Вориол АЙВИ-мен емдеуді тоқтату керек.

Балалар жасындағы пациенттер

2 жастан кіші балаларда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Вориконазолды екі жастан бастап және одан жоғары жастағы балаларға тағайындайды. Ересектердегідей балаларда да бауыр функциясын бақылап отыру керек. Ішу арқылы қолданғанда препараттың биожетімділігі мальабсорбциясы бар және жас шамасына қатысты дене салмағы өте төмен 2-ден < 12 жасқа дейінгі балаларда төмендетілуі мүмкін. Мұндай жағдайларда вориконазолды вена ішіне енгізу ұсынылады.

Фотоуыттылық реакциясының даму жиілігі балаларда жоғары. ТТО даму мүмкіндігін ескере отырып, пациенттердің осы популяциясында ультракүлгін сәулелену әсерінен қорғау жөніндегі шараларды қолданған дұрыс. Балаларда лентигиноз немесе секпіл сияқты терінің фотоқартаюымен байланысты құбылыстар дамығанда емді тоқтатқаннан кейін де ультракүлгін сәулелену әсерінен аулақ болу және кейінгі дерматологиялық бақылауды жалғастыру ұсынылады.

Жағымсыз әсерлер профилактикасы

Вориол АЙВИ-ді қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстар (гепатоуыттылық, фотоуыттылық пен ТТО қоса, ауыр тері реакциялары, ауыр немесе ұзаққа созылатын көрудің бұзылулары және периостит) туындағанда вориконазолды қабылдауды тоқтату және баламалы зеңге қарсы препараттарды қолдану мәселесін қарастыру керек.

Натрий құрамы

Вориол АЙВИ-дің әрбір құтысында натрий гидроксиді пеллеттері бар. Натрий пайдалану шектелген диетаны ұстанып жүрген пациентке препаратты тағайындаған кезде осыны ескеру керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Вориол АЙВИ препаратымен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату қажет.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеу барысында контрацепцияның тиімді әдістерін тұрақты пайдаланулары тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Вориол АЙВИ анық көрмеу, көру арқылы қабылдаудың бұзылуы/күшеюі және/немесе көздің қарығуын қоса, көрудің өтпелі және қайтымды бұзылуларын туғызуы мүмкін. Мұндай симптомдар болғанда пациенттер автокөлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу сияқты қауіптілігі зор әрекеттерді орындаудан аулақ болулары тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: Вориол АЙВИ-дің антидоты белгісіз. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық және демеуші ем қолданылады.

Вориол АЙВИ клиренсі 121 мл/мин гемодиализ барысында шығарылады. Сульфобутил эфир бета - натрий циклодекстрині (SBECD) де 55 мл/мин клиренсімен диализденеді. Артық дозалану жағдайында гемодиализ вориконазол мен SBECD организмнен шығарылуына ықпал етеді.

Клиникалық зерттеулер барысында байқаусызда артық дозаланудың үш жағдайы туралы хабарламалар бар. Барлық жағдайлар ұсынылғаннан бес есеге арттырылған дозада вориконазолды вена ішіне қабылдаған балаларда байқалды. Жалғыз ғана жағымсыз реакциясы 10 минутқа созылған көздің қарығуы болды.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

Препарат «flip - off» типтегі полипропиленнен жасалған қызыл түсті дискілері бар 20 мм алюминий тығыздағыш сақиналармен қаусырылған, 20 мм бромбутил тығындармен тығындалған, сыйымдылығы 30 мл АҚШФ* I типтегі мөлдір түссіз шыныдан жасалған құтыларға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

MSN Laboratories Private Limited

Plot No 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram,

Sangareddy District - 502 325, Telangana, Үндістан.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы және мекенжайы:

МСН Лабораторис Приват Лимитед компаниясының Қазақстандағы өкілдігі, Алматы қ., Жангелдин к-сі, 31, 205-кеңсе

Тел. +7 7077733275, 701 880 1967, 8 777 081 9393,

e-mail: ms.ascarova@mail.ru