Вирамун® (50 мг/5 мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Вирамун®

Международное непатентованное название

Невирапин

Лекарственная форма

Суспензия для приема внутрь, 50 мг/5 мл

Состав

1 мл суспензии содержит

активное вещество - невирапина полугидрат 10,35 мг, что соответствует

10 мг невирапина,

вспомогательные вещества: карбомер, полисорбат 80, сорбитол 70, сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид, вода очищенная.

Описание

Белая или почти белая однородная суспензия, допускается расслоение суспензии, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения.

Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы.

Невирапин

Код АТХ J05AG01

Фармакологические cвойства

Фармакокинетика

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± SD), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапина не влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

У женщин объем распределения невирапина (с коррекцией в отношении массы тела) немного выше, чем у мужчин, однако значимых различий концентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приема препарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская или европеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики препарата

ВИРАМУН®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени фармакокинетика невирапина и пяти окисленных метаболитов при использовании многократных доз ВИРАМУНА не изменялась. Однако примерно у 15% пациентов с фиброзом печени базальные концентрации невирапина превышают 9000 нг/мл (были в 2 раза выше обычных средних базальных величин).

Пациенты с печеночной недостаточностью должны тщательно наблюдаться на выявление лекарственной токсичности.

По результатам изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным асцитом указывалось на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Так как невирапин индуцирует свой собственный метаболизм при многочисленном дозировании, это исследование при разовом дозировании не может отражать влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику при многочисленном дозировании (см. «Особые указания»).

Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата ВИРАМУН® (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. ВИРАМУН® легко проникает через плаценту и может быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь ВИРАМУНА® в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средние соотношения концентраций ВИРАМУНА® в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5% (25-122%).

Фармакокинетика у детей

Новорождённые. У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию ВИРАМУН® внутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведения невирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг/мл.

Фармакокинетика невирапина у детей с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак величина AUC и пиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапина после однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.

При многократном применении невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином (ZDV) или ZDV и диданозином (ddl) у ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до 15 лет (доза 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем – в дозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2 раза в день (пациенты до 9 лет) клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, у детей до 8 лет был примерно вдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина (после достижения периода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы периода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18 часов, старше 8 лет - 28 часов.

Фармакодинамика

ВИРАМУН является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связываясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с матрицей или нуклеозидными трифосфатами. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека , ,  или ).

В клинических исследованиях ВИРАМУН был связан с возрастанием ЛПВП и суммарным увеличением отношения общего холестерина к холестерину в составе ЛПВП, который в общей популяции может рассматриваться как свидетельство снижения сердечно-сосудистого риска. Но, поскольку специальные исследования в отношении влияния ВИРАМУНА на модификацию кардиоваскулярного риска у ВИЧ-инфицированных пациентов не проводились, клинические последствия выявленных изменений неизвестны. Выбор антиретровирусных препаратов должен основываться, в первую очередь, на их противовирусной эффективности.

Чувствительность ВИЧ-1 in vitro

Антивирусная активность ВИРАМУНА in vitro оценивалась на различных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферической крови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавно завершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, полученных из крови пуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293, значения EC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

ВИРАМУН оказывал антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов (биологических ветвей) A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50 составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

ВИРАМУН в комбинации с эфавирензем оказывал выраженное антагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивным антивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру и ингибитору слияния энфувиртиду. ВИРАМУН демонстрировал аддитивную или синергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавиром и типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Противовирусная активность ВИРАМУНА в отношении ВИЧ-1 in vitro снижается под антагонистичным действием анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

Устойчивость при применении ВИРАМУН, суспензии

Мутации устойчивости к невирапину были обнаружены у 21 из 111 (у 19%) женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).

При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, не были выявлены ни у одной из тех женщин (n=11), у которых мутации обнаруживались через 6-8 недель. Устойчивость к ВИРАМУНУ выявлена у 11 из 24 (у 46%) инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, выявлены не были.

В исследовании, проводившемся у женщин, получавших однократную дозу ВИРАМУНА для предупреждения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, а затем получавших ВИРАМУН в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в целях лечения ВИЧ-1, вирусологическая неэффективность была установлена у 29 из 123 (24%) пациенток, в том числе у пяти (38%) из 13 женщин с исходной устойчивостью к ВИРАМУНУ.

В исследовании, проводившемся у 30 ВИЧ-инфицированных детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, 15 детей первоначально получали плацебо, 15 – получали ВИРАМУН суспензию. В последующем обе группы получали ВИРАМУН суспензию в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Через 6 месяцев применения комбинированной антиретровирусной терапии вирусологическая неэффективность отмечена у значительно большего числа новорожденных детей, которые первоначально получали однократную дозу ВИРАМУНА (у 10 из 15 детей), чем у детей, первоначально получавших плацебо (у 1 ребенка из 15 детей).

Комбинация однократной дозы ВИРАМУНА с другими антиретровирус-ными препаратами снижает частоту развития устойчивости к невирапину.

Перекрестная устойчивость

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к ВИРАМУНУ и что устойчивые к ВИРАМУНУ изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между ВИРАМУНОМ и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие того, что вовлекаемые ферменты-«мишени» различны.

В случае развития вирусологической неэффективности к ВИРАМУНУ ожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу. В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости от результатов тестов на устойчивость).

ВИРАМУН не должен использоваться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется в качестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации с ВИРАМУНОМ, следует принимать во внимание данные о возможности развития перекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего ВИРАМУН, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ-1.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами

• предупреждение передачи ВИЧ-1 инфекции новорожденным от ВИЧ-инфицированных матерей (которые не получают высокоактивную антиретровирусную терапию в период родов) в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь матерью во время родов

Способ применения и дозы

При монотерапии препаратом ВИРАМУН быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому препарат ВИРАМУН должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: Целесообразно применение препарата в таблетках.

Дети: Доза препарата ВИРАМУН у детей рассчитывается по площади поверхности тела (ППТ) или массе тела. ППТ рассчитывается по формуле Мостеллера:

ППТ(м2) =

Рекомендованная пероральная доза для детей любого возраста - 150 мг/м2 один раз в день в течение двух недель с последующим приемом по 150 мг/м2 два раза в день.

Расчет объема пероральной суспензии ВИРАМУН для приема детьми в первые две недели лечения представлен в таблице 1.

Таблица 1. Объем пероральной суспензии ВИРАМУН для приема детьми в первые две недели лечения

При расчете разовой дозы препарата по массе тела рекомендуемая доза ВИРАМУНА для приема внутрь у детей в возрасте от 2 месяцев до 8 лет составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 7 мг/кг 2 раза в день.

Для пациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 4 мг/кг 2 раза в день.

Расчет объема пероральной суспензии ВИРАМУН для приема детьми после двухнедельного вводного периода лечения представлен в таблице 2.

Таблица 2. Объем пероральной суспензии ВИРАМУН для приема детьми после двухнедельного вводного периода лечения

Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.

Общие рекомендации: Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать ВИРАМУН® ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема ВИРАМУНА® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием ВИРАМУНА® на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 4 мг/кг/день один раз в день (начальный период), а затем 4 или 7 мг/кг 2 раза в день в зависимости от возраста ребенка.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку.

Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных и их новорожденных детей:

Дозирование у матерей: однократный прием препарата ВИРАМУН, таблетки 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Дозирование у новорожденного: однократное введение препарата ВИРАМУН, суспензии перорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первую дозу ВИРАМУНА, суспензии (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 часов после первой.

Побочные действия

Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни нежелательных реакций.

Нежелательные явления приведены ниже с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

Очень часто

- сыпь (сопровождающаяся или не сопровождающаяся зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях)

Часто

• гранулоцитопения

• аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница)

• головная боль

• тошнота, рвота, диарея

• гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность

• повышение температуры тела (лихорадка), артралгия, миалгия

• утомляемость

• изменения показателей функции печени: повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ), аланинтрансаминазы (АЛТ), трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГП), общего билирубина, снижение уровня щелочной фосфатазы

Нечасто

• анемия, нейтропения

• серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи, синдром Стивенса-Джонсона (ССД) /токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

• синдром гиперчувствительности, характеризующийся лихорадкой, артралгиями, миалгиями и увеличением лимфатических узлов

• эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек (также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов)

• желтуха

• боль в животе

• повышение артериального давления

Редко

- фульминантный гепатит, который может быть фатальным

Противопоказания

• гиперчувствительность к активному компоненту и/или любому компоненту препарата

• тяжелое нарушение функции печени (категория С по классификации Child-Pugh) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН)

• повторное назначение пациентам, у которых в анамнезе лечение невирапином сопровождалось реакцией гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитием гепатита и потребовало отмену препарата

• повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня АСТ или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина возобновлялись нарушения функции печени

• наследственные заболевания непереносимости фруктозы (недостаточность сахарозы-изомальтазы), нарушение всасывания глюкозо-галактозы

• совместное применение с растительными препаратами, содержащими сусло St. John (Зверобой продырявленный), вследствие риска снижения концентраций в плазме и уменьшения клинического эффекта невирапина

• одновременное применение в комбинации с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (в комбинации с кобицистатом), боцепревиром, рифампицином, кетоконазолом, атазанавиром*, фосампренавиром*, саквинавиром*, типранавиром*

- с осторожностью: с телапревиром, рифабутином, флуконазолом

_________________

* если они не назначаются с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»

Лекарственные взаимодействия

ВИРАМУН является индуктором метаболизирующих ферментов системы цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B) и может привести к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются CYP3A или CYP2B (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью CYP3A или CYB2B, начинается лечение препаратом ВИРАМУН, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Пища, антациды или препараты, образованные с участием щелочного буферного вещества, на всасывание невирапина не влияют.

Данные о лекарственных взаимодействиях представлены в таблице с 95% доверительным интервалом.

Таблица 3.

Противомикробные, антиретровирусные, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ингибиторы входа

Ингибиторы интегразы

Противовирусные препараты для лечения гепатитов B и C

Антибиотики

Антациды

Антитромботические средства

Контрацептивы

Анальгетики/опиоиды

Препараты растительного происхождения

§ = Cmin ниже предела определения метода

↑ = Повышение, ↓ = Снижение,  = Отсутствие эффекта

a данные представлены в виде средней геометрической с 90 % интервалом прогнозирования (90 % ИП).

Другая информация

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфа-метоксазола не изменяется. Кетоконазол и эритромицин существенно ингибировали образование гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинические исследования не проводились.

 

Особые указания

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку

Рекомендуется следующий режим дозирования для новорожденных детей

(суспензия): однократное введение перорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первую дозу ВИРАМУНА (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 часов после первой дозы.

Первые 18 недель терапии невирапином являются важным периодом, в течение которого требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона [ССД] и/или токсический эпидермальный некролиз [ТЭН]) или тяжелого гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток (D4- лимфоциты, Т-хелперы, имеющие CD4+ рецепторы). Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожи. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. ВИРАМУН должен отменяться в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при ССД или ТЭН. ВИРАМУН должен быть отменен в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, таких как гепатит, эозинофилиы, гранулоцитопениы и дисфункция почек или другие признаки поражения внутренних органов (см. раздел «Побочные действия»).

Основным проявлением токсичности ВИРАМУНА является сыпь, которая в больштнстве случаев появляется первые шесть недель терапии. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. В случае ежедневной дозы 200 мг, прием препарата не должен превышать 28 дней, в течение которых должен быть установлен альтернативный режим приема препарата.

В редких случаях при приеме препарата обнаруживался острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз) у пациентов с кожными и /или печеночными реакциями.

Одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема ВИРАМУНА) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать кожные реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше, чем у мужчин, как в случае применения ВИРАМУНА, так и терапии, не содержащей ВИРАМУН.

Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение ВИРАМУНА у таких пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом ВИРАМУНА, должно быть проведено исследование функции печени. У

пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (АСТ или АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), ВИРАМУН должен быть отменен. В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается системными симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатита, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

Реакции со стороны печени. У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались случаи серьезной или угрожающей жизни гепатотоксичности, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности ВИРАМУНА и что пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием ВИРАМУНА и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз ВИРАМУНА ВИЧ-неинфицированными лицами с целью постконтактной профилактики, что не относится к числу утвержденных показаний для применения этого препарата, и поэтому категорически не рекомендуется.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих ВИРАМУН, отмечается при исходном увеличении уровней АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита B и/или C.

Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин (4,6% в сравнении с 1,5%). Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении ВИРАМУНОМ, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+ клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+ клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4+ клеток менее 250 клеток/мм3 (8,4% в сравнении с 0,9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом

CD4+ клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4+ клеток <400 клеток/мм3 (4,5% в сравнении с 0,7%).

У пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в плазме (менее 50 копий/мл) повышения риска токсичности в зависимости от числа CD4+ клеток не отмечалось.

Контроль состояния печени. При использовании ВИРАМУНА сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения ВИРАМУНА. Бессимптомное повышение гамма-глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения ВИРАМУНОМ. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН в ходе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменен. Если уровень АСТ и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение ВИРАМУНА может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение ВИРАМУНА должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 200 мг 2 раза в день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), ВИРАМУН должен быть отменен окончательно. ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Другие предостережения

В случае применения ВИРАМУНА в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании ВИРАМУНА в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У пациентов, получающих ВИРАМУН или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Терапия ВИРАМУНОМ не показала уменьшения риска горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам.

Несмотря на то, что способность ВИРАМУН предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).

У женщин и новорожденных детей, ранее получавших однократную дозу суспензии и таблеток ВИРАМУНА в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, эффективность ВИРАМУНА в составе комбинированной терапии может снижаться.

ВИРАМУН интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении ВИРАМУНА пациентам с умеренной дисфункцией печени (категория B по классификации Child-Pugh).

ВИРАМУН не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени (категория С по классификации Child-Pugh).

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия ВИРАМУНОМ с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс ВИРАМУНА. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования ВИРАМУНА не требуется.

Взаимодействие между ВИРАМУНОМ и Варфарином при их совместном применении является сложным, с возможностью как увеличения, так и сокращения времени свертывания. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня антикоагулянта.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ- инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом во время назначения комбинированного антиретровирусного лечения воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно патогенные микроорганизмы может возрастать и вызывать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются во время первых нескольких недель или месяцев начала комбинированного антиретровирусного лечения. Характерными примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализированные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Имеются также сообщения об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), возникающих вследствие реактивации иммунитета. Однако сроки их возникновения относительно терапии не определены, и эти явления могут проявиться через многие месяцы после начала лечения. Любые воспалительные симптомы должны анализироваться и при необходимости назначаться лечение.

Суспензия ВИРАМУН содержит 6 г сахарозы и 6,5 г сорбитола в максимальной рекомендованной суточной дозе. Пациентам с наследственным заболеванием непереносимости фруктозы (недостаточностью сахарозы-изомальтазы), нарушением всасывания глюкозо-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Суспензия ВИРАМУН содержит вспомогательные вещества метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Фертильность, беременность и период лактации

Полноценных контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. ВИРАМУН должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность ВИРАМУНА, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг новорожденному в течение 72 ч после рождения.

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, которые получают ВИРАМУН, должны прекращать грудное вскармливание.

У женщин, принимающих ВИРАМУН, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции оральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрацию этих препаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии ВИРАМУНОМ оральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Учитывая побочные действия препарата, необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

 

Передозировка

Симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата все указанные явления прекратились.

Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется. Сообщалось о случаях передозировки ВИРАМУНА® (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней).

 

Форма выпуска и упаковка

Суспензия для приема внутрь 50 мг/5мл, по 240 мл в пластмассовый флакон. Каждый флакон с инструкцией по применению, пластмассовым мерным шприцем и дополнительной крышкой помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше +30ºС.

Суспензия должна быть использована в течение 6 месяцев с момента вскрытия флакона.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

произведено Берингер Ингельхайм Роксан Инк., США

Владелец регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство «Берингер Ингельхайм Фарма Гес мбХ» в РК

Юридический адрес: г. Алматы, 050010, ул. Каирбекова 38

Фактический адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52

Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этаж

тел: +7 (727) 250 00 77 факс: +7 (727) 244 51 77

e-mail: Drug-SafetyKZ@boehringer-ingelheim.com