Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инъекций, 100 мг/мл, 5 мл

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.

Код ATХ N03AG01

Для лечения эпилептических приступов, если пероральный прием вальпроевой кислоты временно невозможен.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения

• женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности

• выраженные нарушения печеночной функции

• заболевания печени в анамнезе больного или у родственников, особенно связанные с применением лекарственного средства

• печеночная порфирия

• пациенты с установленным дефицитом ферментов в цикле образования мочевины

• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста

• комбинированный прием со зверобоем

Необходимые меры предосторожности при применении

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о нарушениях функции печени с тяжелым или иногда с летальным исходом.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:

- во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

- во-вторых, рецидив приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка, и, в частности, протромбиновое время (ПВ).

В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение должно быть приостановлено.

В качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид)

Риск суицида

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов. Наличие заболеваний, обусловленных дефектами γ-полимеразы, можно предположить у пациентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с визуализацией церебральной атрофии. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Лабораторное исследование

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять их периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В случае необходимости рекомендуется провести более полные лабораторные исследования (особенно, протромбинового времени). При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования, основываясь на изменениях параметров.

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Дефицит ферментов в цикле образования мочевины

Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимости принять меры, в основном назначение диеты для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Алкоголь

На протяжении всего лечения препаратом Вальпроевая кислота не рекомендуется потреблять алкоголь.

Натрий

Препарат содержит 69 мг натрия в ампуле, что эквивалентно 3,5% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения уровня потребления натрия для взрослых, который составляет 2 г натрия в сутки. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие). При длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает Т1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к повышению плазменной концентрации руфинамида, которое зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен у данной популяции пациентов.

Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Нимодипин

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50 % (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

При одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты возможно слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови. Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины). Фелбамат при одновременном применении с вальпроевой кислотой клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Противомалярийные средства

Мефлохин и хлорохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (АСК), при одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие производные кумарина), при одновременном применении с вальпроевой кислотой требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин возможно увеличение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100 % снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты, поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеаз (например, лопинавир, ритонавир) снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном приеме.

Эстроген-содержащие препараты

Препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстрогенпрогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Другие взаимодействия

Развитие энцефалопатии и/или гипераммониемии может быть связано с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин при одновременном применении с вальпроевой кислотой может повышаться риск развития нейтропении/лейкопении.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Вальпроевая кислота противопоказана:

- при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

- у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Беременность

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и политерапия вальпроевой кислотой ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Тератогенность и влияние на неврологическое развитие

Врожденные пороки развития

10,73% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития (95% ДИ: 8.16-13.29), что представляет собой большой риск основных врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которых риск составляет около 2-3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.

Имеющиеся данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Нарушения неврологического развития

Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность.

Исследования детей дошкольного возраста, родившихся от матерей, принимавших вальпроат, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание) и проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от IQ матери.

Существует ограниченное количество данных по отдаленным результатам.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Эстроген-содержащие препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Если женщина планирует забеременеть

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

Беременные женщины

Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если женщина, использующая вальпроат, беременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для младенца в утробе матери.

Если, несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии:

• следует использовать минимальную эффективную дозу;

• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

Следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций. Применение фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития в результате воздействия вальпроата.

Риск у новорожденных

• Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму.

• Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время III триместра беременности.

• Сообщалось о случаях гипотиреоидизма у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

• Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.

Кормление грудью

Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьируется от 1 до 10% от содержания в плазме. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, пролечившихся вальпроатом женщин.

Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Вальпроевая кислота с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Есть предположения о том, что вальпроат может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Вальпроевая кислота с бензодиазепинами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Дозировка варьируется в зависимости от возраста и массы тела.

Каждая ампула препарата Вальпроевая кислота, раствор для инъекций предназначена только для введения одной дозы. Необходимо ознакомиться с инструкцией по приготовлению и разведению препарата Вальпроевая кислота, раствор для инъекций до применения.

Вальпроевая кислота, раствор для инъекций не следует вводить через одну и ту же вену вместе с другими инъекциями. Препарат Вальпроевая кислота, раствор для инъекций также можно вводить инфузионно в ПВХ, полиэтиленовой или стеклянной таре.

Пациенты, уже получавшие удовлетворительное лечение пероральным натрия вальпроатом, могут продолжать получать непрерывные или повторные инфузии в той же дозировке. Другим пациентам можно применять медленную внутривенную инъекцию в течение 3-5 минут, обычно 400-800 мг в зависимости от массы тела (до 10 мг/кг) с последующей непрерывной или повторной инфузией до максимума 2500 мг / день.

Инъекцию препаратом Вальпроевая кислота, раствор для инъекций следует заменить пероральной терапией вальпроатом как можно скорее.

Особые группы пациентов

Дети

Суточная потребность детей обычно находится в диапазоне от 20 до 30 мг / кг массы тела в день. Если в этом диапазоне не достигается адекватный контроль, доза может быть увеличена до 40 мг / кг в день, но только у пациентов, у которых уровни вальпроевой кислоты в плазме могут контролироваться. При дозах выше 40 мг / кг в сутки должны контролироваться гематологические и химические параметры пациента.

Пациенты пожилого возраста

Хотя фармакокинетика натрия вальпроата и изменяется у пожилых людей это имеет ограниченное клиническое значение, и контроль судорог должен определять дозировку. Объем распространения увеличивается в пожилом возрасте и вследствие уменьшения связывания с сывороточным альбумином, увеличивается доля свободного препарата. Это влияет на клиническую интерпретацию уровни вальпроевой кислоты в плазме.

Пациенты с почечной недостаточностью

Возможно будет необходимо уменьшить дозировку. Дозировка должна быть скорректирована в соответствии с клиническим мониторингом, так как мониторинг концентрации в плазме может вводить в заблуждение.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Салицилаты не следует применять одновременно с натрия вальпроатом, поскольку они используют один и тот же метаболический путь.

Дисфункция печени, в том числе печеночная недостаточность, приводящая к летальному исходу, наблюдалась у пациентов, лечение которых включало вальпроевую кислоту.

Не следует назначать детям младше 16 лет салицилаты. Кроме того, в сочетании с натрия вальпроатом, одновременный прием у детей в возрасте до 3 лет может увеличить риск токсичности для печени.

Дети женского пола и женщины с детородным потенциалом

Лечение препаратом Вальпроевая кислота, раствор для инъекций следует начинать и вести под наблюдением специалиста, имеющего опыт в лечении эпилепсии. Вальпроевую кислоту не следует использовать у девочек и женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся.

В этом случае препарат Вальпроевая кислота назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, использующих вальпроат.

Предпочтительным является применение препарата Вальпроевая кислота в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум на 2 разовые дозы.

Комбинированная терапия

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Вальпроевая кислота следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель.

В некоторых случаях может быть необходимо увеличить дозу на 5-10 мг / кг / день при использовании в сочетании с противосудорожные средства, которые индуцируют активность ферментов печени, например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. Когда-то известный индукторы фермента были отменены, возможно, возможно сохранить контроль над приступами при сниженной дозе препарата Вальпроевая кислота, раствор для инъекций.

При одновременном назначении барбитуратов, особенно если наблюдается седативный эффект (особенно у детей) дозировка барбитуратов должна быть уменьшена.

У детей, которым требуется доза выше 40 мг/кг в сутки, необходимо проводить мониторинг биохимических и гематологических параметров.

Оптимальная доза в основном определяется контролем судорог и рутинное измерение уровня в плазме не требуется. Тем не менее, метод измерения уровня в плазме доступен и может быть полезен при плохом контроле или побочных эффектах.

Метод и путь введения

Препарат Вальпроевая кислота, раствор для инъекций, должен быть введен медленно (более чем 3-5 минут) строго внутривенно, или назначается инфузионно (непрерывно или в повторных дозах).

Для подготовки инфузионной смеси могут использоваться следующие растворы: 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы.

Для 5 мл Вальпроевой кислоты (= 500 мг натрия вальпроата) в 500 мл раствора для инфузий, скорость введения - 1 мл инфузионного раствора / кг /час.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: кома, которая может быть более или менее глубокой с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз, гипотония и коллапс/кардиоваскулярный шок. Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за отёка мозга.

Лечение: промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.

Как правило, прогноз такого отравления благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

Присутствие натрия в составах натрия вальпроата может привести к гипернатриемии при приеме при передозировке.

В больнице ведение передозировки должно быть симптоматическим, включая кардиореспираторный мониторинг. Промывание желудка может быть полезным до 10-12 часов после приема. Гемодиализ и гемоперфузия были успешно использованы.

Налоксон успешно использовался в нескольких единичных случаях, иногда в сочетании с активированным углем устно. В случае массивной передозировки гемодиализ и гемоперфузия были успешно использованы.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не применимо

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем применять лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

• тошнота, наблюдалась через несколько минут после в/в введения препарата с ее спонтанным исчезновением через несколько минут

• тремор

Часто

• поражения печени

Сообщалось о серьезных повреждениях печени, печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом

• рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; эти реакции можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды)

• экстрапирамидные расстройства, ступор*1, сонливость, судороги*1, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут

• состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*2, возбуждение*2, нарушение внимания*2

• гипонатриемия, увеличение массы тела*

• анемия, тромбоцитопения

• нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа, повышенная чувствительность, преходящая или дозозависимая алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается в течение шести месяцев, хотя волосы могут стать вьющимися, чем раньше

• дисменорея

• кровотечение

• обратимая и необратимая глухота

• недержание мочи

Нечасто

• панкреатит, иногда с летальным исходом

• кома*1, энцефалопатия, летаргия*1, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия

• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови)

• панцитопения, лейкопения

• ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос

• аменорея

• васкулит

• почечная недостаточность

• гипотермия, нетяжелые периферические отеки

• снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен

• плевральный выпот

Редко

• обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства

• анормальное поведение*2, психомоторная гиперактивность*2, затруднения с обучением*2

• гипераммониемия*3, ожирение

• гипотиреоз

• нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

После отмены препарата картина крови возвращается к норме

Сообщалось о случаях снижения уровней фибриногена или увеличения времени кровотечения, как правило, без клинических последствий, особенно на фоне применения высоких доз препарата. Вальпроат предопределял ингибирование II фазы агрегации тромбоцитов. Появление спонтанных экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения клинического и лабораторного обследования.

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема. Синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

• мужское бесплодие, поликистоз яичников

Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.

• энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен

• системная красная волчанка рабдомиолиз

• снижение факторов свертываемости крови (как минимум одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО)

• миелодиспластический синдром

*Увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников)

*1 Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты

*2Эти побочные реакции главным образом возникают у детей

*3 Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

5 мл препарата содержат

активное вещество - натрия вальпроат 500 мг

(в пересчете на 100 % вещество)

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата додекагидрат, 1 М хлороводородная кислота или 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор

По 5 мл препарата разливают в ампулы шприцевого наполнения из стекла с точкой или кольцом излома.

На каждую ампулу наклеивают этикетку.

По 5 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 или 2 контурной ячейковой упаковки вместе с утвержденной инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачки из картона.

Допускается контурные ячейковые упаковки (без вложения в пачку) помещать в коробки из картона.

В каждую коробку по количеству упаковок вкладывают утвержденные инструкции по медицинскому применению на государственном и русском языках.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz; infomed@santo.kz