Амитиза™ (24 мкг)

Амитиза™

Лубипростон

Капсулы 8 мкг и 24 мкг

1 капсула 8 мкг содержит

активное вещество: лубипростон 8 мкг,

вспомогательные вещества: триглицериды со средней длиной цепи1

Капсула2: желатин, сорбитановый раствор сорбитола3, краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), вода очищенная, краситель Опакод WB черный4.

1 триглицериды со средней длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном, каприловой и каприновой.

2 представлено в виде сухого состава оболочки.

3 сорбитановый раствор сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0 % d-сорбита (в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана (в пересчете на сухое вещество).

4 краситель Опакод WB черный состоит из спирта SDA 35A, пропиленгликоля, красителя железа оксида черного (Е172), поливинилацетат фталата, воды очищенной, 2-пропанола, полиэтиленгликоля 400, 28 % раствора аммония гидроксида.

1 капсула 24 мкг содержит

активное вещество: лубипростон 24 мкг,

вспомогательные вещества: триглицериды со средней длиной цепи1

Капсула2: желатин, сорбитановый раствор сорбитола3, краситель FD&C красный № 40 (Е129), краситель D&C желтый № 10, вода очищенная, краситель Опакод WB черный4

1 триглицериды со средней длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, в основном, каприловой и каприновой.

2 представлено в виде сухого состава оболочки.

3 сорбитановый раствор сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0 % d-сорбита (в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана (в пересчете на сухое вещество).

4 краситель Опакод WB черный состоит из спирта SDA 35A, пропиленгликоля, красителя железа оксида черного (Е172), поливинилацетат фталата, воды очищенной, 2-пропанола, полиэтиленгликоля 400, 28 % раствора аммония гидроксида.

Мягкие капсулы овальной формы розового цвета с маркировкой «SPI» черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и осадка (8 мкг).

Мягкие капсулы овальной формы оранжевого цвета с маркировкой «SPI» черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и осадка (24 мкг).

Слабительные. Прочие слабительные. Лубипростон.

Код АТХ A06AX03

Механизм действия

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Препарат усиливает секрецию жидкости, богатой ионами хлора, в просвет кишечника, не влияя на концентрацию электролитов в сыворотке крови. Лубипростон избирательно активирует хлорные каналы типа 2, в норме присутствующие на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов кишечника, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы A.

Увеличивая кишечную секрецию, лубипростон повышает моторику и облегчает пассаж каловых масс, что способствует облегчению симптомов при хроническом идиопатическом запоре. В исследованиях на клеточных линиях человека с применением метода «пэтч-кламп» благоприятный биологический эффект препарата наблюдался только на апикальной (люминальной) стороне клеток желудочно-кишечного тракта.

Активируя хлорные каналы типа 2 на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи показано, что, активируя хлорные каналы типа 2, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики препарата, как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и период полувыведения (t½). Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита M3 – единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита M3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

Всасывание

Поскольку при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Максимальные концентрации метаболита M3 в плазме крови наблюдались примерно через 1,10 часов после однократного перорального приема 24 мкг лубипростона. Значение Cmax и среднее значение AUC0-t достигали 41,5 пг/мл и 57,1 пг∙час/мл, соответственно. После однократного приема 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC0-t метаболита M3 увеличивается пропорционально дозе препарата.

Распределение

При изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94%. В исследованиях на крысах с использованием лубипростона, меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в незначительных количествах распределяется вне тканей желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого препарата крысам во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.

Метаболизм

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Эти реакции биотрансформации не опосредованы изоферментами системы цитохрома P450 и протекают под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Активный метаболит M3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита M3 в плазме крови составляет менее 10% от исходной дозы меченого лубипростона. В исследованиях на животных показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции.

Выведение

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (t½) метаболита M3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. Через 24 часа после однократного приема 72 микрограммов 3H -лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 часов 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит M3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Применение препарата вместе с пищей

Влияние пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в исследовании с однократным приемом 3H -лубипростона в дозе 72 микрограмма. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приема лубипростона с жирной пищей Cmax уменьшается на 55% при неизмененном показателе AUC0-∞. Клиническая значимость влияния пищи на фармакокинетику лубипростона не ясна. Однако в большинстве клинических исследований пациенты принимали лубипростон во время еды, запивая капсулы водой.

Фармакодинамика

Фармакологические эффекты лубипростона у человека до конца не изучены, но в исследованиях на животных показано, что после перорального введения препарата повышается транспорт ионов хлора и секреция жидкости в просвет кишечника, а также улучшается пассаж каловых масс.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Шестнадцать субъектов в возрасте от 34 до 47 лет (8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и показаниями к гемодиализу [клиренс креатинина (КлКр) <20 мл/мин] и 8 субъектов из группы контроля) однократно принимали препарат Амитиза™ внутрь в дозе 24 мкг. Концентрации лубипростона в плазме крови после приема препарата не достигали предела количественного определения (10 пг/мл). Концентрации метаболита M3 в плазме крови находились в пределах диапазона, полученного при предыдущем клиническом опыте применения препарата Амитиза™.

Пациенты с нарушением функции печени

Двадцать пять субъектов в возрасте от 38 до 78 лет (9 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [класс C по классификации Чайлд-Пью], 8 субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 человек с нормальной функцией печени) принимали 12 или 24 мкг препарата Амитиза™ натощак. Концентрации лубипростона в плазме крови после приема препарата достигали предела количественного определения (10 пг/мл) лишь у двух субъектов. У лиц с умеренным и выраженным нарушением функции печени значения Cmax и AUC0–t метаболита M3 были увеличены (см. Таблицу 4).

Таблица: Показатели фармакокинетики метаболита M3 у субъектов с нормальной и нарушенной функцией печени после приема препарата Амитиза™

Препарат Амитиза™ относится к активаторам хлорных каналов и применяется для лечения:

• хронического идиопатического запора;

• опиоид-индуцированных запоров у пациентов с хронической нераковой болью;*

• синдрома раздраженного кишечника у женщин старше 18 лет

*Ограничения к применению: эффективность препарата Амитиза™ при лечении опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

Препарат Амитиза™ принимают во время еды, запивая водой. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. Врачу и пациенту следует периодически оценивать потребность в продолжении лечения.

Хронический идиопатический запор и опиоид-индуцированные запоры

Рекомендованная доза – 24 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая водой.

Дозировка у пациентов с нарушением функции печени

При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 16 мкг два раза в сутки. При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг два раза в сутки. При отсутствии эффекта в течение определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий динамический контроль эффективности лечения.

Синдром раздраженной кишки с запором

Рекомендованная доза – 8 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая водой.

Дозировка у пациентов с нарушением функции печени

При выраженных нарушениях функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта в течение определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий динамический контроль эффективности лечения. При умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Ниже перечислены нежелательные реакции:

• тошнота

• диарея

• одышка

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту нежелательных реакций в исследованиях одного препарата нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать результаты реального применения препаратов в клинической практике.

В ходе клинических исследований с препаратом Амитиза™ 1234 пациента с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ получали исследуемый препарат в течение 6 месяцев, а 524 пациента – в течение года (не взаимоисключающие сроки лечения).

Побочные действия при хронических идиопатических запорах (ХИЗ)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с ХИЗ были тошнота, диарея, головная боль, боли в животе, вздутие живота и метеоризм.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 29% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 4% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 9% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты. У мужчин и пожилых пациентов частота возникновения тошноты на фоне приема препарата Амитиза™ в дозе 24 мкг в сутки была ниже (8% и 19%, соответственно). В ходе клинических исследований не было случаев тошноты, потребовавших госпитализации.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 12% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев отмечалась тяжелая диарея, а 2% пациентов прекратили прием препарата из-за диареи.

Электролитный баланс: в ходе клинических исследований не отмечено серьезных нежелательных реакций в виде нарушения электролитного баланса; клинически значимых изменений уровня электролитов сыворотки крови на фоне приема препарата Амитиза™ также не зарегистрировано.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, мышечные судороги, неотложные позывы к дефекации, учащенный стул, гипергидроз, боль в области гортани и глотки, функциональные расстройства кишечника, тревога, холодный пот, запоры, кашель, дисгевзия, отрыжка, грипп, отечность суставов, миалгии, боль, обморочные состояния, тремор и снижение аппетита.

Побочные действия при опиоид-индуцированных запорах (ОИЗ)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с ОИЗ были тошнота и диарея.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 11% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 1% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 2% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев отмечалась тяжелая диарея, а 1% пациентов прекратил прием препарата из-за диареи.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, снижение концентрации калия в сыворотке крови.

Побочные действия при синдромах раздраженного кишечника с запором (СРК-З)

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с СРК-З были тошнота, диарея и боли в животе.

Тошнота: тошнота наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в 1% случаев отмечалась выраженная тошнота, а 1% пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты.

Диарея: диарея наблюдалась примерно у 7% пациентов, принимавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в менее, чем 1% случаев отмечалась тяжелая диарея, а менее 1% пациентов прекратили прием препарата из-за диареи.

Менее частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: диспепсия, жидкий стул, рвота, утомляемость, сухость во рту, отеки, повышение активности аланинаминорансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, запоры, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, одышка, эритема, гастрит, увеличение массы тела, ощущение сердцебиения, инфекция мочевыводящих путей, анорексия, тревога, депрессия, недержание кала, фибромиалгия, твердый кал, сонливость, ректальное кровотечение и поллакиурия.

Пострегистрационный опыт применения

На этапе пострегистрационного применения сообщалось о следующих дополнительных нежелательных эффектах препарата Амитиза™. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно и представляли собой данные по популяции неизвестного размера, не всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

В добровольных сообщениях о нежелательных реакциях при приеме препарата Амитиза™ сообщалось о следующих реакциях: обморок, потеря сознания, гипотензия, ишемический колит, реакции гиперчувствительности/аллергоподобные реакции (включая сыпь, отечность и чувство стеснения в горле), недомогание, тахикардия, мышечные спазмы и общая слабость.

Препарат Амитиза™ противопоказан к применению при подозреваемой или подтвержденной механической обструкции желудочно-кишечного тракта.

Лекарственное взаимодействие:

В условиях in vivo исследований межлекарственного взаимодействия с препаратом Амитиза™ не проводилось.

По данным экспериментов в условиях in vitro с использованием микросом человека, вероятность фармакокинетических лекарственных взаимодействий низкая. В ходе экспериментов в условиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме лубипростона. Данные дополнительных исследований в условиях in vitro указывают на возможное участие микросомальной карбонил-редуктазы в интенсивной биотрансформации лубипростона до метаболита M3. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием человеческих микросом печени показано отсутствие ингибирующего эффекта лубипростона в отношении следующих изоферментов P450: 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 и 2E1, а в условиях in vitro на первичных культурах гепатоцитов человека показано, что лубипростон не индуцирует изоферменты 1A2, 2B6, 2C9 и 3A4. Имеющиеся данные не указывают на возможность клинически значимых межлекарственных взаимодействий, связанных с конкуренцией за место связи с белками плазмы крови или опосредованных изоферментами цитохрома P450.

Возможность взаимодействий с опиоидами-производными дифенилгептана (например, метадон): в доклинических исследованиях показано, что под действием опиоидов, относящихся к химическому классу производных дифенилгептана (например, метадон) происходит дозозависимое уменьшение вызванной лубипростоном активации хлорных каналов 2 типа в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, одновременный прием производных дифенилгептана может снижать эффективность препарата Амитиза™.

Предостережения и меры предосторожности

Тошнота

Во время приема препарата Амитиза™ возможно появление тошноты; этот симптом обычно уменьшается при приеме препарата с едой.

Диарея

При тяжелой диарее назначать препарат Амитиза™ не следует. Необходимо предупредить пациента о возможности возникновения диареи во время лечения. Кроме того, следует предупредить пациента о необходимости прекращения приема препарата и обращения к врачу при развитии тяжелой диареи.

Одышка

В ходе клинических исследований при приеме препарата Амитиза™ одышка развивалась у 3%, 1% и менее 1% пациентов с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ, соответственно, по сравнению с 0%, 1%, и менее 1% пациентов с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ, получавших плацебо. Имеются пострегистрационные сообщения о появлении одышки при приеме препарата Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки. Некоторые пациенты прекратили прием препарата из-за одышки. Одышка обычно описывалась как чувство стеснения в груди и/или затруднение вдоха, возникающие остро, через 30–60 минут после приема первой дозы препарата. Хотя эти симптомы обычно проходят через несколько часов после приема препарата, у многих пациентов она появляется после приема очередной дозы.

Кишечная непроходимость

При подозрении на механическую обструкцию желудочно-кишечного тракта необходимо провести тщательное обследование и убедиться в отсутствии этого состояния до начала терапии препаратом Амитиза™.

Применение у особых групп пациентов

Беременность

Категория рисков при применении беременными женщинами: категория C.

Краткое описание рисков.

Адекватных, хорошо контролируемых исследований препарата Амитиза™ среди беременных женщин не проводилось. У беременных самок морской свинки, получавших лубипростон в дозах, эквивалентных дозе, превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD, maximum recommended human dose), рассчитанную по площади поверхности тела (мг/м²), в 0,2-6 раз, отмечено повышение частоты внутриутробной гибели плода. В исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты структурных пороков развития. Препарат Амитиза™ принимают во время беременности лишь в том случае, когда потенциальная польза применения превышает возможный риск для плода.

Клинические соображения

По имеющимся на сегодня данным, 15-18% клинически установленных случаев беременности заканчивается самопроизвольным абортом, вне зависимости от приема сопутствующих лекарственных препаратов. Назначая лекарственный препарат беременной женщине с хроническим идиопатическим запором, опиоид-индуцированными запорами или синдромом раздраженного кишечника, необходимо взвесить все риски и преимущества терапии.

Данные исследований на животных

В ходе исследований эмбриофетотоксичности беременным самкам кроликов и крыс вводили лубипростон перорально в период органогенеза в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD, maximum recommended human dose), рассчитанную по площади поверхности тела (мг/м2), примерно в 338 раз (у крыс) и 34 раза (у кроликов). В исследованиях на животных максимальные дозы лубипростона составили 2000 мг/кг/сут (у крыс) и 100 мг/кг/сут (у кроликов). У крыс, получавших максимальную дозу, наблюдали повышенную частоту ранней резорбции плода и пороков развития мягких тканей (situs inversus, волчья пасть); однако эти эффекты, вероятно, развивались на фоне проявлений материнской токсичности при данном уровне дозирования. При многократном введении лубипростона морским свинкам с 40 по 53 день беременности в суточных дозах 1, 10 и 25 мкг/кг (т.е. в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу, рассчитанную по площади поверхности тела (мг/м2), примерно в 2 и 6 раз) наблюдали повышение частоты внутриутробной гибели плода. Способность лубипростона вызывать внутриутробную смерть плода также изучена в исследованиях на макаках-резус. Самкам макак вводили лубипростон перорально со 110 по 130 дни беременности в дозах 10 и 30 микрограммов/кг/сут (дозы, превышающие максимальную рекомендуемую дозу, рассчитанную по площади поверхности тела (мг/м2), примерно в 3 и 10 раз). Внутриутробная гибель плода отмечена у одной обезьяны из группы, получавшей лубипростон в дозе 10 мкг/кг, что соответствует литературным данным для этого вида. Нежелательных эффектов, связанных с введением препарата, у обезьян не отмечено.

Кормящие матери

Неизвестно, выделяется ли лубипростон с грудным молоком. При пероральном введении препарата крысам следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Поскольку лубипростон увеличивает секрецию жидкости в просвет кишечника и его перистальтику, грудного ребенка, чья мать принимает препарат, следует наблюдать на предмет возникновения диареи. Кормящим матерям препарат Амитиза™ назначают с осторожностью.

Детский возраст

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков не установлены.

Пожилой возраст

Хронический идиопатический запор

Эффективность препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше) была сходной с таковой в общей популяции исследования. Пациенты в возрасте 65 лет и старше составили 15,5%, а пациенты 75 лет и старше – 4,2% от общего количества пациентов с запорами, принимавших препарат в ходе исследований по подбору дозы, оценке эффективности и долгосрочных исследований. У пожилых пациентов, принимавших препарат Амитиза™, тошнота на фоне лечения возникала реже, чем в общей популяции больных, принимавших препарат (19% против 29%, соответственно).

Опиоид-индуцированные запоры

Профиль безопасности препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов 65 лет и старше (в которой 8,8% составили лица в возрасте 65 лет и старше и 1,6% – больные 75 лет и старше) был сравним с таковым в общей популяции исследования. Поскольку в исследованиях с препаратом Амитиза™ участвовало слишком мало пациентов в возрасте 65 лет и старше, сравнить эффективность препарата у пожилых и более молодых пациентов с ОИЗ не представляется возможным.

Синдром раздраженного кишечника с запором

Профиль безопасности препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов 65 лет и старше (в которой 8,0% составили лица в возрасте 65 лет и старше и 1,8% – больные 75 лет и старше) был сравним с таковым в общей популяции исследования. Поскольку в исследованиях с препаратом Амитиза™ участвовало слишком мало пациентов в возрасте 65 лет и старше, сравнить эффективность препарата у пожилых и более молодых пациентов с СРК-З не представляется возможным.

Нарушение функции почек

При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

В отличие от субъектов с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренными (класс B по классификации Чайлд-Пью) и выраженными (класс C по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени наблюдалась более высокая системная экспозиция лубипростона и его активного метаболита M3. По данным клинической безопасности, при более выраженных нарушениях функции печени наблюдалось увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений.

У пациентов с хроническим идиопатическим запором или опиоид-индуцированными запорами и умеренными нарушениями функции печени следует начинать лечение с более низких доз препарата Амитиза™. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени начальную дозу снижают при всех показаниях. У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не известны

На сегодня имеется два подтвержденных сообщения о передозировке препаратом Амитиза™. В первом случае трехлетний ребенок случайно проглотил 7 или 8 капсул препарата (дозировкой 24 мкг); случай закончился полным выздоровлением. Во втором случае пациент, участвовавший в исследовании, самостоятельно принимал по 96 мкг/сут ежедневно на протяжении 8 дней. Нежелательных реакций во время приема препарата не наблюдалось. Кроме того, в ходе исследования фазы 1 по изучению эффекта препарата на сердечную реполяризацию у 38 из 51 здоровых добровольцев после однократного приема 144 мкг препарата Амитиза™ (в 6 раз выше максимальной рекомендованной дозы) отмечено нежелательное явление, связь которого с исследуемым препаратом расценена, по крайней мере, как возможная. Следующие виды нежелательных реакций наблюдались у 1% добровольцев и более: тошнота (45%), диарея (35%), рвота (27%), головокружение (14%), головная боль (12%), боли в животе (8%), покраснение кожи/приливы жара (8%), отрыжка (8%), одышка (4%), бледность кожных покровов (4%), дискомфорт в животе (4%), анорексия (2%), общая слабость (2%), дискомфорт в области грудной клетки (2%), сухость во рту (2%), гипергидроз (2%) и обморок (2%).

По 60 капсул вместе с наполнителем из вискозного волокна во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с запаиваемой мембраной из трехслойного материала (картон, алюминиевая фольга, термосвариваемый слой) и крышкой из полипропилена белого цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

По рецепту

Каталент Фарма Солюшнс, ООО, США

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда Фармасьютикалс США, Инк, США

Наименование и страна организации-упаковщика

Пэкеджинг Координаторс, ООО, США

Наименование и страна организации-выпускающего контроля качества

Р-Тек Уено, Кобе Эр энд Ди Инститьют, Япония

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство компании «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в Казахстане

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Телефон: +7 (727) 2444004

Факс: +7 (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com