Амитиза™ (24 мкг)

Амитиза™

Лубипростон

8 мкг және 24 мкг капсулалар

8 мкг 1 капсуланың құрамында

белсенді зат: 8 мкг лубипростон,

қосымша заттар: тізбек ұзындығы орташа триглицеридтер1

Капсула2: желатин, сорбитанды сорбитол ерітіндісі3, темірдің қызыл тотығы (Е172) бояғышы, титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, Опакод WB қара бояғыш4.

1 тізбек ұзындығы орташа триглицеридтер қаныққан, негізінен, каприл және каприн май қышқылдарының триглицеридтер қоспасынан тұрады.

2 қабықтың құрғақ құрамы түрінде келтірілген.

3 сорбитанды сорбитол ерітіндісі құрамында 25,0%-дан кем емес d-сорбит (құрғақ затқа шаққанда) және 15,0%-дан кем емес 1,4-сорбитан (құрғақ затқа шаққанда) бар сулы ерітінді болып табылады.

4 Опакод WB қара бояғышы SDA 35A спиртінен, пропиленгликольден, темірдің қара тотығы (Е172) бояғышынан, поливинилацетат фталатынан, тазартылған судан, 2-пропанолдан, полиэтиленгликоль 400-ден, 28% аммоний гидроксиді ерітіндісінен тұрады.

24 мкг 1 капсуланың құрамында

белсенді зат: 24 мкг лубипростон,

қосымша заттар: тізбек ұзындығы орташа триглицеридтер1

Капсула2: желатин, сорбитанды сорбитол ерітіндісі3, FD&C №40 (Е129) қызыл бояғышы, D&C № 10 сары бояғышы, тазартылған су, Опакод WB қара бояғышы4.

1 тізбек ұзындығы орташа триглицеридтер қаныққан, негізінен, каприл және каприн май қышқылдарының триглицеридтер қоспасынан тұрады.

2 қабықтың құрғақ құрамы түрінде берілген.

3 сорбитанды сорбитол ерітіндісі құрамында 25,0%-дан кем емес d-сорбит (құрғақ затқа шаққанда) және 15,0%-дан кем емес 1,4-сорбитан (құрғақ затқа шаққанда) бар сулы ерітінді болып табылады.

4 Опакод WB қара бояғышы SDA 35A спиртінен, пропиленгликольден, темірдің қара тотығы (Е172) бояғышынан, поливинилацетат фталатынан, тазартылған судан, 2-пропанолдан, полиэтиленгликоль 400-ден, 28% аммоний гидроксиді ерітіндісінен тұрады.

Сопақша пішінді, қара түсті «SPI» таңбасы бар, лайсыз және шөгіндісіз мөлдір сұйықтықпен толтырылған қызғылт түсті жұмсақ капсулалар (8 мкг).

Сопақша пішінді, қара түсті «SPI» таңбасы бар, бұлыңғырланбаған және шөгіндісіз мөлдір сұйықтықпен толтырылған қызғылт-сары түсті жұмсақ капсулалар (24 мкг).

Іш жүргізетіндер. Басқа да іш жүргізетіндер. Лубипростон.

АТХ коды A06AX03

Әсер ету механизмі

Лубипростон жергілікті әсер ететін хлорлы өзекшелердің белсенділендіргіші болып табылады. Препарат қан сарысуындағы электролиттердің концентрациясына ықпал етпестен хлор иондарына бай сұйықтықтың ішек саңылауына сөлінісін күшейтеді. Лубипростон ішек эпителиоциттері жарғақшасының апикальді жағында қалыпты күйде болатын 2 типтегі хлорлы өзекшелерді A протеинкиназаға тәуелсіз механизмнің көмегімен таңдамалы түрде белсенділендіреді.

Лубипростон ішек сөлінісін күшейте отырып, моториканы арттырады және нәжіс кесектерінің пассажын жеңілдетеді, бұл созылмалы идиопатиялық іш қату кезіндегі симптомдардың жеңілдеуіне жағдай жасайды. «Пэтч-кламп» әдісін қолдана отырып адамның жасушалық желілерінде жүргізілген зерттеулерде препараттың жағымды биологиялық әсері асқазан-ішек жолы жасушаларының тек апикальді (люминальді) жағында ғана байқалды.

Лубипростон ішек эпителиоциттері жарғақшасының апикальді жағындағы 2 типтегі хлорлы өзекшелерді белсенділендіре отырып, секретомоторлық нейрондардың қозғыштығы төмендеуінен туындаған опиаттардың сөлініске қарсы әсерін жояды.

Бұдан бөлек, шошқаның ишемияланған ішегіндегі ex vivo зерттеулерде көрсетілгендей, лубипростон 2 типтегі хлорлы өзекшелерді белсенділендіре отырып, тығыз жанасулар кешенінің ақуыздарын қалпына келтіру жолымен шырышты қабықтың бөгеттік функциясының қалпына келуіне және ішектің өткізгіштігінің төмендеуіне жағдай жасайды.

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдаған кезде лубипростонның жүйелі биожетімділігі төмен болады: препараттың қан плазмасындағы концентрациялары мөлшерлік анықтау шегіне (10 пг/мл) жетпейді. Осылайша, препараттың «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC), ең жоғары концентрация (Cmax) және жартылай шығарылу кезеңі (t½) сияқты стандартты фармакокинетика көрсеткіштері анық есептелмейді. Алайда M3 метаболитінің – өлшеуге келетін бірден-бір белсенді метаболиттің фармакокинетикалық параметрлері сипатталған. Лубипростонды ішу арқылы енгізгенде түзілетін M3 метаболитінің фармакокинетикасына жыныс ықпал етпейді.

Сіңуі

Ішу арқылы енгізген кезде лубипростонның жүйелі биожетімділігі төмен болатындықтан, препараттың қан плазмасындағы концентрациялары мөлшерлік анықтау шегіне (10 пг/мл) жетпейді. M3 метаболитінің қан плазмасындағы ең жоғары концентрациялары 24 мкг лубипростонды бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін шамамен 1,10 сағат өткенде байқалды. Cmax мәні және AUC0-t орташа мәні тиісінше 41,5 пг/мл және 57,1 пг∙сағ/мл жетті. 24 және 144 мкг лубипростонды бір рет қабылдағаннан кейін M3 метаболитінің AUC0-t мәні препараттың дозасына пропорционал түрде ұлғаяды.

Таралуы

Қан плазмасының ақуыздарымен байланысуын in vitro зерттегенде, лубипростон адамның қан плазмасының ақуыздарымен шамамен 94% байланысатыны көрсетілді. Радиоактивті таңбамен таңбаланған лубипростонды пайдаланып егеуқұйрықтарға зерттеу жүргізгенде, препарат елеусіз мөлшерде асқазан-ішек жолының тіндерінен тыс таралатыны көрсетілді. Таңбаланған препаратты егеуқұйрықтарға енгізгеннен кейін 48 сағат өткенде барлық тіндерде лубипростонның ең аз концентрациялары ғана байқалды.

Метаболизмі

Жануарларға жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулердің клиникалық зерттеулерінің нәтижелері бойынша, лубипростон 15 орындағы карбонил тобын, α-тізбектің β-тотығуын және ω-тізбектің ω-тотығуын қалпына келтіру жолымен жылдам әрі қарқынды метаболизденеді. Бұл биотрансформация реакцияларына P450 цитохром жүйесінің изоферменттері түрткі болмайды және әртүрлі ағзаларда және тіндерде экспрессияланған карбонил-редуктазаның ықпалымен өтеді. Жануарлардан және адамнан табылған белсенді M3 метаболиті 15 орындағы гидроксильді қалдықтағы карбониль тобын қалпына келтіру жолымен түзіледі. Соңғысының құрамына α-гидрокси, сол сияқты β-гидрокси эпимерлер де кіреді. M3 метаболитінің қан плазмасындағы концентрациясы таңбаланған лубипростонның бастапқы дозасының 10%-дан азын құрайды. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде лубипростон асқазанда және аш ішекте, бәрінен де ықтималы, жүйелі сіңірілусіз тез метаболизденетіні көрсетілді.

Шығарылуы

Лубипростон қан плазмасынан анықталмайды; алайда M3 метаболитінің жартылай шығарылу кезеңі (t½) 0,9-дан1,4 сағатқа дейін ауытқиды. 72 микрограмм 3H –лубипростонды бір рет қабылдағаннан кейін 24 сағат өткенде жалпы радиоактивтіліктің 60% несептен анықталды, ал 168 сағаттан кейін 30% радиоактивтілік нәжістен анықталды. Адамда лубипростон және M3 метаболиті нәжістен тек іздік мөлшерлерде ғана анықталады.

Препаратты тамақпен бірге қабылдау

Лубипростонның сіңірілуіне, метаболизміне және шығарылуына тамақтың ықпалы 3H -лубипростонды 72 микрограмм дозада бір рет қабылдау арқылы зерттелген. Фармакокинетикалық көрсеткіштерді жалпы радиоактивтілік бойынша талдаған кезде лубипростонды майлы тамақпен қабылдағаннан кейін AUC0-∞ көрсеткіші өзгермеген күйде Cmax 55%-ға азаятыны байқалды. Лубипростонның фармакокинетикасына тамақтың ықпал етуінің клиникалық мәні анық емес. Алайда көптеген клиникалық зерттеулерде пациенттер лубипростонды тамақтану кезінде, капсуланы сумен жұту арқылы қабылдады.

Фармакодинамикасы

Лубипростонның адамдағы фармакологиялық әсерлері түбегейлі зерттелмеген, бірақ жануарларға жүргізілген зерттеулерде препаратты ішу арқылы қабылдағаннан кейін хлор иондарының тасымалы және сұйықтықтың ішек саңылауына сөлінісі артатыны, сондай-ақ нәжіс кесектерінің пассажы жақсаратыны көрсетілген.

Пациенттердің айрықша топтары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

34-тен 47 жасқа дейінгі он алты субъекті (ауыр бүйрек жеткіліксіздігі және гемодиализ көрсеткіші бар [креатинин клиренсі (КлКр) <20 мл/мин] 8 пациент және бақылау тобынан 8 субъект) Амитиза™ препаратын 24 мкг дозада бір рет ішке қабылдады. Лубипростонның препаратты қабылдағаннан кейін қан плазмасындағы концентрациясы мөлшерлік анықтау шегіне (10 пг/мл) жеткен жоқ. M3 метаболитінің қан плазмасындағы концентрациялары Амитиза™ препаратын қолданудың бұдан бұрынғы клиникалық тәжірибесінде алынған диапазон шегінде болды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

38-ден 78 жасқа дейінгі жиырма бес субъекті (ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар [Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы] 9 пациент, орташа бауыр жеткіліксіздігі бар 8 субъект және бауыр функциясы қалыпты 8 адам) 12 немесе 24 мкг Амитиза™ препаратын ашқарынға қабылдады. Лубипростонның қан плазмасындағы концентрациясы препаратты қабылдағаннан кейін мөлшерлік анықтау шегіне (10 пг/мл) екі субъектіде ғана жетті. Бауыр функциясы орташа және айқын бұзылған тұлғаларда M3 метаболитінің Cmax және AUC0–t мәндері ұлғайды (4-кестені қараңыз).

Кесте: бауыр функциясы қалыпты және бұзылған субъектілерде Амитиза™ препаратын қабылдағаннан кейінгі M3 метаболитінің фармакокинетикасының көрсеткіштері

Амитиза™ препараты хлорлы өзекшелердің белсенділендіргішіне жатады және мыналарды емдеуге қолданылады:

• созылмалы идиопатиялық іш қату;

• созылмалы обырлық емес ауыруы бар пациенттердегі апиын-индукцияланған іш қатулар;*

• 18 жастан асқан әйелдердегі тітіркенген ішек синдромы

*Қолдануға шектеулер: Амитиза™ препаратының дифенилгептан туындыларын (мысалы, метадон) қолданудан пайда болған апиын-индукцияланған іш қатуларды емдеудегі тиімділігі анықталмаған.

Амитиза™ препаратын тамақ ішу кезінде, сумен ішу арқылы қабылдайды. Капсулаларды сындырмай және шайнамай бүтіндей жұту керек. Дәрігер мен пациент емдеуді жалғастыру қажеттігін мезгіл-мезгіл бағалап отыруы керек.

Созылмалы идиопатиялық іш қату және апиын-индукцияланған іш қатулар

Ұсынылған доза – тамақтану кезінде сумен ішу арқылы ішке тәулігіне екі рет 24 мкг.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттердегі дозалануы

Бауыр функциясы орташа бұзылғанда (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне екі рет 16 мкг құрайды. Бауыр функциясы айқын бұзылғанда (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне екі рет 8 мкг құрайды. Белгілі бір уақыт аралығы бойында әсері болмаса және бастапқы дозаның көтерімділігі жақсы болған жағдайда емдеудің тиімділігіне тиісті динамикалық бақылау жасай отырып, оны толық тәуліктік дозаға дейін арттырады.

Іш қатумен бірге тітіркенген ішек синдромы

Ұсынылатын доза – тамақтану кезінде сумен ішу арқылы ішке тәулігіне екі рет 8 мкг.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттердегі дозалануы

Бауыр функциясы айқын бұзылғанда (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне екі рет 8 мкг құрайды. Белгілі бір уақыт аралығы бойында әсері болмаса және бастапқы дозаның көтерімділігі жақсы болған жағдайда емдеудің тиімділігіне тиісті динамикалық бақылау жасай отырып, оны толық тәуліктік дозаға дейін арттырады. Бауыр функциясы орташа бұзылғанда (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) дозаны түзету талап етілмейді.

Төменде жағымсыз әсерлері келтірілген:

• жүрек айну

• диарея

• ентігу

Клиникалық зерттеулерде қолдану тәжірибесі

Клиникалық зерттеулерді жүргізу шарттары кеңінен ауытқитындықтан, бір препаратты зерттеулердегі жағымсыз реакциялардың жиілігін басқа препараттарды зерттеу нәтижелерімен тікелей салыстыруға болмайды, және бұл шамалар препараттарды клиникалық тәжірибеде шынайы қолдану нәтижелерін көрсетпеуі мүмкін.

Амитиза™ препаратымен клиникалық зерттеу барысында СИІ, ТІС-І және ОИІ бар 1234 пациент зерттелуші препаратты 6 ай бойы, ал 524 пациент – бір жыл бойы қабылдады (бір-бірін жоққа шығармайтын емдеу мерзімдері).

Созылмалы идиопатиялық іш қатулардағы (СИІ) жағымсыз әсерлері

СИІ бар пациенттер арасындағы неғұрлым жиі жағымсыз реакциялар (жиілігі 4%-дан асатын) жүрек айну, диарея, бас ауыруы, іштің ауыруы, іштің кебуі және метеоризм болды.

Жүрек айну: жүрек айну Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 29%-да байқалды; 4% жағдайларда айқын жүрек айну байқалды, ал 9% пациенттер жүрек айну салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты. Еркектерде және егде пациенттерде тәулігіне 24 мкг дозада Амитиза™ препаратын қабылдау аясында жүрек айнудың пайда болу жиілігі төмен болды (тиісінше 8% және 19%). Клиникалық зерттеулер барысында ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек айну жағдайлары болған жоқ.

Диарея: диарея, Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 12%-да байқалды; 2% жағдайларда ауыр диарея байқалды, ал 2% пациенттер диарея салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты.

Электролиттік теңгерім: клиникалық зерттеулер барысында электролиттік теңгерімнің бұзылуы түріндегі күрделі жағымсыз реакциялар байқалған жоқ; Амитиза™ препаратын қабылдау аясында қан сарысуындағы электролиттер деңгейінің клиникалық мәнді өзгерістері де тіркелген жоқ.

Жиілігі аздау жағымсыз реакциялар (зерттеуші-дәрігер емдеумен ықтимал немесе айқын байланысы бар деп бағалаған) және Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада алған пациенттердің 1%-дан кемінде тіркелген келесі жағымсыз реакциялар, кем дегенде, екі пациентте байқалды және плацебо тобындағыға қарағанда жиірек туындады: нәжістің тоқтамауы, бұлшық ет құрысулары, дефекацияға шұғыл қысылу, жиі нәжіс, гипергидроз, тамақ пен жұтқыншақ аймағының ауыруы, ішектің функционалдық бұзылыстары, үрейлену, суық тер, іш қатулар, жөтел, дисгевзия, кекіру, грипп, буындардың ісінуі, миалгиялар, ауыру, естен тану жай-күйлері, тремор және тәбеттің төмендеуі.

Апиын-индукцияланған іш қатулар кезіндегі (ОИІ) жағымсыз әсерлер

ОИІ бар пациенттер арасындағы неғұрлым жиі жағымсыз реакциялар (жиілігі 4%-дан артық) жүрек айну және диарея болды.

Жүрек айну: жүрек айну Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 11%-да байқалды; 1% жағдайларда айқын жүрек айну байқалды, ал 2% пациенттер жүрек айну салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты.

Диарея: диарея, Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 8%-да байқалды; 2% жағдайларда ауыр диарея байқалды, ал 1% пациенттер диарея салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты.

Жиілігі аздау жағымсыз реакциялар (зерттеуші-дәрігер емдеумен ықтимал немесе айқын байланысы бар деп бағалаған) және Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада алған пациенттердің 1%-дан кемінде тіркелген келесі жағымсыз реакциялар, кем дегенде, екі пациентте байқалды және плацебо тобындағыға қарағанда жиірек туындады: нәжістің тоқтамауы, қан сарысуындағы калий концентрациясының төмендеуі.

Іш қатумен тітіркенген ішек синдромы кезіндегі жағымсыз әсерлер (ТІС-І)

ТІС-І бар пациенттер арасындағы неғұрлым жиі жағымсыз реакциялар (жиілігі 4%-дан асатын) жүрек айну, диарея және іштің ауыруы болды.

Жүрек айну: жүрек айну Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 8 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 8%-да байқалды; 1% жағдайларда айқын жүрек айну байқалды, ал 1% пациенттер жүрек айну салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты.

Диарея: диарея, Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 8 мкг дозада қабылдаған пациенттердің шамамен 7%-да байқалды; 1%-дан азырақ жағдайларда ауыр диарея байқалды, ал 1% пациенттер диарея салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты.

Жиілігі аздау жағымсыз реакциялар (зерттеуші-дәрігер емдеумен ықтимал немесе айқын байланысы бар деп бағалаған) және Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 8 мкг дозада алған пациенттердің 1%-дан кемінде тіркелген келесі жағымсыз реакциялар, кем дегенде, екі пациентте байқалды және плацебо тобындағыға қарағанда жиірек туындады: диспепсия, сұйық нәжіс, құсу, шаршағыштық, ауыздың құрғауы, ісінулер, аланинаминотрансфераза белсенділігінің артуы, аспартатаминотрансфераза белсенділігінің артуы, іш қатулар, кекіру, гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, ентігу, эритема, гастрит, дене салмағының артуы, жүрек қағуын сезіну, несеп шығару жолдарының инфекциясы, анорексия, үрейлену, депрессия, нәжістің тоқтамауы, фибромиалгия, қатты нәжіс, ұйқышылдық, ректальді қан кету немесе поллакиурия.

Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

Тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде Амитиза™ препаратының төмендегідей қосымша жағымсыз әсерлері туралы хабарланды. Бұл реакциялар туралы хабарлар ерікті түрде түскендіктен және белгісіз көлемдегі популяция бойынша деректер болғандықтан, олардың жиілігін анық бағалауға немесе препараттың әсерімен себеп-салдарлық байланысын анықтауға әрдайым мүмкіндік бола бермейді.

Амитиза™ препаратын қабылдау кезіндегі жағымсыз реакциялар туралы ерікті мәлімдемелерде мынадай реакциялар туралы хабарланған: естен тану, сананы жоғалту, гипотензия, ишемиялық колит, аса жоғары сезімталдық реакциялары/аллергия тәрізді реакциялар (бөртпені, ісінуді және тамақтың тарылу сезімін қоса), дімкәстік, тахикардия, бұлшық ет түйілулері және жалпы әлсіздік.

Амитиза™ препаратын асқазан-ішек жолының механикалық обструкциясына күдік туғанда немесе расталғанда қолдануға болмайды.

Амитиза™ препаратымен дәріаралық өзара әрекеттесулерге in vivo жағдайында зерттеулер жүргізілмеген. in vitro жағдайларда адам микросомасы пайдаланылған эксперименттердің деректері бойынша, фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы төмен. Адам бауырының микросомалары пайдаланылған in vitro жағдайлардағы эксперименттер барысында P450 цитохром жүйесінің изоферменттері лубипростонның метаболизміне қатыспайтыны көрсетілді. In vitro жағдайлардағы қосымша зерттеулер деректері микросомальді карбонил-редуктазаның лубипростонның M3 метаболитіне дейін қарқынды биотрансформациясына қатысу ықтималдығын көрсетеді. Бұдан бөлек, адам бауырының микросомалары пайдаланылған in vitro зерттеулерде лубипростонның келесі P450 изоферменттеріне: 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 және 2E1 қатысты тежегіш әсерінің жоқтығы көрсетілді, ал in vitro жағдайларда адам гепатоциттерінің бастапқы өсірінділерінде лубипростон 1A2, 2B6, 2C9 және 3A4 изоферменттерін индукцияламайтыны көрсетілді. Қолда бар деректер қан плазмасының ақуыздарымен байланысу орнына бәсекелестікке байланысты немесе P450 цитохром изоферменттері түрткі болатын клиникалық мәні бар дәріаралық өзара әрекеттесулер болуы мүмкіндігін көрсетеді.

Дифенилгептанның апиын-туындыларымен (мысалы, метадон) өзара әрекеттесу мүмкіндігі: клиникалық зерттеулерде көрсетілгендей, дифенилгептан туындыларының химиялық класына жататын апиындардың әсерімен (мысалы, метадон) асқазан-ішек жолындағы 2 типті хлорлы өзекшелердің лубипростон түрткі болатын белсенділенуінің дозаға тәуелді азаюы жүреді. Сол себептен, дифенилгептан туындыларын бір мезгілде қабылдау Амитиза™ препаратының тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Алдын ала сақтану және сақтық шаралары

Жүрек айну

Амитиза™ препаратын қабылдау кезінде жүрек айнудың пайда болуы мүмкін; бұл симптом әдетте препаратты тамақпен бірге қабылдаған кезде азаяды.

Диарея

Ауыр диареяда Амитиза™ препаратын тағайындамау керек. Емдеу кезінде диареяның пайда болуы мүмкін екенін пациентке ескерту қажет. Бұдан бөлек, ауыр диарея дамыған кезде препаратты қабылдауды тоқтату және дәрігерге қаралу қажеттігі жөнінде пациентке ескерткен жөн.

Ентігу

Клиникалық зерттеулер барысында Амитиза™ препаратын қабылдаған кезде ентігу плацебо алған СИІ, ТІС-І және ОИІ бар пациенттердегі 0%, 1%, және 1%-дан азырақпен салыстырғанда СИІ, ТІС-І және ОИІ бар пациенттердің тиісінше 3%, 1% және 1%-дан азырағында дамыды. Амитиза™ препаратын тәулігіне екі рет 24 мкг дозада қабылдаған кезде ентігудің пайда болғаны туралы тіркеуден кейінгі хабарлар бар. Кейбір пациенттер ентігудің салдарынан препаратты қабылдауды тоқтатты. Ентігу әдетте препараттың бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 30 – 60 минут өткен соң жедел пайда болатын кеудедегі қысылу сезімі және/немесе дем алудың қиындауы ретінде сипатталды. Бұл симптомдар әдетте препаратты қабылдағаннан кейін бірнеше сағаттан соң басылса да, көптеген пациенттерде ол кезекті дозаны қабылдағаннан кейін пайда болады.

Ішек бітелісі

Асқазан-ішек жолының механикалық обструкциясына күдік туғанда Амитиза™ препаратымен емді бастағанға дейін мұқият тексеру жүргізу және мұндай жай-күйдің жоқ екеніне көз жеткізу қажет.

Пациенттердің ерекше топтарында қолдану

Жүктілік

Жүкті әйелдерге қолданғандағы қауіптер санаты: C санаты.

Қауіптердің қысқаша сипаттамасы.

Амитиза™ препаратына жүкті әйелдер арасында талапқа сай, жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Лубипростонды адам үшін ұсынылған дене бетінің ауданына есептелген (мг/м²) ең жоғары дозадан (MRHD, maximum recommended human dose) 0,2-6 есе асатын дозаға баламалы дозада алған теңіз шошқасының буаз ұрғашыларында ұрықтың жатыр ішілік өлуінің жиілігі артқаны байқалды. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде дамудың құрылымдық ақауларының жиілігі артқаны анықталмаған. Амитиза™ препаратын жүктілік кезінде қолданудың әлеуетті пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен артық болған жағдайда ғана қабылдайды.

Клиникалық түсініктер

Қазіргі күнде бар деректер бойынша, клиникалық анықталған жүктілік жағдайларының 15-18% қатар жүретін дәрілік препараттарды қабылдауға тәуелді емес түсік тастаумен аяқталады. Созылмалы идиопатиялық іш қатуы, апиын-индукцияланған іш қатулары немесе тітіркенген ішек синдромы бар жүкті әйелге дәрілік препаратты тағайындағанда емнің барлық қауіптері мен артықшылықтарын таразылау қажет.

Жануарларға жүргізілген зерттеу деректері

Буаз ұрғашы үй қояндары мен егеуқұйрықтарға эмбриофетоуыттылығын зерттеу барысында органогенез кезеңінде адам үшін ұсынылған дене бетінің ауданына есептелген (мг/м²) ең жоғары дозадан (MRHD, maximum recommended human dose) шамамен 338 есе (егеуқұйрықтарда) және 34 есе (үй қояндарында) асатын дозаларда лубипростонды ішу арқылы енгізді. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде лубипростонның ең жоғары дозалары 2000 мг/кг/тәу (егеуқұйрықтарда) және 100 мг/кг/тәу (үй қояндарында) құрады. Ең жоғары дозаны алған егеуқұйрықтарда ұрықтың ерте резорбциясы жиілігінің артуы және жұмсақ тіндердің дамуындағы ақаулар (situs inversus, қасқырдың ауызы) байқалды; алайда бұл әсерлер, сірә, дозалаудың берілген деңгейіндегі ана уыттылығының көріністері аясында дамыған. Лубипростонды 1, 10 және 25 мкг/кг тәуліктік дозаларда (яғни дене бетінің ауданына (мг/м2) есептелген ұсынылатын ең жоғары дозадан шамамен 2 және 6 есе асатын дозаларда) теңіз шошқаларына буаздықтың 40-тан 53-ші күнін қоса көп рет енгізген кезде ұрықтың құрсақ ішілік өлу жиілігінің артуы байқалған. Лубипростонның ұрықтың құрсақ ішінде өлуіне әкелу қабілеті макака-резустарға жүргізілген зерттеулерде де танылған. Макакалардың ұрғашыларына лубипростонды ішу арқылы жүктіліктің 110-нан 130-шы күніне дейін 10 және 30 микрограмм/кг/тәу дозаларда (дене бетінің ауданына (мг/м2) есептелген ұсынылатын ең жоғары дозадан шамамен 3 және10 есе асатын дозалар) енгізген. Ұрықтың құрсақ ішінде өлуі лубипростонды 10 мкг/кг дозада алған топтағы бір маймылда байқалған, бұл осы түр үшін әдебиеттегі деректерге сәйкес келеді. Препаратты енгізуге байланысты жағымсыз әсерлер маймылдарда байқалған жоқ.

Емізуші аналар

Лубипростонның емшек сүтімен бөлінетіндігі белгісіз. Препаратты егеуқұйрықтарға ішу арқылы енгізген кезде лубипростонның немесе оның белсенді метаболиттерінің емшек сүтіндегі іздері анықталмаған. Лубипростон сұйықтықтың ішек саңылауына сөлінісін және оның жиырылуын ұлғайтатындықтан, анасы препаратты қабылдайтын емшектегі балада диарея пайда болуын бақылау керек. Емізетін аналарға Амитиза™ препаратын сақтықпен тағайындайды.

Балалар жасы

Препараттың балалар мен жасөспірімдерге тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Егде жас

Созылмалы идиопатиялық іш қату

Амитиза™ препаратының егде пациенттер қосалқы тобындағы (65 жас және одан үлкен) тиімділігі жалпы зерттеу популяциясындағы осындайға ұқсас болды. 65 жастағы және одан үлкен пациенттер дозаны таңдау, тиімділігін бағалау жөніндегі зерттеулерде және ұзақ мерзімдік зерттеулер барысында препаратты қабылдаған іш қатуы бар пациенттердің жалпы санының 15,5% құрады, ал 75 жастағы және одан үлкен пациенттер – 4,2% құрады. Амитиза™ препаратын қабылдаған егде пациенттерде емдеу аясындағы жүрек айну препаратты қабылдаған науқастардың жалпы популяциясындағыға қарағанда сирек туындады (тиісінше, 29%-ға қарсы 19%).

Апиын-индукцияланған іш қатулар

Амитиза™ препаратының 65 жастағы және одан үлкен егде пациенттердің қосалқы тобындағы (олардың 8,8% 65 жастағы және одан үлкендер және 1,6% –75 жастағы және одан үлкен науқастар құрады) қауіпсіздік бейіні жалпы зерттеу популяциясындағы осындаймен салыстырмалы болды. Амитиза™ препаратымен жүргізілген зерттеулерге 65 жастағы және одан асқан пациенттер өте аз қатысқандықтан, препараттың ОИІ бар егделердегі және неғұрлым жасырақ пациенттердегі тиімділігін салыстыру мүмкін емес.

Іш қатумен тітіркенген ішек синдромы

Амитиза™ препаратының 65 жастағы және одан үлкен егде пациенттердің қосалқы тобындағы (олардың 8,0% 65 жастағы және одан үлкендер және 1,8% –75 жастағы және одан үлкен науқастар құрады) қауіпсіздік бейіні жалпы зерттеу популяциясындағы осындаймен салыстырмалы болды.

Амитиза™ препаратымен жүргізілген зерттеулерге 65 жастағы және одан асқан пациенттер өте аз қатысқандықтан, препараттың ТІС-І бар егделердегі және неғұрлым жасырақ пациенттердегі тиімділігін салыстыру мүмкін емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының бұзылыстарында дозаны түзету қажет емес.

Бауыр функциясының бұзылуы

Баур функциясы қалыпты субъектілерден айырмашылығы, бауыр функциясының орташа (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) және айқын (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бұзылыстары бар пациенттерде лубипростонның және оның белсенді M3 метаболитінің жоғарырақ жүйелі экспозициясы байқалды. Клиникалық қауіпсіздік деректері бойынша, бауыр функциясының біршама айқын бұзылыстарында жағымсыз құбылыстар жиілігі мен ауырлығының артқаны байқалды.

Созылмалы идиопатиялық іш қатуы немесе апиын-индукцияланған іш қатулары және бауыр функциясының орташа бұзылыстары бар пациенттерде емдеуді Амитиза™ препаратының неғұрлым төмен дозларынан бастау керек. Бауыр функциясының айқын бұзылыстары бар пациенттерде бастапқы дозаны барлық көрсеткіштер жағдайында төмендетеді. Бауыр функциясының елеусіз бұзылыстары бар пациенттерде (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) дозаны түзету қажет емес.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері.

Белгісіз

Бүгінгі күнде Амитиза™ препаратымен артық дозаланудың расталған екі мәлімдемесі бар. Алғашқы жағдайда үш жастағы бала препараттың 7 немесе 8 капсуласын (24 мкг дозада) кездейсоқ жұтып қойған; оқиға толық сауығумен аяқталды. Екінші жағдайда зерттеуге қатысушы пациент тәулігіне 96 мкг-ден күн сайын 8 күн бойы өз бетінше қабылдаған. Препаратты қабылдау кезінде жағымсыз реакциялар байқалған жоқ. Бұдан бөлек, препараттың жүрек реполяризациясына әсерін зерттеу жөніндегі 1 фазадағы зерттеу барысында 144 мкг Амитиза™ препаратын (ұсынылған ең жоғары дозадан 6 есе артық) бір рет қабылдағаннан кейін 51 дені сау еріктілердің 38-інде жағымсыз құбылыс байқалды, оның зерттелуші препаратпен байланысына, кем дегенде, ықтимал деп баға берілді. Еріктілердің 1% және одан көбінде мынадай жағымсыз реакциялар байқалды: жүрек айну (45%), диарея (35%), құсу (27%), бас айналу (14%), бас ауыру (12%), іштің ауырулары (8%), терінің қызаруы/ыстық көтерілу (8%), кекіру (8%), ентігу (4%), тері жамылғысының бозаруы (4%), іштегі жайсыздық сезімі (4%), анорексия (2%), жалпы әлсіздік (2%), кеуде қуысы аймағындағы жайсыздық (2%), ауыздың құрғауы (2%), гипергидроз (2%) және естен тану (2%).

Шығарылу түрі және қаптамасы

Вискоза талшығынан жасалған толтырғышпен бірге үш қабат материалдан (картон, алюминий фольга, термодәнекерленетін қабат) тұратын дәнекерленетін жарғақшалы және ақ түсті полипропилен қақпағы бар ақ түсті тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға 60 капсуладан.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға 1 құтыдан салынады.

25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

4 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Каталент Фарма Солюшнс, ЖШҚ, АҚШ

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Такеда Фармасьютикалс АҚШ, Инк, АҚШ

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Пэкеджинг Координаторс, ЖШҚ, АҚШ

Шығарылым сапасын бақылаушы ұйымның атауы және елі

Р-Тек Уено, Кобе Эр энд Ди Инститьют, Жапония

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын, дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Takeda Osteuropa Holding GmbH» компаниясының (Австрия) Қазақстандағы өкілдігі

Алматы қ., Шашкин к-сі 44

Телефон: +7 (727) 2444004, Факс: +7 (727) 2444005

Электронды пошта DSO-KZ@takeda.com