Эфавиренз (Маклеодс Фармасьютикалз Лимитед)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эфавиренз

Международное непатентованное название

Эфавиренз

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эфавиренз 600 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (РН 102), натрия лаурилсульфат, магния стеарат,

состав оболочки: Опадрай 03В52055 желтый (Opadry 03В52055 Yellow) (гипромеллоза, железа (III) оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль)

Описание

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «ML 12» на одной стороне, гладкие с другой стороны

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия.

Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз

Код АТХ J05AG03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. У неинфицированных добровольцев максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови 1.6–9.1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое повышение максимальной концентрации (Cmax) и увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) наблюдались при приеме доз до 1600 мг. При повышении дозы увеличение этих показателей было непропорциональным ввиду того, что при повышенных дозах препарат абсорбировался не полностью. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови (3–5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесные концентрации в плазме крови достигались через 6–7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии средние значения максимальной (Cmax) и минимальной (Cmin) концентрации и AUC были линейными при суточных дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, Cmax в стабильном состоянии составила 12.9 µM, Cmin в стабильном состоянии – 5.6 µM, AUC – 184 µM.

Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы 600 мг эфавиренза у неинфицированных добровольцев увеличилась на 28 % и 79 % при применении с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с биодоступностью дозы 600 мг, принятой натощак.

Распределение. Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99.5–99.75 %), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ‑1 (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0.26 до 1.19 % (в среднем – 0.69 %) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация. Клинические исследования и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронидацией этих гидроксилированных метаболитов, которые, в основном, неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.

Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы по 200-400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42 % ниже), и к более короткому конечному периоду полувыведения по сравнению с приемом разовой дозы.

Выведение. Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения до 52 часов после приема однократной дозы и 40–55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14–34 % радиоактивно-меченой дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза в неизменном виде.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени. Имеются данные об увеличении периода полувыведения эфавиренза в 2 раза у одного пациента с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) после однократного назначения Эфавиренза, что, возможно, свидетельствует о более высокой степени кумуляции эфавиренза у таких пациентов. Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить влияние умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Пол, раса, возраст. Имеются отдельные сообщения, что женщины, представители азиатских национальностей и жители Тихоокеанских островов более подвержены воздействию эфавиренза, хотя нет данных о меньшей переносимости препарата у данных групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.

Дети. Фармакокинетические параметры эфавиренза в стабильном состоянии у детей прогнозировались на основании популяционной фармакокинетической модели и представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Прогнозируемая стабильная фармакокинетика эфавиренза у ВИЧ-инфицированных детей*.

* Дозировка для пациентов весом менее 40 кг указана только для информации.

Исследования у 49 педиатрических пациентов, получавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг в соответствии с весом тела, установили, что Cmax составила 14.1 μM, Cmin - 5.6 μM, AUC – 216 μM/час. Фармакокинетика эфавиренза у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.

Фармакодинамика

Механизм действия. Эфавиренз – это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена прямым блокированием фермента обратной транскриптазы (ОТ) вируса иммунодефицита человека. Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).

Антивирусная активность. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % подавления диких штаммов или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов in vitro, колеблется в диапазоне от 0.46 до 6.8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.

Резистентность. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против штаммов ВИЧ-1 с аминокислотными заменами в позициях 48, 108, 179, 181 или 236 в ОТ или с аминокислотными заменами в протеазе ВИЧ-1 была аналогична наблюдаемой для диких штаммов вируса. Однократные замены, которые привели к самой высокой резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, повышение резистентности в 17-22 раза) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, повышение резистентности в 18-33 раза). В мутациях ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ, наблюдалось более чем 100-кратное уменьшение чувствительности.

Мутация K103N наиболее часто встречается в вирусных штаммах пациентов, у которых наблюдались рецидивы в ходе клинических исследований эфавиренза в сочетании с индинавиром или зидовудином+ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз. Также наблюдались замены в позициях ОТ 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой, чаще они наблюдались только в сочетании с K103N. Мутация аминокислотного замещения в ОТ, связанного с резистентностью к эфавирензу, не зависела от других антиретровирусных препаратов (АРВП), используемых в комплексе с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.

Вирусные штаммы, выделенные из МКПК пациентов, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза, которые продемонстрировали неудачный результат лечения (по повышению вирусной нагрузки), оценивались на восприимчивость к ННИОТ. Тринадцать штаммов, ранее характеризуемых как резистентные к эфавирензу, также явились резистентными к невирапину и делавирдину. Пять из этих ННИОТ-резистентных штаммов имеют K103N или валин–изолейциновую замену в позиции 108 (V108I) в ОТ. Три из исследуемых штаммов, приведших к неудачному результату лечения эфавирензом, остались восприимчивыми к эфавирензу в клеточной культуре и также были восприимчивыми к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз (ИП) является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью.

Показания к применению

• ВИЧ-1 инфекция в составе комбинированной противовирусной терапии у взрослых, подростков и детей старше 6 лет

В настоящее время нет данных по применению Эфавиренза у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, когда число CD4 <50 клеток/мм3 или при неэффективности терапии с ингибитором протеаз (ИП). Вероятность перекрестной резистентности между Эфавирензом и ИП не подтверждена, поэтому неизвестна эффективность комбинированной терапии ИП после неэффективности терапии Эфавирензом.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРТ). Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими АРВП. Эфавиренз рекомендовано принимать натощак. Повышения концентраций эфавиренза, наблюдавшиеся после применения Эфавиренза во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций. Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.

Взрослые. Рекомендованная доза Эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с/без ингибиторов протеаз (ИП) составляет 600 мг внутрь 1 раз/сут.

Коррекция доз. В случае совместного применения Эфавиренза с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг (каждые 12 ч), а доза Эфавиренза уменьшена в два раза до 300 мг/сут. При прекращении терапии вориконазолом, доза Эфавиренза может быть восстановлена до первоначальной дозы. При совместном назначении Эфавиренза с рифампицином у пациентов с массой тела ≥ 50 кг, доза Эфавиренза может быть увеличена до 800 мг/сут.

Дети и подростки (с 6 до 17 лет с массой тела ≥40 кг). Рекомендованная суточная доза Эфавиренза в комбинации с ИП и/или НИОТ составляет 600 мг в сутки. Эфавиренз в таблетках следует назначать только детям и подросткам, которые способны легко глотать.

Дети и подростки (от 6 до 17 лет с массой тела <40 кг). Дети и подростки от 6 до 17 лет при массе тела менее 40 кг могут принимать Эфавиренз в таблетках по 200 мг и 50 мг. Эфавиренз в таблетках следует назначать детям, которые могут проглотить таблетку.

Безопасность и эффективность применения таблеток Эфавиренза у детей до 3 лет и у детей с массой тела менее 13 кг не установлены.

Побочные действия

Побочные реакции, классифицированные по частоте их возникновения. Частота определялась как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Очень часто

• сыпь

Часто

• зуд

• боли в животе, тошнота, рвота, диарея

• усталость, депрессия

• головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и необычные сновидения, нарушение внимания, головные боли, нарушение мозжечковой координации и равновесия

• гипертриглицеридемия

Нечасто

• реакции гиперчувствительности, включая экссудативную полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона

• острый гепатит, панкреатит

• аффективная лабильность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, психоз, суицидальные идеи, агрессивное поведение, параноидальные реакции, маниакальные реакции

• ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, тремор

• нечеткость зрительного восприятия

• звон в ушах, вертиго

• приливы крови к кожным покровам

• гинекомастия (у мужчин и женщин)

• гиперхолестеринемия

Редко

• печеночная недостаточность

• бред, невроз, завершенный суицид

• фотоаллергический дерматит

• комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жирового слоя, увеличение внутрибрюшных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жировых отложений в задней части шеи (горб бизона)

• инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактацемия

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью)

• одновременный прием эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин) вследствие конкурентного связывания эфавиренза с CYP3A4 и ингибирования метаболизма, которое может привести к серьезным или жизнеугрожающим состояниям, включая аритмию сердца, продолжительный седативный эффект или угнетение дыхания

• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза)

• беременность и период лактации

• детский возраст до 6 лет с массой тела менее 40 кг

• лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP3A4. Плазменные концентрации Эфавиренза могут изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4. В свою очередь, Эфавиренз способен изменять плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами для изоферментов CYP3A4 или CYP2B6, вследствие индукции данных изоферментов. При совместном приеме Эфавиренза с субстратами CYP3A4 в первые дни терапии необходимо соблюдать меры предосторожности вследствие риска повышения концентрации уровней препаратов и развития тяжелых и жизненно угрожающих состояний (сердечная аритмия, длительный седативный эффект, угнетение дыхания). Следует проявлять осторожность при совместном применении эфавиренза с такими препаратами, как производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), мидазоламом, триазоламом, бепридилом, цизапридом и пимозидом.

Одновременный прием со средствами против ретровирусов

Фосампренавир кальция/ритонавир. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению фосампренавира кальция.

Атазанавир. Эфавиренз уменьшает эффект атазанавира. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению атазанавира для регулирования совместного назначения со Эфавирензом.

Индинавир/ритонавир. Оптимальная доза индинавира при назначении в комбинации с эфавирензом неизвестна. Увеличение дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 часов не компенсирует повышенный метаболизм индинавира по причине приема эфавиренза. При приеме повышенной дозы индинавира (1000 мг каждые 8 часов) с эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC и Cmax индинавира снизились, в среднем, на 33-46 % и 39-57 %, по сравнению с приемом только одного индинавира (800 мг каждые 8 часов). При приеме Эфавиренза по 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром по 800/1000 мг 2 раза/сут у пациентов с вирусом ВИЧ-1 (n=6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза была в целом сопоставима с данными, полученными у неинфицированных добровольцев. При совместном назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром не требуется коррекции дозы эфавиренза.

Лопинавир/ритонавир. При совместном приеме комбинации лопинавира/ритонавира со Эфавирензом наблюдается значительное снижение Cmin лопинавира по сравнению с приемом только комбинации лопинавира/ритонавира. Поэтому при комбинации со Эфавирензом необходимо увеличить назначаемую дозу комбинации лопинавира/ритонавира в виде таблеток до 500/125 мг или в виде раствора для перорального применения до 533/133 мг (4 капсулы или 6.5 мл) 2 раза/сут с едой. Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лопинавира/ритонавира для коррекции совместного назначения этой комбинации со Эфавирензом.

Дарунавир/ритонавир. При приеме Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (800/100 мг 1 раз/сут) отмечалась близкая к оптимальной Cmin дарунавира в плазме крови. Поэтому при применении дарунавира/ритонавира в комбинации со Эфавирензом следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза/сут. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира для регулирования совместного назначения со Эфавирензом.

Маравирок. При совместном назначении маравирока (100 мг 2 раза/сут) со Эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC12 и Cmax снижались на 45 % и 51 %, соответственно. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению маравирока для регулирования совместного применения со Эфавирензом.

Ралтегравир. При совместном применении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с ралтегравиром (400 мг разовая доза) отмечалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальной и минимальной концентрации в плазме крови (Cmax и Cmin) ралтегравира на 36 %, 36 % и 21 %, соответственно. Механизм взаимодействия основан на индуцировании эфавирензом изоферментов печени UGT1A1. Коррекции дозы для ралтегравира не требуется.

Ритонавир. Изучение одновременного применения Эфавиренза 600 мг (1 раз/сут перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев показало, что эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение печеночных ферментов). При применении Эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянный контроль уровня ферментов печени.

Саквинавир. При приеме саквинавира (1200 мг 3 раза/сут в форме мягких желатиновых капсул) вместе с Эфавирензом, AUC и Cmax саквинавира снижались на 62 % и 45-50 %, соответственно. Применение Эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ИП не рекомендуется.

Эфавиренз. Одновременное применение Эфавиренза с другими препаратами, содержащими эфавиренз (например, Атрипла), не рекомендовано, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при совместном применении с рифампицином).

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Боцепревир. При приеме эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут) остаточная концентрация боцепревира в плазме снижается (Cmin ↓44 %). Клиническое значение данного снижения неизвестно.

Телапревир. Одновременное применение телапревира и эфавиренза приводит к снижению экспозиции телапревира и эфавиренза. При совместном применении телапревира 1125 мг каждые 8 ч и эфавиренза 600 мг 1 раз/сут, AUC, Cmax и Cmin телапревира уменьшились на 18 %, 14 % и 25 %, соответственно, в сравнении с применением только телапревира 750 мг каждые 8 ч. AUC, Cmax и Cmin эфавиренза уменьшились на 18 %, 24 % и 10 %, соответственно. Для дополнительной информации о совместном применении телапревира и эфавиренза необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению телапревира.

Симепревир. Совместное назначение симепревира с эфавирензом приводит к значительному снижению концентраций симепревира в плазме крови из-за индукции цитохрома P3A эфавирензом, который может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное введение симепревира с Эфавирензом не рекомендовано. Более подробную информацию см. в инструкции по медицинскому применению симепревира.

Антимикробные препараты

Рифампицины. Рифампицин снизил AUC эфавиренза на 26 % и Cmax на 20 % у 12 неинфицированных добровольцев. При приеме с рифампицином дозу Эфавиренза необходимо увеличить до 800 мг/сут у пациентов весом 50 кг и более. Коррекции дозы рифампицина при приеме со Эфавирензом не требуется.

У неинфицированных добровольцев эфавиренз снижал Cmax и AUC рифабутина на 32 % и 38 %, соответственно, и повысил клиренс рифабутина. Рифабутин значительно не влияет на фармакокинетику эфавиренза. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50 % при совместном применении с эфавирензом. При совместном назначении рифабутина (2-3 раза в неделю) с Эфавирензом доза рифабутина может быть увеличена на 50 %.

Кларитромицин. Одновременное применение Эфавиренза 400 мг 1 раз/сут с кларитромицином в дозировке 500 мг (каждые 12 ч) в течение семи дней значительно влияет на фармакокинетику кларитромицина. AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39 % и 26 %, соответственно, однако AUC и Cmax гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 34 % и 49 %, соответственно, при применении в комплексе с Эфавирензом. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. У 46 % неинфицированных добровольцев при приеме Эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При совместном применении Эфавиренза с кларитромицином коррекции дозы Эфавиренза не требуется. Кларитромицин может быть заменен на другой препарат.

Противогрибковые препараты

Вориконазол. Совместное применение Эфавиренза (400 мг внутрь 1 раз/сут) с вориконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев приводило к двустороннему взаимодействию. AUC и Cmax вориконазола в стабильном состоянии снизилась на 77 % и 61 %, соответственно, тогда как AUC и Cmax эфавиренза в стабильном состоянии повысились на 44 % и 38 %, соответственно. Совместное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.

После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (300 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC и Cmax вориконазола понизились на 55 % и 36 % соответственно, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут; AUC эфавиренза был эквивалентен, но Cmax понизился на 14 % в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.

После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (400 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC вориконазола понизился на 7 % и Cmax увеличился на 36 %, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут. Такие различия не рассматривались как клинически значимые. AUC эфавиренза повысился на 17 %, а Cmax был эквивалентен в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.

При совместном применении Эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг 2 раза/сут, а дозу Эфавиренза необходимо уменьшить на 50 %, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу Эфавиренза.

Итраконазол. Совместное применение эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с итраконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев снизило стабильный уровень AUC, Cmax, и Cmin итраконазола на 39 %, 37 % и 44 %, соответственно, а те же показатели гидроксиитраконазола на 37 %, 35 % и 43 %, соответственно, по сравнению с приемом только итраконазола. Воздействия на фармакокинетику эфавиренза не оказывалось. Поскольку рекомендаций по дозировке итраконазола сделать нельзя, необходимо рассмотреть альтернативный вариант применения другого противогрибкового препарата.

Позаконазол. Совместное применение Эфавиренза (400 мг внутрь 1 раз/сут) с позаконазолом (400 мг внутрь 2 раза/сут) снизило AUC и Cmax позаконазола на 50 % и 45 %, соответственно, в сравнении с приемом только позаконазола. Следует избегать одновременного приема позаконазола и Эфавиренза, если польза для пациента не превышает риск.

Антималярийные вещества

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид. Совместное применение Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с атоваквоном и прогуанилом (250/100 мг 1 раз/сут) снизило AUC и Cmax на 75 % и 44 %, соответственно, для атоваквона и AUC на 43 % для прогуанила, посредством индукции глюкуронидации. При любой возможности следует избегать одновременного приема атоваквона/прогуанила с Эфавирензом.

Артеметер-люмефантрин. Одновременное применение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с таблетками артеметер 20 мг/люмефантрин 120 мг (6 раз по 4 таблетки в течение 3 дней) приводило к снижению экспозиции артеметера, дигидроартемизинина (активного метаболита артеметера) и люмефантрина примерно на 51 %, 46 %, и 21 %, соответственно. Экспозиция эфавиренза значительно не изменялась. Необходимо принимать во внимание то, что вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина и люмефантрина при совместном применении с Эфавирензом, противомалярийный эффект может снижаться.

Гиполипидемические вещества

Совместное применение эфавиренза с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы: аторвастатином, правастатином или симвастатином показало снижение концентрации статина в плазме крови у неинфицированных добровольцев. Необходимо проводить периодический мониторинг уровня холестерина. Может потребоваться коррекция дозы статина.

Аторвастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с аторвастатином (10 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax аторвастатина в стабильном состоянии на 43 % и 12 %, соответственно, 2-гидрокси-аторвастатина - на 35 % и 13 %, соответственно, 4- гидрокси-аторвастатина - на 4 % и 47 %, соответственно, и общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы - на 34 % и 20 %, соответственно, по сравнению с применением только аторвастатина.

Правастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с правастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax правастатина в стабильном состоянии на 40 % и 18 %, соответственно, в сравнении с режимом применения только правастатина.

Симвастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с симвастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax симвастатина в стабильном состоянии на 69 % и 76 %, соответственно, активных метаболитов, таких как симвастатиновая кислота - на 58 % и 51 %, соответственно, общих активных ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - на 60 % и 62 %, соответственно, а общих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - на 60 % и 70 %, соответственно, по сравнению с режимом приема только симвастатина. Совместное применение эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не оказало воздействия на значения AUC или Cmax эфавиренза. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин/аценокумарол. Взаимодействие варфарина/аценокумарола и Эфавиренза не изучалось, хотя возможно потенциальное увеличение или уменьшение концентрации в плазме и эффективности варфарина и аценокумарола. Поэтому может потребоваться коррекция дозы варфарина и аценокумарола.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с карбамазепином (400 мг 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев привело к двухстороннему взаимодействию. AUC, Cmax и Cmin карбамазепина в стабильном состоянии снизились на 27 %, 20 % и 35 %, соответственно, тогда как AUC, Cmax и Cmin Эфавиренза в стабильном состоянии снизились на 36 %, 21 %, и 47 %, соответственно. AUC, Cmax и Cmin карбамазепин-эпоксида (активного метаболита) в стабильном состоянии остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме необходимо периодически контролировать. Данные о совместном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина отсутствуют; следовательно, нельзя сделать рекомендации относительно дозировки, также необходимо рассмотреть альтернативную противосудорожную терапию.

Прочие противосудорожные препараты. Данные по потенциальному взаимодействию Эфавиренза с фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 отсутствуют. При применении Эфавиренза одновременно с такими препаратами существует возможность снижения или увеличения концентраций каждого вещества в плазме; следовательно, необходимо проводить периодический мониторинг уровней их содержания в плазме. Специальные исследования взаимодействия Эфавиренза с вигабатрином или габапентином не проводились. Не ожидалось наличие клинически значимых взаимодействий, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно неизменными в моче и маловероятно, что они будут конкурировать за метаболические ферменты и пути выведения, аналогичные метаболическим ферментам и путям выведения Эфавиренза.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Гормональные контрацептивы

Оральные. При совместном применении оральных контрацептивов (этинилэстрадиола 0.035 мг/норгестимата 0.25 мг 1 раз/сут) и Эфавиренса (600 мг 1 раз/сут) в течение 14 дней, Эфавиренз не оказывал воздействия на концентрации этинилэстрадиола. Концентрации в плазме норэлгестромина и левоногестрела, активных метаболитов норгестимата, значительно снижались в присутствии эфавиренза. AUC, Cmax и Cmin норэлгестромина снижались на 64 %, 46 % и 82 %, соответственно, и AUC, Cmax и Cmin левоногестрела снижались на 83 %, 80 % и 86 %, соответственно. Клиническая значимость этих эффектов не известна. Эффект этинилэстрадиола/норгестимата на концентрацию Эфавиренза в плазме не наблюдался.

Инъекции. Информация относительно Эфавиренза и инъекционной гормональной контрацепции ограничена. В трехмесячном исследовании лекарственного взаимодействия депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и Эфавиренза, уровни прогестерона в плазме для всех субъектов остались ниже 5 нг/мл, с учетом подавления овуляции.

Имплантаты. Взаимодействие между этоногестрелом и Эфавирензом не изучалось. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о неэффективности методов контрацепции этоногестрелом у пациентов, принимавших Эфавиренз. Снижение воздействия этоногестрела, возможно за счет индукции изофермента CYP3A4.

Иммунодепрессанты. При применении иммунодепрессантов, метаболизируемых CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса или сиролимуса) с эфавирензом, можно ожидать понижения воздействия иммунодепрессантов вследствие индукции CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессантов. В начале и после прекращения терапии Эфавирензом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессантов в течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Метадон. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков совместное применение эфавиренза с метадоном привело к снижению концентрации метадона в плазме и развитию симптомов абстиненции. Для облегчения симптомов абстиненции требовалось повышение дозы метадона в среднем на 22 %. Необходимо проводить мониторинг пациентов и при наличии симптомов абстиненции необходимо увеличивать дозу метадона.

Антидепрессанты. При совместном применении пароксетина и Эфавиренза клинически значимые эффекты на фармакокинетические параметры отсутствовали. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и пароксетина. Сертралин несущественно изменяет фармакокинетику эфавиренза. При совместном применении с эфавирензом Cmax, Cmin и AUC сертралина снижались на 28.6-46.3 %. Поэтому дозу сертралина необходимо увеличить при применении с эфавирензом для компенсации индукции метаболизма сертралина эфавирензом. Увеличение дозы сертралина определяется клиническим ответом. Наблюдалось снижение AUC и Cmax бупропиона с замедленным высвобождением (150 мг 1 раз/сут) при применении со Эфавирензом (600 мг 1 раз/сут) на 55 % и 34 %, соответственно, AUC гидроксибупропиона не изменялась, а Сmax увеличилась на 50 % вследствие индукции CYP2B6. Увеличение дозы бупропиона определяется клиническим ответом и не должно превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекция дозы Эфавиренза не требуется.

Цетиризин. Цетиризин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз понижал Cmax цетиризина на 24 %, но не изменял AUC цетиризина. Такие изменения не рассматриваются в качестве клинически значимых. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и цетиризина.

Лоразепам. Эфавиренз повышал Cmax и AUC лоразепама на 16.3 % и 7.3 %, соответственно. Маловероятно, что фармакокинетическое взаимодействие Эфавиренса с лоразепамом будет клинически значимым. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и лоразепама.

Антагонисты кальция. Коррекции дозы Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) при приеме с дилтиаземом (240 мг 1 раз/сут внутрь) у неинфицированных добровольцев приводили к снижению AUC, Cmax, Cmin дилтиазема на 69 %, 60 % и 63 %, соответственно; дезацетил дилтиазема на 75 %, 64 % и 62 %, соответственно; N-монодезметил дилтиазема на 37 %, 28 % и 37 %, соответственно, в сравнении с введением только дилтиазема. Хотя фармакокинетические параметры эфавиренза были немного повышены (11 %-16 %), такие изменения не рассматриваются как клинически значимые, поэтому коррекции дозы эфавиренза при введении с дилтиаземом не требуется.

Данные по ожидаемому взаимодействию Эфавиренза с другими антагонистами кальция, кроме субстратов фермента CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) отсутствуют. При одновременном применении Эфавиренза с одним из этих препаратов существует вероятность снижения концентрации антагониста кальция в плазме крови. Коррекция дозы антагонистов кальция определяется клиническим ответом.

Исследование взаимодействия с каннабиоидами. Эфавиренз не связывается с каннабиоидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиоиды. Для подтверждения положительных результатов следует использовать более специфичный метод газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Особые указания

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, так как это приводит к неэффективности терапии.

Необходимо изучить инструкцию лекарственных препаратов, назначаемых совместно со Эфавирензом.

Если прием какого-либо АРВП, входящего в состав комбинированной терапии, прекращен в связи с подозрением на непереносимость, следует тщательно рассмотреть вопрос об одновременной отмене всех АРВП. После исчезновения симптомов непереносимости возобновление применения АРВП следует начать одновременно. Прерывистая монотерапия и последовательное повторное назначение АРВП не рекомендованы в связи с повышением вероятности образования мутантных штаммов, устойчивых к этим препаратам.

Совместное введение Эфавиренза в сочетании с препаратами, которые так же содержат эфавиренз не рекомендовано, за исключением случаев необходимости корректировки дозы, например с рифампином.

Кожная сыпь. В клинических исследованиях Эфавиренза сообщалось о случаях появления легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при продолжении лечения. Назначение антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Сообщалось о менее чем 1 % случаев появления пузырей, влажной десквамации или образования язв у больных, принимающих Эфавиренз. Случаи возникновения полиморфной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составили 0.14 %. У больных с тяжелой степенью высыпаний, сопровождающейся образованием пузырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Эфавиренз нужно отменить. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых наблюдались кожные реакции, представляющие угрозу жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона). При отмене лечения Эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими АРВП, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

В клинических исследованиях средней продолжительностью 123 дня по выявлению частоты развития высыпаний у детей после приема Эфавиренза, установлено, что высыпания на коже отмечены у 58 из 182 детей (32 %), принимавших участие в исследовании. У 6 детей отмечались высыпания тяжелой степени тяжести. Элементы высыпаний проходили полностью на 27 день терапии при наблюдении за пациентами в течение 3-1507 дней. Детям рекомендуется профилактически назначать антигистаминные препараты до начала терапии Эфавирензом.

Психические симптомы. Пациенты, имевшие нарушения психики в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психоэмоциональной сферы. Также имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, смерти вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении, хотя прямой связи между развитием подобных симптомов и применением эфавиренза нет. Следует проинформировать пациентов, что при возникновении подобных симптомов, им следует немедленно обратиться к своему врачу, чтобы оценить возможную взаимосвязь возникновения симптомов с применением эфавиренза, и, при подтверждении взаимосвязи, определить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Расстройства со стороны нервной системы. В клинических исследованиях часто сообщалось о нежелательных явлениях, таких как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения у пациентов, принимавших эфавиренз в дозировке 600 мг/сут. Симптомы нарушения со стороны нервной системы, как правило, начинают проявляться в течение первого или второго дня лечения и обычно проходят после первых 2-4 недель. При появлении таких общих симптомов, пациентов следует проинформировать о том, что они проходят при продолжении лечения и не являются предвестниками последующего развития других, реже встречающихся нарушений со стороны психоэмоциональной сферы.

Эпилептические припадки. У пациентов, принимавших Эфавиренз, судороги наблюдались редко, в основном, при наличии эпилептических припадков в анамнезе. Пациентам, одновременно принимающим противосудорожные препараты, которые первично метаболизируются в печени, например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходим постоянный контроль уровня данных лекарственных препаратов в плазме крови. При совместном применении карбамазепина с Эфавирензом, концентрация карбамазепина в плазме крови уменьшалась, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе.

Влияние пищи. Прием Эфавиренза с пищей может усилить воздействие эфавиренза и привести к повышению частоты возникновения побочных эффектов. Можно рекомендовать прием Эфавиренза на голодный желудок, предпочтительно перед сном.

Синдром реактивации иммунитета. Синдром реактивации иммунитета наблюдался у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ), включая Эфавиренз. На начальном этапе лечения у пациента, иммунная система которого реагирует на КАРТ, может развиться воспалительная реакция на латентные или остаточные оппортунистические инфекции. Подобные реакции следует своевременно выявить и назначить соответствующее лечение.

Развитие аутоиммунных заболеваний (таких, как болезнь Грейвса), стало следствием синдрома реактивации иммунитета, однако, эти заболевания проявлялись в разное время терапии, даже через несколько месяцев после начала лечения.

Специальные группы

Нарушения функции печени. Метаболизм эфавиренза осуществляется через систему цитохрома Р450. Клинический опыт по применению эфавиренза у больных с хроническими заболеваниями печени ограничен, поэтому не рекомендуется принимать Эфавиренз пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Существует повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально фатальных осложнений у пациентов с заболеваниями печени, включая хронический гепатит В или С, получающих КАРТ. В постмаркетинговых обзорах есть данные о возникновении печеночной недостаточности у пациентов с ранее не диагностированными заболеваниями печени.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалась. С мочой выводится только 1 % эфавиренза, поэтому снижение функции почек не играет большой роли в выведении эфавиренза. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

Применение в педиатрии. Действие Эфавиренза не изучалось у детей младше 3 месяцев или с массой тела менее 3.5 кг. Эфавиренс в виде раствора не следует назначать детям младше 3 лет, потому что фармакокинетика эфавиренза может изменяться в данной возрастной группе. Дети в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела ≥ 13 кг могут принимать препарат в виде раствора. Дети и подростки от 6 до 17 лет при весе тела менее 40 кг могут принимать Эфавиренс в таблетках по 200 мг и 50 мг.

Применение у пожилых пациентов. Данные клинических исследований эфавиренза у пожилых пациентов недостаточны для установления влияния возраста на применение эфавиренза.

Ферменты печени. Необходим контроль функции ферментов печени у пациентов с диагностированным гепатитом В или С, с подозрением на наличие данных инфекций в анамнезе, и у больных, принимающих лекарственные препараты, оказывающие гепатотоксическое действие. При стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, у данных пациентов необходимо сопоставить пользу от продолжения лечения с риском развития печеночной недостаточности.

Беременность и период лактации

Имеются сообщения о развитии пороков развития у животных, которым назначался эфавиренз, поэтому пациенткам, принимающим Эфавиренз, следует избегать беременности. Необходимо всегда использовать методы барьерной контрацепции в дополнение к другим методам контрацепции, например, в сочетании с пероральными или другими гормональными контрацептивами.

Эфавиренз не следует применять во время беременности. Эфавиренз секретируется в грудное молоко кормящих женщин. Следует учитывать, что ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Информация по вспомогательным веществам

Из-за содержания лактозы моногидрата в качестве вспомогательного вещества осторожно назначать больным с сахарным диабетом.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортом или потенциально опасными механизмами

Применение Эфавиренза может вызывать головокружение, ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Необходимо сообщить пациентам, что при возникновении таких симптомов следует избегать таких потенциально опасных работ, как управление автотранспортом или движущимися механизмами.

Передозировка

Симптомы: наблюдается усиление симптомов со стороны нервной системы: головокружение, бессонница, сонливость, нарушение внимания и патология сновидений, головные боли.

Лечение: поддерживающая терапия, мониторинг жизненно важных показателей организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки Эфавиренза не существует. Поскольку Эфавиренз активно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Форма выпуска и упаковка

30 таблеток помещают в контейнер полиэтиленовый высокой плотности (HDPE) белого цвета. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в коробку картонную.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Macleods Pharmaceuticals Limited

304, Atlanta Arcade, Marol Church Road, Andheri (East), Mumbai – 400 059, India.

Держатель регистрационного удостоверения

Macleods Pharmaceuticals Limited, Индия

Наименование и страна организации упаковщика

Macleods Pharmaceuticals Limited, Индия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Филиал КОО «Macleods Pharmaceuticals Limited» , Республика Казахстан

г. Алматы, ул. Тулебаева 38/61, 5 этаж

Тел./факс. +7 727 2734593, 8 7011100343

E-mail: danielt@macleodspharma.com.

Руководитель Департамента

специализированной экспертизы ЛС Дерябин П.Н.