ЭТСЭТ® (80 мг)

ЭТСЭТ®

Аторвастатин

Қабықпен қапталған 10 мг, 20 мг, 40 мг және 80 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат - 10.85 мг, 21.70 мг, 43.40 мг немесе 86,80 мг кальций аторвастатині (10.00 мг, 20.00 мг, 40.00 мг немесе 80.00 мг аторвастатинге баламалы);

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кальций карбонаты, повидон (К 30), натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты;

қабық: Опадрай 03F84827 қызғылт*;

қабықтың құрамы Опадрай 03F84827 қызғылт: гипромеллоза, титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, темірдің қызыл тотығы (Е 172).

Екі беті дөңес, дөңгелек пішінді, бір жағында «10» саны таңбаланған қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар (10 мг доза үшін).

Екі беті дөңес, дөңгелек пішінді, бір жағында «20» саны таңбаланған қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар (20 мг доза үшін).

Екі беті дөңес, дөңгелек пішінді, екі жағы тегіс, қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар (40 мг доза үшін).

Екі беті дөңес, дөңгелек пішінді, екі жағы тегіс, қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар (80 мг доза үшін).

Жүрек-қантамыр жүйесі. Липид-модификациялайтын препараттар. Липид-модификациялайтын препараттар, қарапайымдар. HMG CoA-редуктаза тежегіштері. Аторвастатин.

ATХ коды C10AA05. 

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Аторвастатин ішу арқылы қабылдаудан кейін жылдам сіңіріледі және плазмадағы ең жоғары концентрациясына 1-2 сағаттан соң жетеді. Қан плазмасындағы аторвастатиннің сіңірілу деңгейі мен концентрациясы аторвастатин дозасына байланысты. Таблеткалар түріндегі аторвастатиннің биожетімділігі, ерітіндімен салыстырғанда, тиісінше, 95% және 99% құрайды. Аторвастатиннің абсолютті биожетімділігі шамамен 12%, ал ГМГ-КоА редуктазаға қатысты тежеу белсенділігінің жүйелік жетімділігі 30% жуық құрайды. Төмен жүйелік биожетімділігі асқазан жолының шырышты қабығында жүйе алдындағы клиренс және бауыр арқылы алғаш өту кезіндегі биотрансформация себебінен болады.

Таралуы

Аторвастатиннің орташа таралу көлемі 381 л жуық құрайды. Қан плазмасының ақуыздарымен байланысуы >98% құрайды.

Метаболизмі

Аторвастатин Р450 ЗА4 цитохромымен метаболизденіп, осы орайда орто- және парагидроксилденген туындылар және әртүрлі -тотығу өнімдерін түзеді. Метаболизмнің басқа жолдарынан тыс, осы өнімдер әріқарай глюкурондануға жатады. In vitro орто- және парагидроксилденген метаболиттер аторвастатиннің әсеріне баламалы ГМГ-КоА-редуктазаға қатысты тежеу белсенділігін танытады. Препараттың ГМГ-КоА-редуктазаға қатысты тежеу әсері шамамен 70% айналымдағы метаболиттер белсенділігімен айқындалады.

Шығарылуы

Аторвастатин және оның метаболиттері, ең алдымен, бауырдағы және/немесе бауырдан тыс биотрансформациядан кейін өтпен шығарылады, алайда асқазан-бауыр кері айналымына ұшырамайды. Аторвастатиннің орташа жартылай шығарылу кезеңі адамдарда шамамен 14 сағат құрайды. Белсенді метаболиттердің болуына орай, ГМГ-КоА-редуктазаға қатысты тежеу белсенділігі 20-30 сағат бойы сақталады.

Аторвастатин бауыр тасымалдағыштарының субстраты, 1B1 (OATP1B1) және 1B3 (OATP1B3) органикалық аниондарын тасымалдайтын полипептид тасымалдаушысы болып табылады. Аторвастатин метаболиттері OATP1B1 субстраттары болып табылады. Аторвастатин 1 көптеген дәрілік төзімділік ақуызының (MDR1) және сүт безі обырының төзімділік ақуызының (BCRP) субстраты ретінде де айқындалған, ол аторвастатиннің ішекте сіңірілуін және өт клиренсін шектей алады.

Пациенттердің ерекше қауымдары

Егде жастағы адамдар

Егде жастағы (>65 жастағы) дені сау адамдарда қан плазмасындағы аторвастатин мен оның метаболиттерінің концентрациясы, жасырақ тұлғаларға қарағанда, жоғары болса да, жасына қарай екі топтағы тұлғаларда

гиполипидемиялық әсерлері салыстырмалы болды.

Балалар

Ішке қабылдау кезіндегі аторвастатин клиренсі балаларда дене салмағының аллометриялық ауқымдануы кезінде ересектердегі осындаймен ұқсас болды, өйткені гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар балалар (6-дан 17 жасқа дейін) қамтылған деректер бойынша аторвастатиннің қауымдық фармакокинетика үлгісіндегі бірден-бір елеулі параметр дене салмағы болды.

Жынысы

Әйелдерде қан плазмасындағы аторвастатин мен оның метаболиттерінің концентрациясы ерлердегі осындайдан ерекшеленеді (ең жоғары концентрация шамамен 20% жоғары, ал AUC 10%-дан төмен). Алайда осы өзгешеліктердің клиникалық мәні жоқ, ал препараттың гиполипидемиялық әсері ерлер мен әйелдерде бірдей деуге болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек аурулары аторвастатин мен оның метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациясына және оның гиполипидемиялық әсеріне ықпал етпейді.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауырдың созылмалы алкогольдік зақымдануымен (Чайлд-Пью бойынша B класы) науқастарда қан плазмасындағы аторвастатин мен оның метаболиттерінің концентрациясы едәуір жоғары (ең жоғары концентрациясы шамамен 16 есе, AUC мәні 11 есе).

SLOC1B1 полиморфизмі

ГМГ-КоА-редуктазаның барлық тежегіштерін, соның ішінде аторвастатинді гепатоциттердің қармауы OATP1B1 тасымалдаушы ақуызының қатысуымен жүреді. SLCO1B1 полиморфизмі бар пациенттерде аторвастатин экспозициясының ұлғаю қаупі бар, бұл рабдомиолиздің даму қаупінің артуына алып келеді. OATP1B1 кодтайтын ген полиморфизмі (SLCO1B1 c.521CC) бар тұлғаларда, генотиптің осы нұсқасы (c.521TT) жоқ тұлғалармен салыстырғанда, аторвастатин экспозициясының (AUC) 2,4 есе ұлғаюы байқалады. Осындай пациенттерде гепатоциттердің аторвастатинді қармауының бұзылуы генетикалық себептен де болуы мүмкін, сондықтан SLCO1B1 полиморфизмі бар пациенттердегі аторвастатин тиімділігі белгісіз.

Фармакодинамикасы

ЭТСЭТ ® құрамында белсенді зат – аторвастатин бар.

Аторвастатин стеролдардың, атап айтқанда, холестериннің ізашары болып табылатын мевалонатқа 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзимнің айналу жылдамдығын айқындайтын фермент – ГМГ-КоА-редуктазаның селективті бәсекелес тежегіші болып табылады. Триглицеридтер (ТГ) мен холестерин бауырда тығыздығы өте төмен липопротеиндердің (ТӨТЛП) молекулаларына кірігеді, қан плазмасына түседі және шеткері тіндерге тасымалданады. Тығыздығы төмен липопротеин (ТТЛП) ТӨТЛП-нен түзіліп, басты түрде, ТТЛП жоғары аффинді рецепторларымен (ТТЛП-рецепторлар) өзара әрекеттесу арқылы катаболизденеді.

Аторвастатин ГМГ-КоА-редуктазаны, ал одан кейін бауырдағы холестерин биосинтезін тежеу жолымен қан плазмасында холестерин және қан сарысуында липопротеин концентрациясын төмендетеді, сондай-ақ, жасушалар беткейінде ТТЛП бауырлық рецепторларының мөлшерін арттырады, бұл ТТЛП қармалуы мен катаболизмінің күшеюіне әкеледі. Аторвастатин ТТЛП түзілуін және ТТЛП бөлшектерінің санын азайтады. Аторвастатин айналымдағы ТТЛП бөлшектері сапасының жағымды өзгерістерімен біріккен ТТЛП-рецепторлары белсенділігінің айқын және орнықты артуын туындатады. Аторвастатин гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде ТТЛП холестеринінің (ХС) деңгейін тиімді төмендетеді, ал бұл топ гиполипидемиялық дәрілермен емге үнемі жауап бермеген.

Плазма липидтеріне ықпалынан тыс, аторвастатин оның атеросклерозға қарсы әсерін күшейтетін басқа әсерлер иеленеді. Ол тамырлардың тегіс бұлшықеттер жасушаларының пролиферациясына өсу факторлары ретінде әсер ететін заттар – изопреноидтардың синтезін бәсеңдетеді, плазма тұтқырлығын және коагуляция мен агрегацияның кейбір факторларының белсенділігін азайтады. Осындай әсеріне орай, ол гемодинамиканы жақсартады және қанның ұю үдерістерінің қалыпқа түсуіне ықпал етеді. Бұдан басқа, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері макрофагтар метаболизміне әсер етеді және осылайша белсенділенуін бәсеңдетеді, атеросклероздық жарылу қаупін азайтады.

Аторвастатиннің жалпы холестериннің (30-46%), аполипопротеин В (34-50%) және триглицеридтердің (14-33%) концентрациясын төмендететіп, ТЖЛП ХС және аполипопротеин А деңгейінің құбылмалы артуын туындататыны көрсетілген.

Гиперхолестеринемия:

Аторвастатин отбасылық гиперхолестеринемияны (гетерозиготалы түрі) немесе біріктірілген (аралас) гиперлипидемияны (Фредериксон жіктеуі бойынша IIа және IIb типтеріне сәйкес) қоса, бастапқы гиперхолестеринемиясы бар ересек пациенттерде, жасөспірімдер мен 10 жастан асқан балаларда диета және емдеудің басқа фармакологиялық емес әдістері тиімсіз болғанда жалпы холестериннің, ТТЛП холестеринінің, аполипопротеин В және триглицеридтердің жоғары мөлшерін төмендету үшін диетаға толықтыру ретінде көрсетілген;

Аторвастатин, сонымен қатар, гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар ересек пациенттерде гиперлипидемиялық емнің (мысалы, ТТЛП-аферез) басқа түрлеріне толықтыру ретінде немесе осындай емдеу әдістері қолжетімсіз болғанда жалпы холестериннің және ТТЛП холестеринінің мөлшерін төмендетуге де көрсетілген.

Жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасы:

- Бастапқы жүрек-қантамырлық оқиғалардың даму қаупі жоғары ересек пациенттердегі жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасында, басқа қауіп факторларын түзетуге толықтыру ретінде.

ЭТСЭТ® препаратымен емдеуді бастар алдында пациент препаратпен емделудің бүкіл кезеңі бойына қадағалау қажет болатын стандартты гиполипидемиялық диетаға ауыстырылуы тиіс.

Доза ТТЛП холестеринінің бастапқы деңгейіне, емнің мақсаттарына және пациенттің жауап реакциясына қарай әркімге жеке таңдалуы тиіс.

Стандартты бастапқы доза тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Дозаны түзету 4 апта немесе одан көп аралықтармен жүргізілуі тиіс. Ең жоғары доза тәулігіне бір рет 80 мг құрайды.

Бастапқы гиперхолестеринемия және біріктірілген (аралас) гиперлипидемия

Көптеген жағдайларда тәулігіне бір рет 10 мг доза жеткілікті болады. Емге жауап реакциясы 2 апта ішінде көрініс береді, ал ең жоғары емдік әсеріне әдетте 4 апта ішінде жетеді. Әсері ұзаққа созылатын ем кезінде сақталады.

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия

Емдеуді тәулігіне 10 мг дозадан бастау керек. Дозаны әркімге жеке таңдау және әр 4 апта сайын тәулігіне 40 мг дейін түзету керек. Одан кейін осы дозаны тәулігіне ең жоғары 80 мг дейін арттыруға болады немесе 40 мг аторвастатин тәулігіне бір рет өт қышқылдарының секвестранттарымен біріктірілімде тағайындалады.

Гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия

Осы ауруды емдеу кезіндегі шектеулі деректер қолжетімді. Гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар пациенттер үшін аторвастатин дозасы тәулігіне 10-нан 80 мг дейін құрайды. Аторвастатин осы пациенттерде гиполипидемиялық емнің басқа түрлеріне (мысалы, ТТЛП-аферез) толықтыру ретінде немесе егер осындай ем түрлері қолжетімсіз болғанда қолданылу керек.

Жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасы

Бастапқы профилактикада доза тәулігіне 10 мг құрайды. Холестериннің (ТТЛП) мақсатты деңгейлеріне жету үшін қолданымдағы ұсынымдарға сәйкес препараттың өте жоғары дозалары қажет болуы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Дозаны түзету қажет емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

ЭТСЭТ® бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен пайдаланылу керек. Бауыр ауруының белсенді сатысындағы пациенттерге препаратты қабылдау қарсы көрсетілімді.

Басқа препараттармен бірге қолдану

Аторвастатинмен бір мезгілде элбасвир/гразопревир (С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар) қабылдайтын пациенттер үшін аторвастатин дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.

Егде жастағы пациенттер

Препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеулер нәтижелері бойынша 70 жастан асқан пациенттерге пациенттердің қалған санаттарының бәрінде қолданылатын дозаларға ұқсас дозаларды пайдалану ұсынылады.

Педиатрияда қолдану

Гиперхолестеринемия

Педиатрияда қолдануды балалардағы гиперлипидемияны емдеу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана жүргізуі тиіс, осы орайда пациенттер қол жеткізілген прогресті бағалау үшін жүйелі қадағалануы тиіс. Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар 10 жастағы және одан үлкен пациенттер үшін аторвастатиннің ұсынылатын бастапқы дозасы 10 мг құрайды. Дозаны жауап реакциясына және жағымдылығына қарай тәулігіне 80 мг дейін арттыруға болады. Дозаны түзету 4 апта немесе одан көп аралықтармен жүргізілуі тиіс. Дозаны тәулігіне 80 мг дейін титрлеу ересектердегі зерттеулер деректерімен және гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар балалардағы шектеулі клиникалық зерттеулер деректерімен расталады.

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар 6-дан 10 жасқа дейінгі балаларда препаратты қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы шектеулі деректер бар. Аторвастатин 10 жасқа толмаған балаларды емдеуге көрсетілмеген.

Басқа дәрілік түрлер/концентрациялар пациенттердің осы тобына өте сай болуы мүмкін.

Қолдану тәсілі

ЭТСЭТ® ішу арқылы қабылдауға арналған. Препараттың әрбір тәуліктік дозасы, ас ішуге қарамастан, тәуліктің кез келген уақытында бір рет бүтіндей қабылданады.

Жағымсыз әсерлер жиілігі келесі критерийлерді пайдалана отырып белгіленді: жиі (≥1/100, <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1000, <1/100 дейін); сирек (≥ 1/10000, <1/1000); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес).

Инфекциялар және инвазиялар:

Жиі: назофарингит.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан:

Сирек: тромбоцитопения.

Иммундық жүйе тарапынан:

Жиі: аллергиялық реакциялар.

Өте сирек: анафилаксия.

Зат алмасу тарапынан:

Жиі: гипергликемия.

Жиі емес: гипогликемия, дене салмағының артуы, анорексия.

Психикалық бұзылыстар:

Жиі емес: түнгі қорқыныштар, ұйқысыздық.

Жүйке жүйесі тарапынан:

Жиі: бас ауыру.

Жиі емес: бас айналу, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Сирек: шеткері нейропатия.

Көру мүшесі тарапынан:

Жиі емес: анық көрмеу.

Сирек: көру қабілетінің нашарлауы.

Есту мүшелері және тепе-теңдік тарапынан:

Жиі емес: құлақтың шуылдауы.

Өте сирек: естімей қалу.

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан: Жиі: тамақ пен көмейдің ауыруы, мұрыннан қан кету.

Асқазан-ішек жолы тарапынан:

Жиі: іш қату, метеоризм, диспепсия, жүрек айну, диарея.

Жиі емес: құсу, іштің жоғарғы және төменгі бөлігінің ауыруы, кекіру, панкреатит.

Гепатобилиарлы бұзылыстар:

Жиі емес: гепатит.

Сирек: холестаз.

Өте сирек: бауыр жеткіліксіздігі.

Тері және тері асты тіндері тарапынан:

Жиі емес: есекжем, тері бөртпесі, қышыну, алопеция;

Cирек: ангионевроздық ісіну, буллезді дерматит, соның ішінде мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз.

Қаңқа-бұлшық ет және дәнекер тін тарапынан:

Жиі: миалгия, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықеттердің түйілуі, буындардың ісінуі, арқаның ауыруы.

Жиі емес: мойынның ауыруы, бұлшықеттің талуы.

Сирек: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, кейде сіңірлердің үзілуімен.

Белгісіз: иммунологиялық некроздаушы миопатия.

Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан:

Өте сирек: гинекомастия.

Жалпы бұзылыстар және енгізілген жердегі бұзылулар:

Жиі емес: дімкәстану, астения, кеуденің ауыруы, шеткері ісінулер, қажу, жоғары температура (пирексия).

Зертханалық және аспаптық деректер:

Жиі: бауырдың функционалдық сынамаларының өзгеруі, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы.

Жиі емес: лейкоцитурия.

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдау жағдайындағы сияқты, аторвастатин қабылдайтын пациенттерде қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы білінді. Бұл өзгерістер әдетте орташа, қысқа мерзімді болды және емдеуді тоқтатуды талап етпеді.

Балалардағы жағымсыз әсерлері

Аторвастатин қабылдаған 10-17 жас аралығындағы балалар тобында, плацебо қабылдаған балалар тобындағы сияқты, ең жиі кездесетін жағымсыз әсер инфекция болды. Қолда бар деректер негізінде аторвастатин қабылдаған балалардағы жағымсыз реакциялар жиілігі, типі және ауырлығының ересектердегідей екені жорамалданады.

Кейбір статиндерді қолдану кезінде мынадай жағымсыз құбылыстар тіркелді:

- сексуалдық дисфункция; депрессия; өкпенің интерстициальді ауруының дамуының сирек жағдайлары, әсіресе, ұзаққа созылатын ем кезіндегі өкпенің интерстициальді аурудың айрықша жағдайлары; қант диабеті: жиілігі қауіп факторларының болуына немесе болмауына байланысты (аш қарында қандағы глюкоза деңгейі ≥5.6 ммоль/л; дене салмағының индексі >30 кг/м2; триглицеридтердің жоғары деңгейі; анамнездегі гипертониялық ауру).

• Аторвастатинге немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

• Бауырдың белсенді аурулары немесе бауыр трансаминазалары белсенділігінің персистирленетін жоғарылауы (қалып шегінен 3 есе жоғары)

• Жүкті және бала емізетін әйелдер, сондай-ақ контрацепцияның талапқа сай әдістерін пайдаланбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

• С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы глекапревир/пибрентасвир препараттарын қолдану

• Тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер.

Бірге қабылдау кeзіндегі басқа препараттардың аторвастатинге әсері

Аторвастатин Р450 3А4 (CYP3А4) цитохромымен метаболизденеді және бауыр тасымалдағыштарының субстраты, 1B1 (OATP1B1) және 1B3 (OATP1B3) органикалық аниондарын тасымалдайтын полипептид тасымалдаушысы болып табылады.

Аторвастатин метаболиттері ОАТР1В1 субстраттары болып табылады. Аторвастатин аторвастатиннің ішекте сіңірілуін және өттегі клиренсін шектеуі мүмкін 1 көп түрлі дәрілік төзімділік ақуызының (MDR1) және сүт безі обырының төзімділік ақуызының (BCRP) субстраты ретінде айқындалды. CYP3А4 тежегіштері болып табылатын дәрілік заттарды немесе тасымалдаушы ақуыздарды бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының жоғарылауына және миопатияның даму қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ миопатия қаупі миопатияны дамытуға қабілетті фиброй қышқылының туындылары мен эзетимиб сияқты басқа дәрілік заттармен бір мезгілде аторвастатин қабылдағанда артуы мүмкін.

CYP3A4 тежегіштері

CYP3A4 қуатты тежегіштерінің аторвастатин концентрациясының едәуір жоғарылауына әкелетіні белгілі (төменнен 1 кестені және толық деректерін қараңыз). CYP3A4 қуатты тежегіштерімен (мысалы, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, С гепатитін емдеуге арналған кейбір вирусқа қарсы препараттармен (мысалы, элбасвир/гразопревир) және АИТВ протеаза тежегіштерімен), соның ішінде ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавирмен және т.б.) бір мезгілде қолданудан мүмкіндігінше сақтану керек. Егер осы препараттарды аторвастатинмен бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, аторвастатиннің бастапқы және ең жоғары дозаларын қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Пациенттің жай-күйіне тиісті клиникалық мониторинг жасау ұсынылады (1 кестені қараңыз).

CYP3A4 орташа тежегіштері (мысалы, эритромицин, дилтиазем, верапамил және флуконазол) қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясын арттыруы мүмкін. Миопатияның даму қаупінің жоғарылауы эритромицинді статиндермен біріктірілімде бір мезгілде қолдану кезінде байқалады. Амиодаронның немесе верапамилдің аторвастатинге әсерін зерттеумен бірге дәрілік заттардың өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілмеген. Амиодарон мен верапамилдің CYP3A4 белсенділігін тежейтіні анықталды, оларды аторвастатинмен бір мезгілде қолдану аторвастатин экспозициясының ұлғаюына әкелуі мүмкін. Осылайша, CYP3A4 орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда аторвастатинді барынша төмен дозада тағайындау және пациенттерге тиісті клиникалық қадағалау жүргізу мәселесін қарау керек. Ем басталған соң немесе тежегіш дозасын түзетуден кейін де клиникалық мониторинг ұсынылады.

CYP3A4 индукторлары

Аторвастатинді Р4503А цитохромының индукторларымен (мысалы, эфавиренз, рифампицин, шайқурай) бір мезгілде қолдану қан плазмасында аторвастатин концентрациясының өзгермелі төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампициннің өзара әрекеттесуінің қосарлы механизміне (Р4503А цитохромының индукциясы және бауырда OATP1B1 тасымалдаушы ферментінің тежелуі) байланысты оны аторвастатинмен бір мезгілде қолдану ұсынылады, өйткені рифампицинмен емнен кейін аторвастатинді кешіктіріп қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясының едәуір төмендеуімен қатар жүреді. Алайда, гепатоциттердегі аторвастатин концентрациясына рифампицин әсері анықталмаған, сондықтан оларды бір мезгілде қолдану қажет болса, препарат тиімділігін бақылап отыру керек.

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері (мысалы, циклоспорин) аторвастатиннің жүйелі әсерін арттыруы мүмкін (1 кестені қараңыз). Препараттың бауырда сіңірілуін тасымалдаушылар тежелісінің гепатоциттердегі аторвастатин концентрациясына әсері белгісіз. Оларды бір мезгілде қолдану қажет болса, аторвастатин дозасын азайту және онымен емдеу тиімділігіне клиникалық мониторинг ұсынылады.

Гемфиброзил/фиброй қышқылының туындылары

Фибраттармен монотерапия, рабдомиолиздің даму қаупін қоса, бұлшықеттерге теріс әсерін көрсетуі мүмкін. Осы қауіп фиброй қышқылының туындылары мен аторвастатинді бір мезгілде қолдану кезінде артуы мүмкін. Егер қатар қолданбау мүмкін болмаса, емдік мақсатқа жету үшін аторвастатиннің ең төмен дозалары пайдаланылуы тиіс және пациенттер талапқа сай бақылауда болуы тиіс.

Эзетимиб

Эзетимибпен монотерапия, рабдомиолиздің даму қаупін қоса, бұлшықеттерге теріс әсер көрсетуі мүмкін. Осы қауіп эзетимиб пен аторвастатинді бір мезгілде қолдану кезінде артуы мүмкін. Осындай пациенттерге тиісті клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады.

Колестипол

Аторвастатин мен колестиполды бір мезгілде қолдану кезінде аторвастатин мен оның белсенді метаболиттерінің плазмалық концентрациясы шамамен 25% төмендеді. Сонымен қатар, осы препараттарды біріктірілімде қолданғанда гиполипидемиялық әсері дәрілердің әрқайсысын бөлек қабылдау кезіндегіден айқынырақ болды.

Фузид қышқылы

Фузид қышқылын статиндермен бір мезгілде жүйелі қолдану кезінде, рабдомиолизді қоса, миопатияның даму қаупі артуы мүмкін. Осы өзара әрекеттесу механизмі (фармакодинамикалық, фармакокинетикалық немесе екеуі де) белгісіз. Осы біріктірілімді қабылдайтын пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары (кейбір өлімге ұшыратқан жағдайларды қоса) болған. Фузид қышқылын жүйелі қолдану қажет болғанда, аторвастатинмен емдеуді фузид қышқылымен емдеудің бүкіл кезеңі бойына тоқтату керек.

Колхицин

Аторвастатиннің колхицинмен өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмесе де, осы препараттарды бір мезгілде қолдану кезіндегі миопатия жағдайлары хабарланды, сондықтан аторвастатинді колхицинмен сақтықпен тағайындау керек.

Бірге қабылдау кезіндегі аторвастатиннің басқа препараттарға әсері

Дигоксин

Дигоксин мен 10 мг аторвастатинді бір мезгілде көп рет қабылдау кезінде қан плазмасындағы дигоксиннің тепе-тең концентрациялары сәл жоғарылады. Дигоксин қабылдап жүрген пациенттерге тұрақты бақылауда болуы тиіс.

Ішуге арналған контрацептивтер

Аторвастатин мен ішуге арналған контрацептивтерді бір мезгілде қолдану плазмада норэтиндрон мен этинилэстрадиол концентрацияларының жоғарылауына алып келді.

Варфарин

Аторвастатин мен варфаринді бір мезгілде қолдану осындай емдеудің алғашқы күндері протромбин уақытының едәуір төмендеуіне алып келді, алайда аторвастатинді 15 тәулік қолданудан соң осы көрсеткіш қалпына келеді. Антикоагулянттармен клиникалық мәнді өзара әрекеттесудің өте сирек жағдайлары жөнінде ғана хабарланса да, кумариндік антикоагулянттар қабылдап жүрген пациенттерде аторвастатин қабылдау басталғанша протромбин уақытын айқындау қажет, сондай-ақ протромбин уақытының көрсеткіштерінде елеулі өзгерістерінің бар-жоғын тексеру үшін оны емнің басында жүйелі өлшеу жеткілікті. Тұрақты протромбин уақыты расталған соң, оны бақылауды кумариндік антикоагулянттар қабылдап жүрген пациенттерде әдетте ұсынылатын аралықтармен жүзеге асыруға болады. Егер аторвастатин дозасы өзгертілсе немесе тоқтатылса, осы емшараны қайталау қажет. Аторвастатинмен ем антикоагулянттар қабылдап жүрген пациенттерде қан кетуді және протромбин уақытының өзгерістерін туғызбайды.

Балалар және жасөспірімдер

Аторвастатиннің басқа препараттармен дәрілік өзара әрекеттесулері ересектерде ғана зерттелді. Балалар үшін дәрілік препараттардың аторвастатинмен өзара әрекеттесуі туралы деректер анықталмаған. Ересектердегі дәрілік өзара әрекеттесулер туралы ақпаратты балаларда препараттарды қолдану кезінде пайдалану керек.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі.

1 кесте. Бірге пайдаланылатын дәрілік заттардың аторвастатин фармакокинетикасына әсері

& Препараттарды аторвастатинмен біріктіріп қолдану мен аторвастатинмен монотерапия арасындағы арақатынас көрсеткіші.

# Көрсеткіштердің клиникалық мәнін анықтау үшін «Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз.

* Құрамында CYP3A4 тежейтін бір немесе одан көп компоненттер бар және олар CYP3A4 арқылы метаболизденетін препараттардың плазмадағы концентрациясын арттыра алады. Грейпфрут шырынының бір 240 мл стақанын ішу де аторвастатиннің белсенді орто-гидрокси-метаболитінің қисық астындағы ауданының (AUC) 20,4% азаюына алып келді. Грейпфрут шырынын көп мөлшерде (5 күн бойы күнделікті 1,2 литрден көп) ішу аторвастатин AUC 2,5 есе және ГМК-КоА-редуктаза белсенді тежегіштерінің (аторвастатин және оның метаболиттері) AUC 1,3 есе ұлғаюын туындатты.

** Дозаны енгізуден кейін 8-16 сағаттан соң алынған бір үлгінің негізіндегі арақатынасы.

2 кесте. Аторвастатиннің бірге пайдаланылатын дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері

&Препараттарды аторвастатинмен біріктіріп қолдану мен аторвастатинмен монотерапия арасындағы арақатынас көрсеткіші.

* Аторвастатин мен феназонның бірнеше дозаларын бір мезгілде қолданғанда феназон клиренсінің өзгерістері мардымсыз немесе анықталмаған.

Бауырға әсері

Емдеудің басталуына дейін және ол аяқталған соң мезгіл-мезгіл бауыр функциясына зерттеу жүргізілуі тиіс. Бауыр функциясының зерттеулері, сонымен қатар, бауырдың зақымдануын көрсететін қандай да бір белгілер мен симптомдары бар пациенттерде жүргізілуі тиіс. Трансаминазалар деңгейі жоғарылаған пациенттерді бұзылу қалыпқа түсетін сәтке дейін бақылау керек. Егер трансаминаза деңгейінің қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 3 еседен көп жоғарылауы білінсе, дозаны азайту немесе препаратты тоқтату ұсынылады.

Аторвастатин артық мөлшерде алкоголь тұтынатын және/немесе анамнезінде бауыр аурулары бар пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек.

Холестерин деңгейін қарқынды төмендету арқылы инсульттің профилактикасы (SPARCL)

Аторвастатинді 80 мг дозада қабылдаған жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) бар, таяуда инсульт алған немесе транзиторлы ишемиялық шабуылға (ТИШ) ұшыраған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, геморрагиялық инсульттің аса жоғары даму жиілігі байқалды. Геморрагиялық инсульт немесе мидың лакунарлы инфарктісін бұрын өткерген пациенттерде жоғары қауіп аталды. Геморрагиялық инсульт немесе мидың лакунарлы инфарктісін өткерген пациенттер аторвастатинді 80 мг дозада қабылдауы кезіндегі қауіп пен пайда арақатынасы айқындалмаған, ал геморрагиялық инсульттің ықтималды даму қаупі емдеу басталғанша ескерілуі тиіс.

Қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Аторвастатин, басқа да ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, сирек жағдайларда қаңқа бұлшықеттеріне әсер етуі және миалгия, миозит пен миопатияны туындатуы мүмкін, олар креатинфосфокиназа деңгейінің едәуір жоғарылауымен (ҚЖШ-нен 10 еседен көп жоғары) сипатталатын, өмірге зор қатер төндіретін ауру - рабдомиолизге, бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына әкелуі мүмкін миоглобинемия мен миоглобинурияға дейін үдеуі мүмкін.

Кейбір статиндермен ем кезінде немесе емдеуден кейін иммунитет арқылы некроздаушы миопатия (ИАНМ) туралы өте сирек хабарланды. ИАНМ клиникалық тұрғыда тұрақты проксимальді бұлшықет әлсіздігімен және статиндермен емдеуді тоқтатуға қарамастан сақталатын сарысулық креатинкиназаның жоғары деңгейімен сипатталады.

Емнің басталуына дейін

Аторвастатин рабдомиолиздің туындауына ықпал ететін факторлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындалу қажет. КК деңгейін келесі жағдайларда статиндермен емдеу басталғанша өлшеу керек:

• бүйрек жеткіліксіздігі;

• гипотиреоз;

• жеке немесе отбасылық анамнездегі тұқым қуалайтын бұлшықет ауруларының болуы;

• анамнездегі статиндер немесе фибраттар туғызған бұлшықеттік уыттылық жағдайлары;

• анамнездегі бауыр ауруы және/немесе алкоголь ішімдіктерін едәуір мөлшерде тұтыну;

- егде жастағы (70 жастан асқан) пациенттерде осы зерттеуді жүргізу қажеттілігі рабдомиолиздің дамуына ықпал ететін басқа факторлардың бар-жоғын ескерумен айқындалады;

- қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясы жоғарылауы мүмкін жағдайларда, мысалы, дәрілік заттармен өзара әрекеттескенде және пациенттердің ерекше топтарында, соның ішінде генетикалық айрықша қауымдар.

Осындай жағдайларда емдеудің пайда-қауіп арақатынасын мұқият саралау қажет және клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады. Егер емдеудің басталуына дейін КК деңгейі едәуір жоғары (ҚЖШ-мен салыстырғанда, 5 еседен көп) болса, емдеуді бастауға болмайды.

Креатинфосфокиназа деңгейін анықтау

Қарқынды дене жүктемелерінен кейін немесе КК деңгейін арттыруы мүмкін қандай да бір басқа факторлар болғанда КК деңгейін анықтауды жүргізуге болмайды, өйткені бұл нәтижелердің дәл болмауына әкелуі мүмкін. КК бастапқы деңгейінен едәуір жоғарылағанда (ҚЖШ-мен салыстырғанда, 5 еседен көп), алынған нәтижелерді растау үшін 5-7 күн өткен соң зерттеуді қайта жүргізу ұсынылады.

Емделу кезінде

• пациенттер бұлшықеттердің ауыруы, құрысулар немесе әлсіздік дамуы туралы, әсіресе, егер олар дімкәстанумен және дене температурасының көтерілуімен қатар жүрсе, шұғыл хабарлау қажеттілігі жөнінде білуі тиіс;

• егер осындай симптомдар аторвастатинмен емделу кезінде туындаса, КК деңгейін анықтау қажет. Осы көрсеткіш жоғарылаған жағдайда (ҚЖШ-мен салыстырғанда, 5 еседен көп) емдеуді тоқтату керек;

• егер тіпті КК анықталған деңгейі ҚЖШ-нен 5 есе аз болса да, күнделікті жайсыздық тудыратын ауыр дәрежедегі бұлшықет симптомдарында емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарау керек;

• егер симптомдар толық жоғалса және КК деңгейі қалып шегіне оралса, аторвастатинді немесе статиндер тобынан басқа препаратты, оның дозасын азайтып, қайта тағайындауға болады;

• КК деңгейінің клиникалық мәнді жоғарылауында (ҚЖШ-мен салыстырғанда, 10 еседен көп) немесе диагностикаланған рабдомиолиз жағдайында немесе оның туындауынан күдіктенгенде, аторвастатинмен емдеуді тоқтату қажет.

Басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану

Аторвастатинді CYP3A4 қуатты тежегіштері сияқты қан плазмасында аторвастатин концентрациясын арттыратын кейбір дәрілік заттармен немесе тасымалдаушы ақуыздармен (мысалы, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол және АИТВ-протеаза тежегіштері, соның ішінде ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир және т.б.) бір мезгілде қолданғанда рабдомиолиздің даму қаупі артады.

Миопатияның даму қаупі гемфиброзил және фиброй қышқылының басқа туындыларын, С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттарды (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицин, ниацин және эзетимибті бір мезгілде қолдану кезінде де жоғарылайды. Егер мүмкін болса, жоғарыда аталғандардың орнына аторвастатинмен өзара әрекеттеспейтін басқа дәрілік заттарды қолдану керек.

Егер аторвастатинмен және жоғарыда аталған дәрілермен бір мезгілде ем жүргізу қажет болса, бір мезгілде қолданудың пайдасы мен қаупін мұқият таразылау керек. Егер пациенттер қан плазмасында аторвастатин концентрациясын арттыратын препараттарды қабылдап жүрсе, аторвастатин дозасын ең төменге дейін азайту ұсынылады. Бұдан басқа, CYP3A4 қуатты тежегіштерін қолданған жағдайда аторвастатиннің бастапқы аз дозасын қолдану мүмкіндігін қарау керек. Осы пациенттердің жай-күйіне тиісті клиникалық мониторинг өткізу ұсынылады.

Аторвастатинді фузид қышқылын жүйелі қолданумен бір мезгілде немесе фузид қышқылымен емдеуді тоқтатудан кейін 7 күн бойы қолдануға болмайды. Фузид қышқылын жүйелі қолдану қажет болып саналатын пациенттерде статиндермен емдеуді фузид қышқылын қолданудың бүкіл кезеңі бойына тоқтату керек. Фузид қышқылы мен статиндерді біріктіріп қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз (оның ішінде өлімге ұшырататын) жағдайлары тіркелді. Пациентке бұлшықеттердегі әлсіздік, ауыру немесе ауырсынулы сезімталдықтың қандай да бір симптомдары туындаған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгіну жөнінде кеңес беру керек.

Статиндермен емдеуді фузид қышқылының соңғы дозасын қабылдаудан кейін 7 күн өткен соң жалғастыруға болады.

Фузид қышқылын, мысалы, ауыр инфекцияларды емдеу үшін ұзақ мерзімді жүйелі қолдану қажет болатын айрықша жағдайларда аторвастатин мен фузид қышқылын бір мезгілде қолдану қажеттілігін әркімге жеке тұрғыда қарау және дәрігердің қырағы қадағалауымен жүргізу керек.

Педиатрияда қолдану

Жалпы жетілу мен дамуды бағалауға, Таннер сатысын бағалауға және бой мен салмақ өлшеміне негізделген бой өсуіне және жыныстық жетілуге клиникалық мәнді әсері байқалмайды.

Өкпенің интерстициальді ауруы

Кейбір статиндермен емделу кезінде (әсіресе, ұзақ уақыт емделген уақытта) өкпенің интерстициальді ауруы дамыған айрықша жағдайлар сипатталды. Осы аурудың көріністеріне ентігу, өнімсіз жөтел, жалпы хал-ахуал нашарлауын (қажу, дене салмағының төмендеуі және қызба) жатқызуға болады. Өкпенің интерстициальді ауруына күдіктер туындаған жағдайда статиндармен емдеуді тоқтату керек.

Қант диабеті

Кейбір деректер препараттар класы ретінде статиндердің қандағы глюкоза деңгейін арттыра алатынын айғақтайды, ал диабеттің даму қаупі жоғары кейбір пациенттерде гипергликемия диабетті емдеуді тағайындау мақсатқа сай болатын дәрежеге жетуі мүмкін. Алайда аталған қауіпті статиндер көмегімен тамыр ауруларының даму қаупін төмендетумен жоюға болады, ал демек статиндермен емдеуді тоқтатуға себеп болмауы тиіс. Қауіп тобына (ашқарындағы глюкозаның 5,6-6,9 ммоль/л деңгейімен, ДСИ >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауымен, гипертониямен) жататын пациенттерге мониторинг ұлттық нұсқауларға сәйкес әрі клиникалық, әрі биологиялық бақылау әдістерімен жүргізілуі тиіс.

Қосымша заттар

Препарат құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер осы препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік немесе бала емізу кезеңінде қолдану.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емделу кезеңінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Аторвастатин жүктілік кезінде қарсы көрсетілімді. Жүкті әйелдерде аторвастатин қолдану қауіпсіздігі анықталмаған. Жүкті әйелдердің қатысуымен аторвастатиннің ешқандай бақыланатын клиникалық зерттеулері жүргізілмеген. ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің әсер етуінен кейін шарананың туа біткен даму аномалиялары туралы сирек хабарламалар алынды. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың тұқым өрбіту функциясына уытты әсер ететінін көрсетеді.

Ананы аторвастатинмен емдеу шаранада холестерин биосинтезінің ізашары болып табылатын мевалонаттың түзілуін азайтуы мүмкін. Атеросклероз созылмалы үдеріс болып табылады, ал әдетте жүктілік кезеңінде гиполипидемиялық емді тоқтату бастапқы гиперхолестеринемиямен байланысты ұзақ мерзімді қауіптерге мардымсыз ықпал етеді. Сондықтан жүкті әйелдерге және жүкті болғысы келетін немесе өзінің жүкті екенінен күдіктенетін әйелдерге аторвастатин қабылдауға болмайды. ЭТСЭТ® препаратымен емдеуді жүктілік кезеңінде немесе әйелдің жүкті еместігі анықталатын сәтке дейін тоқтату қажет.

Бала емізу кезеңі

Аторвастатиннің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өту-өтпеуі белгісіз. Егеуқұйрықтарда қан плазмасында аторвастатиннің немесе оның белсенді метаболиттерінің концентрациялары сүттегі осындайына ұқсас. Сәбидегі күрделі жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне орай, ЭТСЭТ ® препаратын қабылдайтын әйелдер бала емізуді тоқтатуы тиіс. Аторвастатин бала емізу кезеңінде қарсы көрсетілімді.

Фертильділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде аторвастатин еркек немесе ұрғашы жынысты дарақтар фертильділігіне ықпалын тигізбейді.

Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Аторвастатин автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз әсер етеді.

Симптомдары: спецификалық емі жоқ; симптоматикалық және демеуші ем жүргізіледі.

Емі: бауыр функциясына талдау және сарысулық КК деңгейін өлшеу қажет. Аторвастатин қан плазмасының ақуыздарымен байланысатындықтан, гемодиализ тиімділігі аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий қалыптамасынан және баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 14 таблеткадан салады.

Пішінді ұяшықты 2, 4 немесе 6 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

25С-ден аспайтын температурада, түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«КУСУМ ФАРМ» ЖШҚ

40020, Украина, Сумы облысы, Сумы қ., Скрябин көшесі, 54.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«КУСУМ ФАРМ» ЖШҚ, Украина

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасы жөнінде шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«Дәрі-Фарм (Қазақстан)» ЖШС, Алматы қ., Достық д-лы, 117/6,

«Хан Тәңірі» БО.

Телефон/факс: 8 (727) 295-26-50 

E-mail: claims@kusum.kz

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«Дәрі-Фарм (Қазақстан)» ЖШС, Алматы қ., Достық д-лы, 117/6,

«Хан Тәңірі» БО.

Телефон/факс: 8 (727) 295-26-50 

Электронды пошта: phv@kusum.kz