Эндоксан (50 мг)

Циклофосфамид

Қантты қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг

Бір таблетканың құрамында:

Таблетканың ядросы:

белсенді зат - 53.500 мг циклофосфамид моногидраты (50.000 мг сусыз циклофосфамидке баламалы),

қосымша заттар: жүгері крахмалы, лактоза моногидраты, кальций гидрофосфаты дигидраты, тальк, магний стеараты, желатин, глицерол 85 %,

Қантты қабығының құрамы:

сахароза, тальк, титанның қостотығы (Е171), кальций карбонаты, макрогол 35000, коллоидтты кремнийдің қостотығы, повидон 25, натрий кармеллозасы, полисорбат 20, гликольді тау балауызы.

Дөңгелек пішінді, ақ түсті қантты қабықпен қапталған, екі беті дөңес таблеткалар; таблеткалардың ядросы сақтан сарғыш түске дейін.

Ісікке қарсы препараттар. Алкилдегіш заттар. Азотты иприт аналогтары. Циклофосфамид

АТХ коды L01AA01

Қан сарысуындағы билирубин деңгейі 3,1-ден 5 мг/100 мл дейінгі пациенттерде дозасын 25%-ға төмендету ұсынылады.

Фармакодинамикасы

Циклофосфамид оксазафосфориндер класына жататын, химиялық жағынан азотты ипритке ұқсас, ісікке қарсы препарат болып табылады.

Циклофосфамид in vitro белсенді емес, ол организмде негізінен бауырда, микросомалық ферменттердің әсерінен, өзінің таутомері альдофосфамидпен тепе-теңдікте болатын 4-гидроксициклофосфамидке өзгеруінің нәтижесінде белсенділенеді. Бұл таутомерлері белсенді емес және белсенді метаболиттеріне (атап айтқанда, фосфорамидтік иприт және акролеин) ішінара өздігінен, ішінара ферментативтік өзгеруге ұшырайды.

Циклофосфамидтің цитоуытты әсері оның алкилдегіш метаболиттерінің ДНҚ-мен өзара әрекеттесуіне негізделеді. Алкилдену ДНҚ тізбектердің үзілуіне және тізбектері арасында, сондай-ақ ақуыздар мен ДНҚ тізбектері арасында айқаспалы байланыстардың түзілуіне алып келеді. Нәтижесінде жасушалардың G2 жасушалық цикл фазасына жылжуының баяулауы орын алады. Цитоуытты әсері жасуша циклының нақты бір фазасына қатысты спецификалық болып табылмайды, ол цикл бойына түгел әсер етеді. Акролеин ісікке қарсы белсенділікті иеленбеген, дегенмен, ол несеп шығару жолдарына қатысты жағымсыз әсерлердің себебі болып табылады. Сонымен қатар, циклофосфамидтің иммуносупрессивтік әсері туралы да болжам бар.

Айқаспалы резистенттілікті, атап айтқанда, құрылымдық жағынан тектес ісікке қарсы дәрілік препараттармен, мысалы, ифосфамидпен, сондай-ақ басқа алкилдегіш агенттермен айқаспалы резистенттілігін жоққа шығару мүмкін емес.

Эндоксан препаратын келесі аурулар кезінде ісікке қарсы басқа препараттармен бірге де, монотерапия ретінде де қолдануға болады:

• жедел лимфобласттық лейкозда

• созылмалы лимфоцитарлық лейкозда

• Ходжкин лимфомасында

• көптүрлі миеломада, макроглобулинемияда

• метастазды ісіктердің паллиативтік емінде: сүт безі обырында, аналық бездердің обырында, аталық без обырында, өкпенің ұсақжасушалы обырында, нейробластомада

• сүт безі обырының ісік резекциясынан немесе мастэктомиядан кейінгі адъюванттық емінде

• үдемелі аутоиммундық ауруларда: ревматоидтық артритте, псориаздық артритте, жүйелі қызыл жегіде (соның ішінде, қызылжегілік нефриттің ауыр түрлерінде), гломерулонефриттің кейбір түрлерінде (мысалы, нефроздық синдроммен), аутоиммундық гемолиздік анемияда, Вегенер гранулематозында

Ескертпе: Егер Эндоксан препаратын қолданғанда микро- немесе макрогематуриямен жүретін цистит дамыса, Эндоксан препаратымен емдеуді жағдай қалыпқа түскенше тоқтау керек.

Циклофосфамид көптеген химиотерапиялық емдеу кестелерінің құрамына кіреді, соған байланысты, енгізу және дозалау режимін таңдаған кезде әр жеке жағдайда арнайы оқулықтардың мәліметтерін басшылыққа алу керек.

Әдетте циклофосфамид ішу арқылы күніне 2-6 мг/кг дозада тағайындалады, бұл 120-240⁰мг/м2 дене беткейіне баламалы. Ісікке қарсы белсенділігі сәйкесінше болған жағдайда дозасын түзетуге болады. Дозасын түзету үшін қандағы лейкоциттер санының деңгейін бағдарға алу қажет.

Сүт безі обырының адъюванттық емінде және сүт безінің метастазды обырының паллиативтік емінде циклофосфамид екі апта бойы күн сайын, дене беткейіне 100 мг/м2 дозада метотрексатпен және 5-фторурацилмен біріктіріліп тағайындалады. Циклды әр 4 апта сайын қайталау керек.

Қызылжегілік нефриттің үдемелі түрлері мен Вегенер гранулематозында циклофосфамид күн сайын 1-2 мг/кг дозада (Вегенер гранулематозы жағдайында 2 мг/кг) тағайындалады.

Пероральді пульс-терапия кезінде вена ішіне енгізгендегідей дозасы ұсынылады (бастапқы дозасы: дене беткейіне 500-1000 мг/м2).

Ескертпе: тұрақты пациенттерде пульс-терапияның жоғары дозаларын қабылдауды емдеу мекемесінен тыс жерде жүргізуге болады. Дегенмен, жоғары дозаларын үй жағдайларында енгізу денсаулық сақтау саласының құзіретті қызметкерінің қадағалауымен және тек, егер пациенттің емдеуші дәрігері немесе оның өкілі қажет болған жағдайда кез келген уақытта келе алатын болса ғана жүргізілуі тиіс.

Дозалау жөніндегі айрықша ұсынымдар

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозасын түзету жөніндегі ұсынымдар

Бауыр функциясының күрделі бұзылуы циклофосфамидтің белсенділенуінің төмендеуіне астасуы мүмкін. Бұл циклофосфамидпен емдеудің тиімділігіне әсер етуі мүмкін және дозасын таңдау және таңдалған дозаға реакцияны интерпретациялау кезінде ескерілуі тиіс. Билирубиннің сарысудағы концентрациясы 3,1-ден 5 мг/100 мл дейін (0,053 – 0,086 ммоль/л немесе 53 – 86 мкмоль/л) болған кезде дозасын 25 %-ға төмендету ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозасын түзету жөніндегі ұсынымдар

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде, атап айтқанда, бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде, циклофосфамидтің несеппен шығарылуының төмендеуі циклофосфамид пен оның метаболиттерінің қан плазмасындағы деңгейінің артуына алып келуі мүмкін. Бұл уыттылығының жоғарылауына алып келуі мүмкін және ондай пациенттер үшін дозасын таңдау кезінде ескерілуі тиіс.

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (шумақтық сүзіліс жылдамдығы минутына 10 мл аз) пациенттерде дозасын 50 %-ға төмендету ұсынылады.

Циклофосфамид пен оның метаболиттері пайдаланылатын диализ жүйесіне байланысты, клиренсінде айырмашылықтар болуы мүмкіндігіне қарамастан, диализ арқылы шығарылады. Диализ қажет пациенттерде, циклофосфамидті қолдану мен диализ жүргізудің арасында сәйкесінше аралық болуын қарастыру керек.

Миелосупрессия бар кезде дозасын төмендету жөніндегі ұсынымдар

Егде жастағы және әлсіз пациенттер

Әдетте, егде жастағы пациенттер үшін дозаларын таңдауды сақтықпен, бауыр, бүйрек, жүрек немесе басқа ағзалар функциясының жиірек төмендеуін, сондай-ақ, қатарлас ауру мен басқа дәрілік препараттардың қолданылуын ескере отырып жүзеге асыру керек. Осының салдарынан препараттың уытты әсерін аса мұқият қадағалау және қажет болған жағдайда, дозасын түзету қажет.

Келесі ұнамсыз дәрілік реакциялар маркетингтен кейінгі деректерге негізделген және MedDRA ағзалар мен жүйелер жіктемесі бойынша және туындау жиілігіне сәйкес кестеде атап келтірілген.

Жағымсыз әсерлердің жиілігі келесі санаттарға сәйкес анықталды:

1 басқа латентті бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразитарлық инфекциялардың реактивациясын қоса; вирустық гепатит, туберкулез, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатиямен жүретін JC вирус (соның ішінде, өлімге соқтырған жағдайларымен), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, сепсис және сепсистік шок (соның ішінде, өлімге соқтырған жағдайларымен).

2 өлімге соқтырған жағдайларды қоса

3 жедел миелоидты лейкемияны және жедел промиелоцитарлық лейкемияны қоса

4 жоғары дозалы ем кезінде: өте жиі

5 тұрақты көрініс беруі

• циклофосфамидке, оның метаболиттеріне немесе осы дәрілік түрінің құрамына кіретін кез келген қосымша затына жоғары сезімталдық

• сүйек кемігі функциясының ауыр жеткіліксіздігі (миелосупрессия, әсіресе, бұрын ісікке қарсы препараттармен және/немесе сәулемен ем қабылдаған пациенттерде)

• цистит

• несеп шығарудың іркілуі

• белсенді инфекциялар

• жүктілік, лактация кезеңі

Уытты әсерлерінің ықтималдығын немесе ауырлығын арттыруы мүмкін (фармакодинамикалық немесе фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері салдарынан) басқа заттарды немесе дәрілік заттарды бірге немесе бірінен кейін бірін қолдануды жоспарлау күтілетін пайдасы мен қауіптерін мұқият жекелей бағалауды қажет етеді. Ондай біріктірілімдерін қабылдап жүрген пациенттерде, қажетті шаралардың дер кезінде қолданылуы үшін қамтамасыз ету үшін уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг жүргізілуі тиіс. Циклофосфамид пен оның белсенділенуін төмендететін затты қабылдап жүрген пациенттерде, емдік тиімділігінің төмендеуі мүмкіндігін және дозасын түзету қажеттілігін бақылау керек.

Эндоксан препараты мен оның метаболиттерінің фармакокинетикалық қасиеттеріне теріс салдарлары бар өзара әрекеттесу

Циклофосфамид белсенділенуінің төмендеуі Эндоксан препаратымен емдеудің тиімділігіне ықпал етуі мүмкін. Циклофосфамидтің белсенділенуін тежейтін заттарға мыналар жатады: апрепитант, бупропион, бусульфан (бусульфанды жоғары дозада қабылдағаннан кейін 24 сағат өтпей тұрып Эндоксан препаратымен жоғары дозалы ем қабылдаған пациенттерде, циклофосфамидтің белсенділенуінің төмендеуінен бөлек, Эндоксан препаратының клиренсі төмендегені және оның жартылай ыдырау кезеңінің жоғарылағаны туралы хабарламалар бар), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (циклофосфамид белсенділенуінің төмендеуінен өзге, ципрофлоксацинді (сүйек кемігін ауыстырып қондыру үшін қолданылған) Эндоксан препаратымен емдеуге дейін қолданғанда қатарлас аурулардың өрбуі орын алғаны туралы хабарламалар бар), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (химиотерапияның жоғары дозалы концентрациясында тиотепамен және тиотепаны Эндоксан препаратын енгізгенге дейін бір сағат бұрын енгізгенде циклофосфамидтің биоактивациясының едәуір төмендегені туралы хабарланған).

Келесі препараттармен бірге қолданғанда, цитоуытты метаболиттерінің жоғары концентрациялары байқалуы мүмкін, ол жағымсыз әсерлерінің жиілігі мен күрделілігінің жоғарылауына алып келеді: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, адам бауырының микросомалық энзимдерінің индукторлары (мысалы, P450 цитохромы энзимдері) цитоуытты метаболиттерінің концентрациясын арттыруы мүмкін: мысалы, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, шайқурай шөптері және кортикостероидтар, протеаза тежегіштері сияқты энзимдердің жоғары белсенділігін индукциялайтыны белгілі препараттармен осының алдында немесе бір мезгілде емдеген жағдайда, адам бауырының микросомалық энзимдерінің белсенділігін күшейту қабілеттерін бағалау қажет: протеаза тежегіштерін бірге қолдану циклофосфамид метаболиттерінің концентрациясын арттыруы мүмкін. Протеаза тежегіштері негізіндегі химиотерапияны, доксорубицин мен этопозидті қолдану кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштерінің негізіндегі емді қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда, Эндоксан препаратын қабылдап жүрген пациенттерде инфекциялық аурулар мен нейтропения қаупіне астасатындығы көрсетілді.

Ондансетрон. Ондансетрон мен жоғары дозалардағы циклофосфамидтің арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу туралы хабарламалар бар, бұл циклофосфамидтің несептегі орташа концентрациясының төмендеуіне алып келеді.

Фармакодинамикалық әсер және циклофосфамидті қолдануға теріс ықпал ететін белгісіз механизмнің әсері

Эндоксан препараты мен осындай әсері бар басқа заттарды бірге немесе бірінен кейін бірін қолдану біріккен (жоғары) уыттылығын туғызуы мүмкін.

- Жоғары гемауыттылығы және/немесе иммуносупресия циклофосфамид пен, мысалы: АӨФ тежегіштерінің біріккен әсерінің нәтижесі болуы мүмкін: АӨФ тежегіштері лейкопенияны туғызуы мүмкін; натализумаб, паклитаксел (паклитакселді инфузиялық енгізуден кейін Эндоксан препаратын қолданғанда, бауырлық уыттылығының артқаны туралы хабарламалар бар), тиазидтік диуретиктер, зидовудин.

- Кардиоуыттылығының жоғарылауы Эндоксан препаратын, мысалы, келесі препараттармен: антрациклинмен, цитарабинмен, пентостатинмен, жүрек тұсына жүргізілген сәулемен емдеумен, трастузумабпен бір мезгілде қолданғанда туындауы мүмкін.

- Өкпелік уыттылығының жоғарылауы Эндоксан препаратын, мысалы, келесі препараттармен: амиодаронмен, гранулоцитарлық колониестимуляциялаушы фактормен (Г-КСФ), гранулоцитарлық-макрофагтық колониестимуляциялаушы фактормен (ГМ-КСФ) бір мезгілде қолданғанда туындауы мүмкін – циклофосфамидпен және Г-КСФ немесе ГМ-КСФ қолданумен цитоуытты химиотерапия қабылдаған пациенттерде өкпе уыттылығы қаупінің артқаны жөнінде деректер бар.

- Нефроуыттылығының жоғарылауы Эндоксан препаратын, мысалы, келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда туындауы мүмкін: амфотерицин B, индометацинмен: судан жедел улану индометацинмен бірге емдеген кезде білінді.

- Мыналармен бірге қолданғанда басқа азғалар үшін уыттылығының артуы

• азатиопринмен: гепатоуыттылық (бауыр некрозы) қаупінің артуы;

• бусульфанмен: бауыр веналарының бастапқы тромбозы мен ауыз қуысының шырышты қабының қабынулары жиілігінің артуы, протеаза тежегіштерімен: ауыз қуысының шырышты қабығының қабыну жиілігінің артуы;

• аллопуринолмен және гидрохлоротиазидпен: миелосуппрессивтік әсерінің артуы.

Алкоголь. Кейбір пациенттерде алкоголь Эндоксан препаратынан туындаған жүрек айнуы мен құсуды күшейтуі де мүмкін.

Этанерцепт. Вегенер гранулематозы бар пациенттерде этанерцептті циклофосфамид кірістірілген стандартты емдеу кестесіне қосу терілік емес ауқымды қатерлі ісіктер жағдайларының артуына астасты.

Метронидазол. Циклофосфамид пен метронидазолды қабылдаған пациенттегі жедел энцефалопатия туралы хабарланды. Себепті байланысы анықталған жоқ.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде циклофосфамидтің метронидазолмен біріктірілімі циклофосфамин уыттылығының артуымен байланыстырылды.

Тамоксифен. Тамоксифен мен Эндоксан препаратын бір мезгілде қолдану тромбоэмболия түріндегі асқынулардың қаупін арттыруы мүмкін.

Фармакокинетикасына әсер ететін өзара әрекеттесулер және (немесе) басқа препараттардың әсері

Бупропион. Циклофосфамидтің CYP2B6 арқылы жүретін метаболизмі бупропионның метаболизмін тежеуі мүмкін. Бупропионның белсенділенуі төмендеуі мүмкін, бұл емдеудің тиімділігін төмендетеді.

Кумарин. Варфарин мен Эндоксанды қабылдаған пациенттерде, варфариннің тиімділігінің артуы да (қан кетулер қаупінің артуы), төмендеуі де (антикоагуляцияның төмендеуі) байқалды.

Циклоспориндер. Эндоксан препараты мен циклоспориннен тұратын біріктірілімді қабылдаған пациенттерде, циклоспориннің сарысудағы концентрациясы оның тек қана циклоспоринді қабылдаған пациенттердегі концентрациясынан төмен болды. Бұл өзара әрекеттесуі транспланттың иесіне қарсы шабуылы қаупінің артуына алып келуі мүмкін.

Деполяризациялаушы бұлшықет релаксанттары. Циклофосфамидпен емдеу холинэстераза белсенділігінің айқын және тұрақты бәсеңдеуін туғызады. Деполяризациялаушы миорелаксанттарды (мысалы, сукцинилхолинді) қатарлас қолданғанда апноэның ұзарғаны байқалуы мүмкін. Егер пациент жалпы анестезияға дейінгі 10 күн ішінде циклофосфамидпен ем қабылдаса, бұл туралы анестезиологқа ескерту керек.

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Алынған хабарламаларға сәйкес, цитоуытты дәрілерді қолданып емдеу дигоксин мен бета-ацетилдигоксин таблеткаларының ішекте сіңірілуін нашарлатады.

Вакциналар. Циклофосфамидтердің иммунитетті бәсеңдеткіш әсері вакцинациялауға жауапты төмендетеді деп күтуге болады. Тірі вакциналарды қолдану вакцинамен байланысты инфекцияның туындауына алып келуі мүмкін.

Сульфонилмочевина туындылары. Параллель енгізгенде қандағы глюкоза концентрациясының төмендеу әсері күшеюі мүмкін.

Верапамил. Цитоуытты ішу арқылы қабылданған верапрамилдің ішекте сіңірілуін бұзады, бұл верапрамилдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін.

Жедел порфириясы бар пациенттерді емдеуде сақ болу керек, өйткені циклофосфамид порфирогендік әсерге ие.

Эндоксан препаратын тек, химиотерапияда тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен ғана қолдануға болады. Дозалау режимін, соның ішінде тәуліктің белгілі бір уақытында қабылдануын қатаң сақтау (әсіресе біріктіріп емдеуде) және егер, алдыңғы дозасы өткізіліп алса, келесісін көбейтпеу керек.

Уыттылық деңгейлері ұқсас басқа да цитоуытты препараттармен бірге пайдаланғанда, дозасын төмендету немесе препараттарды қолданулардың арасындағы аралықтарды арттыру қажет болуы мүмкін.

Қан түзілуін стимуляциялайтын заттарды (колоние түзілуін стимуляциялаушы факторлар және эритроциттердің түзілуін стимуляциялайтын заттар) қолдануды, сүйек кемігі функциясын бәсеңдетуге және/немесе қажетті дозаларының қолданылуын жеңілдетуге бағытталған асқынулар қаупін төмендету ретінде қарастыруға болады.

Қолдану жөніндегі ұсынымдар

Емдеу басталғанға дейін несеп шығару жолдарының бітелуінің, қуықтың қабынуы мен инфекциясының және электролиттер теңгерімі бұзылуының бар-жоқтығын анықтау қажет.

Препаратты қолдану кезінде немесе қолданғаннан кейін бірден, уроуыттылық қаупін төмендету мақсатында диурезді қарқындандыру үшін жеткілікті мөлшердегі сұйықтықты қабылдау немесе құю қажет. Жоғарыда айтылғанға байланысты, циклофосфамидті таңертеңгілік қолдану керек.

Пациенттер емделу кезінде грейпфрутты пайдаланбауы немесе грейпфрут шырынын ішпеуі тиіс, өйткені бұл циклофосфамидтің тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Эндоксан препаратымен емдеу кезінде қан және несеп тұнбасына талдау жүргізу қажет.

Құсуға қарсы препараттардың дер кезінде қабылдануын қадағалау және ауыз қуысының дұрыс гигиенасын ұстану қажет.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекциялар. Эндоксан препаратымен емдеу миелосупрессияны және иммундық реакцияның едәуір бәсеңдеуін туғызуы мүмкін.

Эндоксан препаратынан туындаған миелосупрессия лейкопенияны, нейтропенияны, тромбоцитопенияны (қан кету қаупінің жоғарырақ болуымен байланысты) және анемияны туғызуы мүмкін.

Жедел иммуносупрессия күрделі, кейде өлімге соқтыратын инфекцияларға алып келеді. Сонымен қатар сепсис пен сепсистік шок байқалды. Эндоксан препаратын қолданудан кейін білінген инфекцияларға пневмония, сондай-ақ басқа да бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразитарлық инфекциялар кіреді.

Латентті инфекциялар қайта белсенділенуі мүмкін. Түрлі бактериялық, зеңдік, вирустық, протозойлық және паразитарлық инфекциялардың қайта белсенділенгені туралы хабарланды. Инфекциялар кезінде сәйкесінше ем жүргізу керек.

Микробқа қарсы профилактиканы нейтропенияның кейбір жағдайларында, емдеуші дәрігердің қалауы бойынша тағайындауға болады. Нейтропениялық қызба жағдайында, антибиотиктер және/немесе зеңге қарсы препараттар тағайындалады. Негізінен, циклофосфамидтің дозасын арттырған кезде шеткері қандағы жасушалар мен тромбоциттер саны жылдамырақ азаюы, ал қалпына келуі үшін қажетті уақыт артуы мүмкін. Лейкоцитарлық формула мен тромбоциттер саны төмендеуінің аса төмен деңгейлеріне әдетте, емдеудің 1 және 2 апталарында жетеді. Сүйек кемігі қанының түзілуі салыстырмалы түрде жылдам қалпына келеді, ал шеткері қан жасушаларының концентрациялары, әдетте, шамамен 20 күннен соң қалыпқа түседі.

Ауыр миелосупресияның дамуын, әсіресе бұрын бір мезгілде химиотерапияны және/немесе радиотерапияны қабылдаған және/немесе қабылдап жүрген пациенттерде күтуге болады.

Емдеу үдерісінде барлық пациенттерге мұқият гематологиялық мониторинг жүргізу қажет.

- Лейкоциттер санын дозасын әрбір енгізер алдында және емдеу кезіндежүйелі түрде (емдеудің басында 5-тен 7 күнге дейінгі аралықпен және егер, жасушалар саны 3000 жасуша/микролитрге (жасуша/мм3) түсіп кетсе, әрбір 2 күн сайын) анықтап отыру керек. Ұзақ уақыт емдегенде, әдетте, 14 күн аралықпен мониторинг жүргізу жеткілікті болып табылады.

- Тромбоциттер саны мен гемоглобин мөлшерін, дозасын әрбір енгізер алдында және енгізгеннен кейін сәйкесінше аралықтарда анықтап отыру керек.

Несеп шығару жолдары және бүйректік уыттылығы. Геморрагиялық цистит, пиелит, уретрит және гематурия Эндоксан препаратымен емдеу кезінде байқалады. Қуық некрозы/ойық жараларының түзілуі, фиброз/контрактуралық және қосалқы жаңа түзілімдер дамуы мүмкін. Уроуыттылығы кезінде емдеуді міндетті түрде үзе тұру қажет болуы мүмкін. Фиброзға, қан кетуге немесе салдарлы қатерлі жаңа түзілімге байланысты цистэктомия қажет болуы мүмкін. Өлімге соқтырған уроуыттылық жағдайлары туралы хабарланды. Уроуыттылық Эндоксан препаратын қысқа мерзімде және ұзақ уақыт қолданғанда байқалуы мүмкін. Циклофосфамидті бір рет енгізгеннен кейін геморрагиялық цистит дамығаны туралы хабарланды. Бұрын немесе қатарлас сәулемен емдеу, немесе бусульфанмен емдеу Эндоксан препаратынан туындайтын геморрагиялық цистит қаупін арттыруы мүмкін. Цистит, негізінен, асептикалық болып табылады. Мұның артынан салдарлы бактериялық колонизация жүруі мүмкін. Емдеуді бастар алдында қуықтың кез келген обструкциясының бар-жоқтығын анықтау немесе түзету қажет. Несеп тұнбасында эритроциттердің және басқа да уро/нефроуыттылық белгілерінің бар-жоқтығын жүйелі түрде тексеріп отыру қажет. Месна препаратымен талапқа сай емдеу және/немесе қарқынды диурезді қамтамасыз ету үшін қарқынды гидратациялау қуық тарапынан болатын уытты реакциялардың жиілігі мен ауырлығын айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Пациенттердің емдеу кезінде қуықтарын жүйелі түрде босатып жүргендеріне көз жеткізу маңызды. Гематурия әдетте, Эндоксан препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде жойылады, алайда ол сақталып та қалуы мүмкін. Емдеу кезінде микро- немесе макрогематуриямен жүретін цистит дамыған жағдайда, жағдай қалыпқа түскенше емдеуді тоқтату қажет. Циклофосфамидты қолдану тубулярлық некрозды қоса, нефроуыттылықпен де байланысты болды. Организмде жалпы су мөлшерінің жоғарылауымен, сумен жедел уыттанумен және АГСҚС (антидиуретиктік гормон секрециясының қалыпсыздығы синдромы) ұқсас синдроммен байланысты гипонатриемия, циклофосфамидті қолдануға байланысты тіркелді. Өлімге соқтырған жағдайлар туралы хабарламалар бар.

Кардиоуыттылығы: жүрек ауруы бар пациенттерде қолданылуы. Перикард жалқығымен және жүрек тампонадасымен қатар жүруі мүмкін миокардит пен миоперикардит, циклофосфамидпен емдеу аясында тіркелді және жүректің ауыр, кейде өлімге соқтыратын іркілісті жеткіліксіздігіне алып келді. Гистопатологиялық зерттеу негізінен геморрагиялық миокардитті көрсетті. Гемоперикард геморрагиялық миокардитке және миокард некрозына қатысты салдарлы туындап отырды.

Циклофосфамидті бір реттік 20 мг/кг аз дозада қолданғанда жедел кардиоуыттылық тіркелді.

Циклофосфамид кірістірілген емдеу кестелерін қолданғаннан кейін кардиоуыттылықтың басқа белгілері бар және оларсыз пациенттерде, суправентрикулярлық аритмиялар (соның ішінде, жүрекшелердің фибрилляциясы және дірілдеуі), сондай-ақ, қарыншалық аритмиялар (соның ішінде, QT аралығының, қарыншалық тахиаритмиялармен байланысты айқын ұзаруы) тіркелді.

Циклофосфамидтің кардиоуыттылығы қаупі, мысалы, циклофосфамидті жоғары дозаларында қолданғаннан кейін егде жастағы пациенттерде және осының алдында жүрек тұсына сәулемен ем алған және/немесе осының алдында немесе бір мезгілде басқа кардиоуытты дәрілермен емделген пациенттерде жоғарылауы мүмкін.

Кардиоуыттылық дамуының қауіп факторлары бар пациенттерге және бұрыннан жүрек ауруы бар пациенттерге ерекше сақтық қажет.

Өкпелік уыттылығы. Циклофосфамидпен емдеу кезінде және емдеуден кейін пневмонит пен өкпе фиброзы тіркелді. Сонымен қатар, өкпенің венооклюзиялық ауруы және өкпелік уыттылығының басқа да түрлері туралы хабарланды. Тыныс алу жеткіліксіздігіне алып келген өкпелік уыттылық тіркелді. Циклофосфамидті қолдану түрткі болатын өкпелік уыттылық жағдайларының жиілігі төмен, аталған жағдайы бар пациенттер үшін болжам нашар.

Пневмониттің кейінірек туындауы (циклофосфамидпен емдеу басталғаннан кейін 6 айдан аса), әсіресе, өлім деңгейінің жоғарылығымен байланысты болуы ықтимал. Пневмонит тіпті, циклофосфамидпен емдеуден кейін бірнеше жылдан соң да дамуы мүмкін.

Жедел өкпелік уыттылық циклофосфамидтің бір реттік дозасынан кейін тіркелді.

Салдарлы қатерлі ісіктер. Кез келген цитоуытты емдеу кезіндегідей, циклофосфамидпен емдеу салдарлы ісіктердің түзілуінің және кейінгі салдарлары ретінде, ісік алдындағы жағдайлардың қаупімен астасады. Несеп жолының обыры мен миелодиспластикалық жағдайлардың, кей жағдайларда жедел лейкемияға дейін үдейтін қаупі жоғарылайды. Циклофосфамидті немесе циклофосфамид кірістірілген емдеу кестелерін қолданғаннан кейін хабарланған басқа қатерлі жаңа түзілімдер лимфомалар, қалқанша бездің обыры және саркомалар болды. Кей жағдайларда салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше жылдан соң дамыған. Сонымен қатар, құрсақішілік әсерінен кейін қатерлі ісіктің дамығаны туралы хабарланды. Егер геморрагиялық циститке профилактика жүргізілсе, қуық обырының қаупі айтарлықтай азаюы мүмкін.

Бауырдың веноокклюзиялық ауруы. Циклофосфамидті қабылдап жүрген пациенттерде бауырдың веноокклюзиялық ауруы туралы (БВОА) хабарланды.

Сүйек кемігінің трансплантациясына дайындық аясындағы денені жалпы сәулелендірумен, бусульфанмен немесе басқа препараттармен біріккен циклофосфамидтен тұратын циторедуктивтік ем, белгілі болғанындай, БВОА туындауының негізгі қауіп факторы болып табылады. Циторедуктивтік ем кезінде клиникалық синдром әдетте, трансплантациядан кейін 1-2 аптадан соң дамиды және дене салмағының күрт жоғарылауымен, ауырсынумен жүретін гепатомегалиямен, асцитпен және гипербилирубинемиямен/сарғаюмен сипатталады.

Сонымен қатар, циклофосфамидпен ұзақ уақыт бойы төмен дозалы иммуносупрессивтік ем қабылдап жүрген пациенттерде, БВОА біртіндеп дамитындығы хабарланды.

БВОА асқынуы ретінде, гепаторенальді синдром және көпағзалық жеткіліксіздік дамуы мүмкін. БВОА өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды.

Жоғары дозалы циторедуктивтік еммен байланысты БВОА дамуы қаупінің жоғарылауы факторларына мыналар кіреді:

- бауыр функциясының бұрыннан бар бұзылуы;

- осының алдында іш тұсына жүргізілген сәулемен емдеу және

- тиімділік көрсеткіштерінің төмендігі.

Гендік уыттылығы. Циклофосфамид ерлер мен әйелдердің соматикалық және жыныстық жасушаларына қатысты гендік уыттылық пен мутагенділік танытады. Осының салдарынан, циклофосфамидпен емделу кезінде әйелдерге жүктіліктен сақтану, ал ерлерге – ұрықтандыру жүргізбеу керек. Бұдан өзге, ерлер емдеу аяқталғаннан кейінгі алғашқы 6 ай ішінде ұрықтандыруды болдырмауы тиіс.

Жануарларға жүргізілген зерттеулерден алынған деректер, дамудың фолликулярлық фазасы кезінде ұрық жасушасына әсері имплантация және баланы көтеріп жүру дәрежесінің және мальформациялар қаупінің жоғарылауына алып келуі мүмкін. Бұл әсерін циклофосфамидпен емдеуді тоқтатқаннан кейінгі қосымша ұрықтандыру немесе жоспарлы жүктілік кезінде ескеру керек. Адамда фолликулдар дамуының нақты ұзақтығы белгісіз, бірақ 12 айдан артықты құрауы мүмкін.

Жыныстық тұрғыдан белсенді әйелдер мен ерлер аталған уақыт кезеңі бойына контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс.

Фертильділікке әсері. Эндоксан оогенез бен сперматогенезге әсер етеді. Циклофосфамид ер және әйел пациенттерде бедеулікті туғызуы мүмкін. Шамасы, бедеуліктің дамуы циклофосфамид дозасына, емдеудің ұзақтығына және жыныстық функцияның емдеу кезіндегі жағдайына тәуелді болуы мүмкін. Эндоксан препаратын қабылдаудан туындаған бедеулік, кейбір пациенттерде қайтымсыз болуы мүмкін.

Әйел жынысты пациенттер. Эстроген секрециясының азаюымен және гонадотропин секрециясының артуымен байланысты өтпелі немесе тұрақты аменорея, Эндоксан препаратымен ем қабылдаған әйелдердің едәуір бөлігінде дамиды. Атап айтқанда, жасы үлкен әйелдерде аменорея тұрақты болуы мүмкін. Сонымен қатар, Эндоксан препаратымен емдеумен байланысты олигоменорея жағдайлары байқалды. Препубертаттық кезең кезінде циклофосфамидті қабылдаған қыздарда, салдарлы жыныстық белгілер, әдетте қалыпты дамыды және жүйелі етеккір қалыптасты. Препубертаттық кезең бойына Эндоксан препаратымен емдеу курсынан өткен қыздарда кейіннен жүктілік болды. Циклофосфамидпен ем қабылдаған, емдеу аяқталғаннан кейін аналық бездердің функциясы сақталған қыздарда мерзімінен бұрын менопауза (етеккірдің 40 жасқа дейін тоқтап қалуы) дамуының қаупі орын алды.

Ер жынысты пациенттер. Эндоксан препаратымен емдеу жоспарланған ерлерге, шәуһетін консервациялау туралы шешім қабылдау ұсынылады Эндоксан препаратымен емделген ерлерде, әдетте, гонадотропин секрециясының жоғарылауымен байланысты олигоспермия немесе азооспермия дамуы мүмкін, бұл кезде тестостерон секрециясы қалыпты деңгейде болады. Мұндай пациенттерде, әдетте, потенция мен либидо бұзылмайды. Препубертаттық кезең кезінде циклофосфамидпен ем қабылдаған ұлдарда салдарлы жыныстық белгілердің дамуы қалыпты жүреді, бірақ олигоспермия немесе азооспермия болуы мүмкін. Аталық бездер атрофиясының кейбір дәрежесі болуы мүмкін. Кейбір пациенттерде циклофосфамид индукциялаған азооспермия қайтымды болып табылады, әйтсе де, емдеу аяқталғаннан кейін бірнеше жыл бойы сақталуы мүмкін. Циклофосфамидпен емдеудің салдарынан уақытша белсіздік туындаған ерлердің ұрықтандыруға қабілеттіліктері біртіндеп қалпына келді.

Басқа алкилдеуші препараттарға анафилаксиялық реакциялар, айқаспалы сезімталдық. Эндоксан препаратына қатысты, өлімге соқтырған реакцияларды қоса, анафилаксиялық реакциялар. Сонымен қатар, басқа алкилдеуші препараттарға айқаспалы сезімталдық болуы мүмкіндігі байқалды.

Жаралардың жазылуының бұзылуы. Эндоксан жаралардың жазылуын бұзуға қабілетті.

Алопеция. Дозасын артырған кезде алопецияның айқындығы арта түскені туралы хабарларды. Алопеция шаштың түгел түсіп қалуына дейін үдеуі мүмкін. Шаш, күтілгеніндей, препаратпен емдеуден кейін немесе тіпті, емдеу жалғасып жатқан кезде де өсе береді, бірақ текстурасы мен түсі өзгеше болуы мүмкін.

Жүрек айнуы және құсу. Эндоксан препаратын қабылдау жүрек айнуы мен құсуды туғызуы мүмкін. Жүрек айнуы мен құсуды болдырмау және азайту үшін, құсуға қарсы препараттарды қолдану жөніндегі қолда бар нұсқаулықтарды қолдану қажет. Алкогольді қабылдау Эндоксан препаратынан туындаған жүрек айнуы мен құсуды күшейтуі мүмкін.

Стоматиттер. Эндоксан препараты қабылдау стоматитті (ауыздың шырышты қабығының қабынуын) туғызуы мүмкін. Стоматитті болдырмау және азайту шаралары жөніндегі қолда бар нұсқаулықтарды қолдану қажет.

Вена маңы инъекциясы. Эндоксан препаратының цитоуытты әсері, оның негізінен, бауырда жүретін белсенділенуінен кейін ғана орын алады. Осылайша, байқаусызда вена маңына инъекциялануы салдарынан тіндердің зақымдану қаупі төмен. Егер пациентке байқаусызда вена маңына Эндоксан препаратының инъекциясы жүргізілсе, инъекцияны дереу тоқтату, және Эндоксан препаратының венадағы ерітіндісін инемен сорып алу қажет. Қажет болған жағдайда басқа шараларды қолдану талап етілуі мүмкін.

Адреноэктомиясы бар пациенттерде қолданылуы. Бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі бар науқастарға Эндоксан препаратының немесе басқа цитоуытты препараттың уыттылығына байланысты стресс кезінде кортикоидтық-орынбасушы емнің дозасын арттыру қажет болуы мүмкін.

Бауыр немесе бүйрек функцияларының бұзылуы бар пациенттерде Эндоксан препаратының дозасы азайтылуы тиіс.

Эндоксанды сүйек кемігін ауыстырып қондыруға дайындық кезінде тек, сүйек кемігінің аллогенді трансплантациясын орындауға қажетті қызметкерлері мен жабдықтары бар мамандандырылған онкогематологиялық стационарлар жағдайларында ғана қолдану қажет.

Егде жастағы пациенттер, әлсіз пациенттер. Барлық антибластомалық дәрілер сияқты, әдетте, Эндоксанды сәулемен ем жүргізілген, егде тартқан пациенттер мен денсаулық жағдайы әлсіз пациенттерге абайлап қолдану керек. Иммундық жүйесі әлсіреген, қант диабеті, бауыр мен бүйректің созылмалы аурулары бар, сондай-ақ, осының алдында жүрек ауруы болған пациенттер де мұқият тексерілуі тиіс. Диабет белгілері болған жағдайда, Эндоксан препаратымен емдеу кезінде глюкоза метаболизмін мұқият тексеру керек.

Сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттер. Сирек тұқым қуалайтын фруктозаны көтере алмаушылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы, сахараза-изомальтаза тапшылығы, галактозаны көтере алмаушылығы, лактаза тапшылығы бар пациенттерге Эндоксан препаратын қабылдамау керек.

Жүктілік және лактация

Циклофосфамид плацентарлық бөгет арқылы өтеді. Циклофосфамидтің геноуыттылық әсері болуы мүмкін және оны жүкті әйелдердің қолдануы шарананың дамуына зақым келтіруі мүмкін. Осы себепті, циклофосфамидті жүктілік кезінде қолданбаған дұрыс.

Өмірлік қажеттілігі бар көрсетілімдер болған жағдайда, жүктіліктің алғашқы триместрінде шаранаға ықтимал қауіптілігіне және жүктілікті тоқтатуға қатысты медициналық кеңес қажет.

Жүктіліктің алғашқы триместрінен кейін, егер емдеуді кейінге қалдыру мүмкін болмаса, Эндоксан препаратымен химиотерапия жүргізуді пациент әйелге болар-болмас, бірақ ықтимал тератогендік әсерлерінің туындау қаупі және шарана үшін қауіпті болуы мүмкіндігі туралы айтқаннан кейін бастауға болады: циклофосфамидті жүктілік кезінде қолдану өздігінен болатын абортты, шарананың өсуінің баяулауын және жаңа туған сәбиде фетоуытты көріністерді, соның ішінде лейкопения, анемия, панцитопения, сүйек кемігінің ауыр гипоплазиясын және гастроэнтеритті туғызуы мүмкін.

Жүктіліктің алғашқы триместрі бойына циклофосфамидпен ем қабылдаған аналардан туылған балалардағы даму ақаулары туралы хабарланды. Сонымен қатар, жүктіліктің алғашқы триместрі бойына циклофосфамидпен ем қабылдаған әйелдерден даму ақауларынсыз дені сау балалардың туылғаны туралы да хабарланды.

Әйелдерге циклофосфамидпен емделу кезінде және емдеу курсы аяқталғаннан кейін 6 ай бойы жүктіліктен сақтану ұсынылады. Циклофосфамидпен емделу кезінде жүктілік туындаған жағдайда, генетиктің кеңесін алу қажет.

Жыныстық тұрғыдан жетілген пациенттер циклофосфамидпен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай бойы контрацепцияны пайдалануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Болуы мүмкін жағымсыз әсерлеріне, мысалы, жүрек айнуы, құсу және қанайналымның әлсіреуіне байланысты, Эндоксанды қабылдап жүрген пациенттердің автокөлік немесе басқа механизмдерді басқара алатын-алмайтындығы жөніндегі шешімді, емдеуші дәрігер жекелей негізде қабылдайды.

Симптомдары: Артық дозалануының күрделі көріністеріне миелосупрессия, уроуыттылық, кардиоуыттылық (жүрек жеткіліксіздігін қоса), бауырдың вена-окклюзиялық ауруы, стоматит сияқты дозаға тәуелді уыттылық көріністері кіреді. Препараттың артық дозалануы бар пациенттер уыттылықтың, әсіресе, гематоуыттылықтың дамуына қатысты мұқият тексерілуі тиіс.

Емі: Циклофосфамид үшін арнайы антидот белгісіз. Циклофосфамид пен оның метаболиттері диализ арқылы шығарылады. Осыған байланысты, суицидтік мақсаттағы немесе байқаусызда артық дозалануын немесе уыттануды емдеу үшін жылдам гемодиализ көрсетіледі. Артық дозалануын емдеу кезінде Эндоксан препаратын қабылдауды тоқтату керек, қатарлас инфекцияны, миелосупрессияны немесе уыттылықтың басқа типтерін емдеудің ультразаманауи әдістері сияқты сәйкесінше демеу шараларын қолдану қажет. Меснаны қолданумен жүретін циститтің профилактикасы циклофосфамидпен артық дозалану кезінде уроуытты әсерлерінің дамуын болдырмау үшін пайдалы болуы мүмкін. Месна циклофосфамидпен артық дозалану құбылысынан кейін бірден енгізілуі тиіс. Геморрагиялық циститтің профилактикасы үшін, меснаны 24-48 сағат ішінде вена ішіне енгізуге болады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Қантты қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг. 10 таблеткадан поливинилхлорид үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

5 пішінді ұяшықты қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

25С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы.

Өндіруші

Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,

Донаустауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург қ., Германия

Haupt Pharma Amareg GmbH, Donaustaufer Strasse 378, 93055 Regensburg, Germany

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасындағы «Фармагейт Лтд.» аймақтық өкілдігі

050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62 үй, 11 кеңсе

тел/факс +7 (727) 397 31 51

ұялы тел. +7 (777) 273 33 84