Эндоксан (50 мг)

Циклофосфамид

таблетки, покрытые сахарной оболочкой, 50 мг

Одна таблетка содержит:

Ядро таблетки:

активное вещество - циклофосфамида моногидрат 53.500 мг (эквивалентно циклофосфамиду безводному 50.000 мг),

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфата дигидрат, тальк, магния стеарат, желатин, глицерол 85 %,

Состав сахарной оболочки:

сахароза, тальк, титана диоксид (Е171), кальция карбонат, макрогол 35000, кремния диоксид коллоидный, повидон 25, кармеллоза натрия, полисорбат 20, воск горный гликолевый.

Таблетки круглой формы, покрытые сахарной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые; ядро таблеток от белого до бежевого цвета.

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие средства. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид

Код АТХ L01AA01

У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%.

Фармакодинамика

Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту.

Циклофосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4-гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности фосфорамидный иприт и акролеин).

Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.

Препарат Эндоксан может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:

• острый лимфобластный лейкоз

• хронический лимфоцитарный лейкоз

• лимфома Ходжкина

• множественная миелома, макроглобулинемия

• паллиативная терапия метастатических опухолей: рак молочной железы, рак яичников, рак яичка, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома

• адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии

• прогрессирующие аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжелые формы волчаночного нефрита), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера

Примечание: Если при применении препарата Эндоксан развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом Эндоксан следует отменить до нормализации состояния.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима введения и дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Обычно перорально циклофосфамид назначается в дозе 2-6 мг/кг/день, что эквивалентно 120-240⁰мг/м2 поверхности тела. При соответствующей противоопухолевой активности дозировка может быть скорректирована. Для коррекции дозы необходимо ориентироваться на уровень количества лейкоцитов в крови.

При адъювантной терапии рака молочной железы и паллиативной терапии метастатического рака молочной железы циклофосфамид назначается в дозировке 100 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение двух недель в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом. Повторять цикл каждые 4 недели.

При прогрессирующих формах волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера циклофосфамид назначается в дозировке 1-2 мг/кг ежедневно (2 мг/кг в случае гранулематоза Вегенера).

При пероральной пульс-терапии рекомендуется такая же дозировка, как и при внутривенном введении (начальная доза: 500-1000 мг/м2 поверхности тела).

Примечание: у стабильных пациентов прием высоких доз пульс-терапии может проводиться вне лечебного учреждения. Тем не менее, введение высоких доз в домашних условиях должно проводиться под присмотром компетентного работника здравоохранения и только в том случае, если лечащий врач пациента или его представитель доступен в любое время при необходимости.

Особые рекомендации по дозированию

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Серьезное нарушение функции печени может ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом и должно учитываться при подборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При сыворочной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 – 0,086 ммоль/л или 53 – 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.

Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии

Пожилые и ослабленные пациенты

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек, сердца или других органов, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.

Следующие нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.

Частота побочных эффектов определена в соответствии со следующими категориями:

1 включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулез, JC вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).

2 включая летальные исходы

3 включая острую миелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию

4 при высокодозной терапии: очень часто

5 стойкое проявление

• повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы

• тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее получавших лечение противоопухолевыми препаратами и/или лучевую терапию)

• цистит

• задержка мочеиспускания

• активные инфекции

• беременность, период лактации

Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.

Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства препарата Эндоксан и его метаболитов

Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность терапии препаратом Эндоксан. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида у пациентов, получающих высокодозную терапию препаратом Эндоксан менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс препарата Эндоксан и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения препаратаом Эндоксан), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации циклофосфамида тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения препарата Эндоксан).

В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у пациентов, получающих препарат Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с пациентами, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и циклофосфамиом в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации циклофосфамида в моче.

Фармакодинамическое действие и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида

Совместное или последовательное применение препарата Эндоксан и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность.

- Повышенная гематоксичность и/или иммуносупресия может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например: ингибиторов АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению; натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении препарата Эндоксан после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин.

- Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом.

- Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у пациентов, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

- Повышенная нефротоксичность может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином.

- Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с

• азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени);

• бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта;

• аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта.

Алкоголь. У некоторых пациентов алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных препаратом Эндоксан.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол. Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.

В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамиа.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и препарата Эндоксан может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов

Бупропион. Метаболизм циклофосфамида посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,

Кумарин. У пациентов, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина.

Циклоспорины. У пациентов, получающих комбинацию из препарата Эндоксан и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у пациентов, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина.

Деполяризующие мышечные релаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина.

Вакцины. Можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной.

Производные сульфонилмочевины. При параллельном введении может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в крови.

Верапамил. Цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Применение препарата Эндоксан возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена.

При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или увеличение промежутков между применением препаратов.

Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз.

Рекомендации по применению

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс.

Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром.

Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии препаратом Эндоксан необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение препаратом Эндоксан может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции.

Миелосупрессия, вызванная препаратом Эндоксан, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию.

Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением препарата Эндоксан, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.

Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней.

Следует ожидать развитие тяжелой миелосупресии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.

В процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.

- Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом 14 дней.

- Количество тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после введения.

Мочевыводящие пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии препаратом Эндоксан. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом. Уротоксичность может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препарата Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного введения циклофосфамида.. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного препаратом Эндоксан. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Адекватная терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения препаратом Эндоксан, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной интоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Имеются сообщения о летальных исходах.

Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.. Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.

Зарегистрирована острая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее 20 мг/кг.

После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков кардиотоксичности.

Возможно повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами.

Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с уже существующим заболеванием сердца.

Лёгочная токсичность. Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и легочный фиброз. Также сообщалось о венооклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности. Хотя частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.

Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность была зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные опухоли. Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного последствия. Существует повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия. Риск рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени. У пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (ВОБП).

Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими препаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП. При циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается постепенно.

Как осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.

Факторы повышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией включают:

- уже существующее нарушение функции печени;

- предшествующая лучевая терапия в области живота и

- низкие показатели эффективности.

Генная токсичность. Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатия детей во время терапии циклофосфамидом. Кроме того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой беременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени.

Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Циклофосфамид может вызывать бесплодие у пациентов обоего пола. По-видимому, развитие бесплодия зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время терапии. Бесплодие, вызванное приемом препарата Эндоксан, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациенты женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение препаратом Эндоксан. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением препаратом Эндоксан. У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация. Девочки, которые прошли курс лечения препаратом Эндоксан в течение препубертатного периода, впоследствии наступала беременность. Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациенты мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение препаратом Эндоксан, рекомендуется принять решение о консервации спермы. У мужчин, которые прошли лечение препаратом Эндоксан, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне. У таких пациентов, как правило, потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия. Возможна некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии. Мужчины с временно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствии восстанавливали способность к зачатию.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении препарата Эндоксан отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам.

Нарушение заживления ран. Эндоксан способен нарушать заживление ран.

Алопеция Сообщалось, что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной. Алопеция может прогрессировать до полной потери волос. Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.

Тошнота и рвота. Прием препарата Эндоксан может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную препаратом Эндоксан.

Стоматиты. Прием препарата Эндоксан может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита.

Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия препарата Эндоксан происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если пациенту была случайно произведена околовенозная инъекция препарата Эндоксан, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор препарата Эндоксан, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры.

Применение у пациентов с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности препарата Эндоксан или другого цитотоксичного препарата.

У пациентов с нарушением функций печени или почек доза препарата Эндоксан должна быть уменьшена.

Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование.

Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения препаратом Эндоксан.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.

Беременность и лактация

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.

При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.

После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом Эндоксан может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.

Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика.

Половозрелые пациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.

Симптомы: Серьезные проявления передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит. Пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитие токсичности, особенно гематотоксичности.

Лечение: Специфический антидот для циклофосфамида неизвестен. Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ. При лечении передозировки прием препарата Эндоксан следует прекратить, необходимо применять соответствующие поддерживающие меры, такие как ультрасовременные методы лечения сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других типов токсичности. Профилактика цистита месной может быть полезной для предотвращения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом. Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введена внутривенно в течение 24-48 часов.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой, 50 мг. По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,

Донаустауфер Штрассе 378, 93055 г. Регенсбург, Германия

Haupt Pharma Amareg GmbH, Donaustaufer Strasse 378, 93055 Regensburg, Germany

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Адрес организации на территории Республики Казахстан принимающей претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственных средств и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Региональный представитель «Фармагейт Лтд.» в Республике Казахстан

050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, дом 62, оф. 11

тел/факс +7 (727) 397 31 51

моб. +7 (777) 273 33 84