Церварикс®, вакцина рекомбинантная против Вируса Папилломы Человека типов 16 и 18, содержащая адьювант AS04
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Церварикс®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Суспензия для инъекций 0.5 мл/доза
Состав
Одна доза (0.5 мл) содержит
активные вещества: протеин папилломавируса человека типа 16 L1– 20 мкг,
протеин папилломавируса человека типа 18 L1 – 20 мкг
адъювант AS04: 3-О-дезацил-4’-монофосфорил липид А – 50 мкг,
алюминия гидроксид – 0.5 мг Al3+
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций.
Описание
Мутная жидкость после встряхивания. Белый осадок и бесцветная надосадочная жидкость после седиментации.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные вакцины. Папилломавирусные вакцины. Человеческий папилломавирус типа 16 и 18.
Код АТХ J07BM02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Для вакцин не требуется оценка фармакокинетических свойств.
Фармакодинамика
Церварикс® – рекомбинантная вакцина, состоящая из L1 белков вируса папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, объединенных в вирусоподобные частицы, выращенные на клетках среды Hi-5 Rix 4446 и усиленные с помощью адъювантной системы AS04.
Было продемонстрировано, что персистирующая инфекция, вызванная онкогенными штаммами ВПЧ, служит причиной заболеваний раком шейки матки во всем мире.
Вакцина Церварикс® представляет собой неинфекционную рекомбинантную вакцину, приготовленную из высокоочищенных вирусоподобных частиц основного капсидного белка онкогенных штаммов ВПЧ 16 и 18. Так как эти частицы не содержат вирусную ДНК, они не способны инфицировать клетки, воспроизводить или вызывать развитие заболевания. В исследованиях на животных доказано, что эффективность вакцин с ВПЧ L1 большей частью опосредована развитием гуморального иммунного ответа и клеточной иммунной памяти.
Вакцинa Церварикс® усилена адъювантом AS04, при введении которого в клинических исследованиях было выявлено развитие более высокого и продолжительного иммунного ответа по сравнению с такими же антигенами, имеющими в качестве адъюванта соль алюминия [Al(OH)3].
Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточный рак шейки матки (84 %) и аденокарциному (16 %, до 20 % в развитых странах по данным скрининговых программ).
ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны примерно за 70 % случаев развития рака шейки матки и 70 % – интраэпителиальной неоплазмии вульвы и вагины во всех регионах мира. Другие онкогенные штаммы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут приводить к развитию рака шейки матки, но наиболее частыми штаммами, выявляемыми при плоскоклеточном раке шейки матки (примерно 76 %) и аденокарциноме (примерно 91 %), являются ВПЧ-16, -18, -45 и -31.
Доказательства анамнестического ответа (иммунологическая память)
Введение провокационной дозы после среднего периода в 6.8 лет по завершении графика первичной вакцинации приводило к анамнестическому иммунному ответу на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (ИФА и метод нейтрализации псевдовириона) на 7 день. Через месяц после провокационной дозы GMT (средний геометрический титр антител) превышал показатели, имевшие место после первичного курса вакцинации. Анамнестический ответ также наблюдался в отношении штаммов ВПЧ-31 и ВПЧ-45, полученный методом ИФА.
Полученные результаты клинических исследований позволяют предположить, что при вакцинации Цервариксом® для профилактики ВПЧ-инфекций, вызываемых онкогенными типами ВПЧ-16 и 18, происходит формирование перекрестной защиты в отношении других онкогенных штаммов (31, 33 и 45).
Более того, у женщин, уже инфицированных одним из онкогенных штаммов (16 или 18), вакцинация Церварикс® предполагает защиту от заболеваний, вызываемых вторым штаммом.
Эффективность
Эффективность вакцинации у женщин 15-25 лет
Эффективность вакцинации оценивалась в 2 контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических исследованиях с участием 19778 женщин в возрасте от 15 до 25 лет.
-
Эффективность против ВПЧ 16 и 18 у незараженных женщин (у наивной когорты женщин)
Эффективность вакцины по гистологическим критериям эффективности, связанным с ВПЧ-16 /или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18) изучалась в исследовании HPV-001/007. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Эффективность вакцины против CIN2+ и CIN1+, ассоциированные с ВПЧ-16/18
ВПЧ-16/18
Церварикс
N = 481
Контрольная группа
(соль алюминия)
N = 470
%
Эффективность
(95 % ДИ#)
Количество случаев
CIN2+*
9
100 % (51.3;100+)
CIN1+**
15
100 % (73.4;100+)
*CIN2+ (ЦИН2+) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2й и выше степени злокачественности
**CIN1+ (ЦИН1+) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности
# ДИ – доверительный интервал
+ диапазон значений
Было доказано наличие иммунного ответа через 9.4 года (113 месяцев) после введения первой дозы. Не наблюдалось развития новых случаев инфекции или гистологического поражения, связанных с ВПЧ 16 и 18.
2. Эффективность вакцины у женщин с наличием ВПЧ в анамнезе и/или существующей инфекцией
В исследовании HPV-008 женщины были провакцинированы независимо от исходной цитологии, серологического ВПЧ статуса и статуса ДНК. Была показана статистически значимая эффективность против ВПЧ-16/18 в общей популяции по следующим критериям эффективности:
Гистологические критерии эффективности:
- CIN2+ и CIN1+ (Таблицы 2 и 3).
Кроме того, статистически достоверная эффективность вакцины в отношении CIN2+ продемонстрирована по отдельности для типов ВПЧ-16 и ВПЧ -18.
Вирусологические и цитологические критерии эффективности:
- Персистирующая инфекция на 6-й и 12-месяцы (Таблица 4)
- Цитологические нарушения (≥ASCUS1) (Таблица 4)
Вульварные и вагинальные критерии эффективности:
- VIN1+ (вульварная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности) или VaIN1+ (вагинальная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности)
Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у неинфицированных женщин
В исследовании HPV-008, примерно 26 % женщин обладали признаками текущей и / или предыдущей ВПЧ-16/18 инфекции, и у менее 1 % женщин были выявлены ДНК ВПЧ в отношении обоих ВПЧ-16 и ВПЧ-18 типов в начале исследования.
Заключительный анализ исследования HPV-008 был инициирован при обнаружении ≥ 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18.
1Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance – атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения (клеточные элементы, трудно поддающиеся классификации).
Анализ при завершении исследования был проведен через 48 месяцев (после введения первой дозы) и включал всех субъектов из общей провакцинированной когорты (TVC-1).
Таблица2. Эффективность вакцинации против CIN3+, CIN2+ и CIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, анализ согласно протоколу (ATP (когорта по протоколу) и TVC-1 (общая провакцинированная когорта))
ВПЧ 16/18, результат
Заключительный анализ исследования
Анализ на момент окончания исследования
Церварикс
Контрольная группа
% Эффективность
(96.1 % ДИ)
Церварикс
Контрольная группа
% Эффек-тивность
(95 % ДИ)
N
n
N
n
N
n
N
n
CIN3+
ATP(1)
7344
2
7312
10
80.0 % (0.3;98.1)
7338
2
7305
24
91.7 % (66.6;99.1)
TVC-1(2)
8040
2
8080
22
90.9 % (60.8;99.1)
8068
2
8103
40
95.0 % (80.7;99.4)
CIN2+
ATP(1)
7344
4
7312
56
92.9 % (79.9;98.3)
7338
5
7305
97
94.9 % (87.7;98.4)
TVC-1(2)
8040
5
8080
91
94.5 % (86.2;98.4)
8068
6
8103
135
95.6 % (90.1;98.4)
CIN1+
ATP(1)
7344
8
7312
96
91.7 % (82.4;96.7)
7338
12
7305
165
92.8 % (87.1;96.4)
TVC-1(2)
8040
11
8080
135
91.8 % (84.5;96.2)
8068
15
8103
210
92.9 % (88.0;96.1)
N = Количество субъектов, включенных в каждую группу
n = количество случаев интраэпителиальной неоплазии
(1) получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу и ДНК-негативные к 6 месяцу исследования на ВПЧ 16 или 18
(2) получившие как минимум 1 дозу вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу исследования на ВПЧ 16 или 18
Таблица 3. Эффективность вакцинации против CIN3+, CIN2+ и CIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, анализ в зависимости от ВПЧ типа (ATP и TVC-1)
ВПЧ 16/18, результат
Заключителный анализ исследования
Анализ на момент окончания исследования
Церварикс
Контрольная группа
% Эффективность
(96.1% ДИ)
Церварикс
Контрольная группа
%
Эффек-тив ность (95% ДИ)
N
n
N
n
N
n
N
n
CIN3+
ATP(1)
7344
7312
8
100 %
(36.4; 100)
7338
7305
22
100 % (81.8;100)
TVC-1(2)
8040
8080
20
100 % (78.1;100)
8068
8103
38
100 % (89.8;100)
CIN2+
ATP(1)
7344
1
7312
53
98.1 % (88.4;100)
7338
1
7305
92
98.9 % (93.8;100)
TVC-1(2)
8040
2
8080
87
97.7 % (91.0;99.8)
8068
2
8103
128
98.4 % (94.3;99.8)
CIN1+
ATP(1)
7344
2
7312
90
97.8 % (91.4;99.8)
7338
3
7305
154
98.1 % (94.3;99.6)
TVC-1(2)
8040
5
8080
128
96.1 % (90.3;98.8)
8068
6
8103
196
97.0 % (93.3;98.9)
N = Количество субъектов, включенных в каждую группу
n = количество случаев интраэпителиальной неоплазии
(1) получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу и ДНК-негативные к 6 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
(2) получившие как минимум 1 доза вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
Таблица 4: Эффективность вакцинации по вирусологическим и цитологическим критериям, ассоциированных с ВПЧ-16/18 (ATP и TVC-1)
ВПЧ 16/18, результат
Заключительный анализ исследования
Анализ на момент окончания исследования
Церварикс
Контрольная группа
% Эффектив-ность
(96.1 % ДИ)
Церварикс
Контрольная группа
%
Эффек-тивность
(95 % ДИ)
N
n
N
n
N
n
N
n
Вирологическая конечная точка
6 месячная персистирующая инфекция
ATP(1)
7177
29
7122
488
94.3 %
(91.5;96.3)
7182
35
7137
588
94.3 % (92.0;96.1)
TVC-1(2)
7941
67
7964
661
90.2 %
(87.3;92.6)
7976
73
7999
770
91.0 % (88.5;93.0)
12 месячная персистирующая инфекция
ATP(1)
7035
20
6984
227
91.4 % (86.1;95.0)
7082
26
7038
354
92.9 % (89.4;95.4)
TVC-1(2)
7812
51
7823
340
85.3 % (79.9;89.4)
7864
58
7880
478
88.2 % (84.5;91.2)
Цитологический критерий эффективности
Цитологические патологии (≥ASCUS)
ATP(1)
7340
48
7312
427
89.0 %
(84.9;92.1)
7334
55
7305
575
90.7 % (87.8;93.1)
TVC-1(2)
8040
75
8080
553
86.7 % (82.8;89.8)
8068
84
8103
714
88.6 % (85.6;91.0)
N = Количество субъектов, включенных в каждую группу
n = количество случаев интраэпителиальной неоплазии
(1) получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу и ДНК-негативные к 6 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
(2) получившие как минимум 1 дозу вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
В дополнение к эффективности в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в исследовании было продемонстрировано следующее:
-1) эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ независимо от ДНК ВПЧ типов поражений и независимо от начального серостатуса была продемонстрирована во всех когортах (таблица 5). В тех же когортах Церварикс® был эффективен в снижении частоты применения местной терапии шейки матки.
2) эффективность вакцины против невакцинных онкогенных типов ВПЧ была продемонстрирована в когорте ATP (когорта по протоколу) и TVC-1 (общая провакцинированная когорта).
Таблица 5. Эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в зоне патологии, вне зависимости от начального серостатуса
Заключительный анализ исследования
Анализ на момент окончания исследования
Церварикс
Контрольная группа
% Эффективность
(96.1 % ДИ)
Церварикс
Контрольная группа
% Эффективность (95 % ДИ)
N
n
N
n
N
n
N
n
CIN3+
TVC наивные (1)
5449
3
5436
23
87.0 % (54.9;97.7)
5466
3
5452
44
93.2 % (78.9;98.7)
TVC (2)
8667
77
8682
116
33.4 % (9.1;51.5)
8694
86
8708
158
45.6 % (28.8;58.7)
CIN2+
TVC наивные (1)
5449
33
5436
110
70.2 % (54.7;80.9)
5466
61
5452
172
64.9 % (52.7;74.2)
TVC (2)
8667
224
8682
322
30.4 % (16.4;42.1)
8694
287
8708
428
33.1 % (22.2;42.6)
CIN1+
TVC наивные (1)
5449
106
5436
211
50.1 % (35.9;61.4)
5466
174
5452
346
50.3 % (40.2;58.8)
TVC (2)
8667
451
8682
577
21.7 % (10.7;31.4)
8694
579
8708
798
27.7 % (19.5;35.2)
Местная терапия шейки матки
TVC наивные (1)
5449
26
5436
83
68.8 % (50.0;81.2)
5466
43
5452
143
70.2 % (57.8;79.3)
TVC (2)
8667
180
8682
240
24.7 % (7.4;38.9)
8694
230
8708
344
33.2 % (20.8;43.7)
N = Количество субъектов, включенных в каждую группу
n = количество случаев интраэпителиальной неоплазии
(1) TVC наивные: включает в себя всех вакцинированных субъектов (которые получили хотя бы одну дозу вакцины), которые имели нормальную цитологию, были ДНК ВПЧ отрицательными в отношении 14 онкогенных ВПЧ типов и серонегативными к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в начале исследования
(2) TVC: включает в себя всех вакцинированных субъектов (которые получили хотя бы одну дозу вакцины)
3. Профилактическая эффективность в отношении инфицирования другими онкогенными типами ВПЧ (кроме 16 и 18)
Во время заключительного анализа исследования наблюдалась статистически достоверная эффективность вакцины в отношении 6-месячного персистирования инфекции для типов 31, 33 и 45 в когорте согласно протоколу АТР и для типов ВПЧ- 31, 33, 45 и 51 в когорте согласно протоколу TVC-1. Статистически достоверная эффективность вакцины в отношении CIN 2+ наблюдалась для типов ВПЧ 31, 51 и 58 в АТР и для типов ВПЧ 31, 33, 35 и 51 в TVC -1.
Статистически достоверная эффективность вакцины в отношении CIN 2+ для типов ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за исключением типов 16 и 18, составила 54.0 % в АТР и 46.0 % в TVC -1.
Эффективность вакцинации у женщин от 26 лет до 55 лет
Эффективность вакцинации оценивалась в контролируемом, двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с участием 5777 женщин в возрасте от 26 до 55 лет.
Промежуточный анализ исследования был проведен по завершении каждым субъектом визита к врачу на 48 месяце исследования.
Первичный анализ эффективности был проведен на когорте согласно протоколу (АТР) и на общей провакцинированной когорте (TVC).
Эффективность вакцины по комбинированному первичному критерию эффективности (6 месячная персистирующая инфекция и /или CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18), обобщены в следующей таблице.
Таблица 6: Эффективность вакцинации против персистенции инфекции (6 месяцев) и/или CIN1+, ассоциированные с ВПЧ-16/18 (ATP и TVC-1)
ВПЧ-16/18
ATP(1)
TVC(2)
Церварикс
Контрольная группа
%
Эффектив-ность
(97.7 % ДИ)
Церварикс
Контрольная группа
% Эффектив-ность
(97.7 % ДИ)
N =1898
N=1854
N=2772
N=2779
n
n
n
n
персистенции инфекции
(6 месяцев) и/или CIN1+
7
36
81.1 %
(52.1; 94.0)
90
158
43.9 %
(23.9; 59.0)
персистенции инфекции
(6 месяцев) и/или CIN1+ (HPV TAA)
7
36
81.1 %
(52.1; 94.0)
89
155
43.5 %
(23.1; 58.7)
N= Количество субъектов, включенных в каждую группу
n= количество субъектов, имевших как минимум один случай интраэпителиальной неоплазии
HPV TAA= ВПЧ тип согласно алгоритму
(1) получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу и ДНК-негативные к 6 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
(2) получившие как минимум 1 дозу вакцины, ДНК-негативные и серонегативные к 0 месяцу исследования на наличие ВПЧ 16 или 18
Эффективность вакцины против персистенции инфекции составила 79.1 % для ВПЧ-31 и 76.9 % для ВПЧ-45.
Иммуногенность
Иммуногенность, индуцированная введением 3-х доз Церварикса®, оценивалась у 5465 субъектов женского пола в возрасте от 9 до 55 лет. В клинических испытаниях более 99 % серонегативных женщин становились серопозитивными к ВПЧ-16 и 18 через месяц после получения 3й дозы. Первоначально серопозитивные и серонегативные субъекты пришли к аналогичным титрам антител после вакцинации.
В продолжающемся клиническом испытании (HPV-070), участниками которого являются девочки в возрасте от 9 до 14 лет, получившие 2 дозы вакцины (в 0 и 6 месяцев или в 0 и 12 месяцев), у всех участников исследования сероконверсия по обоим типам ВПЧ 16 и 18 наступила после второй дозы. Иммунный ответ после 2-ой дозы у девочек в возрасте от 9 до 14 лет не уступает иммунному ответу после 3-й дозы у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.
Было доказано наличие иммунного ответа через 9.4 года (113 месяцев) после введения первой дозы у 100 % вакцинированных женщин.
Вакциноиндуцированная выработка IgG (GMT) на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигает пика на 7-ой месяц, на 18-ом месяце стабилизируется и сохраняется на постоянном уровне.
Иммуногенность у женщин в возрасте от 26 лет до 55 лет
В III фазе исследования (HPV-015) у женщин в возрасте от 26 лет и старше, на 48-месячной временной точке, т.е. через 42 месяца после завершения полного курса вакцинации, 100 % и 99.4 % изначально серонегативных женщин стали серопозитивными на анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антитела, соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными на анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антитела.
Титры антител, достигнутые к месяцу 7, постепенно снижались к месяцу 18 и стабилизировались, достигая плато, к месяцу 48.
Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин
В клиническом исследовании, проведенном с участием 120 ВИЧ-положительных бессимптомных субъектов в возрасте от 18 до 25 лет, все пациенты, получившие Церварикс® (60 субъектов), были серопозитивными в отношении обоих типов ВПЧ 16 и 18 через 1 месяц после третьей дозы (на 7 месяце) и серопозитивность в отношении ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12 месяцев. Вакциноиндуцированная выработка IgG (GMT) оказалась ниже у ВИЧ-положительных субъектов (ДИ 95 %). Клиническое значение данного наблюдения неизвестно. Функциональные антитела не определялись. Информации о защите от персистирующей инфекции или предраковых заболеваний среди ВИЧ-инфицированных женщин нет.
Показания к применению
- профилактика персистирующих инфекций, предраковых заболеваний шейки матки, вульвы и вагины, а также онкологических заболеваний шейки матки, вульвы и вагины (плоскоклеточный рак и аденокарцинома), вызванных вирусом папилломы человека, у женщин и девочек, начиная с 9-летнего возраста
Способ применения и дозы
Церварикс® вводится внутримышечно в дельтовидную область плеча. Церварикс® ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно!
Рекомендуется вводить вакцину пациенту в положении лежа или сидя во избежание осложнений при возможном падении в обморок!
Схема вакцинации зависит от возраста женщины.
|
Возраст на момент введения первой дозы |
Иммунизация и график вакцинации |
|
от 9 до 14 лет включительно* |
2 дозы, каждая по 0,5 мл. Вторая доза вакцины вводится между 5-ым и 7-ым месяцами после первой дозы* или 3 дозы** по 0.5 мл по схеме 0, 1, 6 месяцев*** |
|
от 15 лет и старше (до 55 лет) |
3 дозы по 0.5 мл по схеме 0, 1, 6 месяцев*** |
* Если вторая доза вакцины вводится ранее 5 месяцев после введения первой дозы, обязательно назначение третьей дозы вакцины.
** Трехдозовая схема рекомендуется согласно утвержденному графику вакцинации в РК
*** При необходимости вторая доза может быть введена между 1-м и 2.5 месяцами после введения первой дозы, третья доза – между 5-м и 12-м месяцами после введения первой дозы.
Необходимость введения бустерной дозы не установлена.
В случае вакцинации препаратом Церварикс®, рекомендовано завершить полный курс вакцинации именно этой вакциной.
Инструкция по использованию вакцины в предварительно заполненных шприцах
При хранении вакцины возможно образование осадка белого цвета и прозрачной надосадочной жидкости, что не является признаком несоответствия вакцины.
Перед использованием шприц необходимо хорошо встряхнуть. Внешний вид вакцины должен быть проверен на предмет наличия посторонних частиц и заявленного внешнего вида до и после встряхивания шприца. После встряхивания вакцина приобретает вид мутной суспензии белого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.
Не использовать, если вакцина была заморожена! По возможности применяйте вакцину сразу после извлечения из холодильника.
Возможно применение вакцины при ее хранении в пределах от +8 °С до +25 °С в течение трех дней или в течение одного дня при температуре от +25 °С до +37 °С.
-
Возьмитесь рукой за цилиндр шприца; не держите шприц за поршень. Открутите колпачок шприца круговыми движениями против часовой стрелки.
-
Плотно присоедините иглу к шприцу, закручивая ее по часовой стрелке
-
Снимите с иглы защитный колпачок
-
Введите вакцину