Харвони™

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

 

азақстан Республикасы

Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму  министрлігі Mедициналық және

фармацевтикалық қызметті

бақылау комитеті Төрағасының

20_ жылғы “____” ___________

№ _____ бұйрығымен

БЕКІТІЛГЕН

                                                          

Дәрілік затты медициналық қолдану

жөніндегі нұсқаулық

Харвонитм

 

Саудалық атауы

Харвонитм

 

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 90 мг/400 мг таблеткалар

Құрамы

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында 

белсенді заттар: 90 мг ледипасвир,

400 мг софосбувир;

қосымша заттар: коповидон, лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты;

үлбірлі қабығының құрамы: поливинил спирті, титанның қостотығы (E171), макрогол 3350, тальк.

 

Сипаттамасы

Ақ түсті, үлбірлі қабықпен қапталған, ромб пішінді, бір жақ бетінде «GSI» бедері және басқа жақ бетінде «7985» бедері бар таблеткалар. 

 

Фармакотерапиялық тобы

Вирустарға қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар.  Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттар.  Вирустарға қарсы басқа да препараттар.   Софосбувир/ледипасвир.  

АТХ коды J05AX65.

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін пероральді түрде қабылдағанда, С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде, қабылдаудан кейін 4 сағаттан соң плазмада ледипасвир концентрациясының орташа ең жоғары шегі байқалды. Софосбувир тез сіңді. Қабылдағаннан кейін шамамен 1 сағаттан соң плазмада концентрациясының орташа ең жоғары шегі байқалды. Қабылдағаннан кейін шамамен 4 сағаттан соң плазмада GS‑331007 концентрациясының орташа ең жоғары шегі байқалды.  

Популяциялық фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері бойынша, С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде, тепе-тең жағдайда ледипасвирдің (n = 2113), софосбувирдің (n = 1542) және GS‑331007 (n = 2113) AUC0‑24 мәндері, сәйкесінше, 7290 нг•сағ./мл, 1320 және 12000 нг•сағ./мл болды. Тепе-тең жағдайда Cmax ледипасвирдің, софосбувирдің және GS‑331007 Cmax мәндері, сәйкесінше, 323 нг/мл, 618 және 707 нг/мл құрады. Софосбувирдің және GS‑331007 AUC0‑24 және Cmax мәндері дені сау адамдар мен С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде ұқсас болды. Ледипасвирдің AUC0‑24 және Cmax көрсеткіштері С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде, дені сау адамдарға (n = 191) қарағанда, 24%-ға және 32%-ға төмен болды. Ледипасвирдің AUC мәні 3 мг-ден бастап 100 мг-ге дейінгі диапазонда қабылданған дозаға  пропорционал. Софосбувирдің және GS‑331007 AUC мәндері 200 мг-ден бастап 400 мг-ге дейінгі дозалар диапазонында қабылданған дозаға шамамен пропорционал.

Тамақ ішудің ықпалы

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің бір дозасын орташа майлы тамақпен бірге немесе құрамында май мөлшері көп тамақпен бірге ашқарынға қабылдағанда софосбувирдің AUC0‑инф шамамен 2 есеге арттырды, бірақ софосбувирдің Cmax мәніне елеулі ықпалын тигізген жоқ. Тамақтану түрі GS‑331007 және ледипасвир көрсеткіштеріне әсерін тигізген жоқ. Харвони препараты тамақ ішуге қарамай қабылдана беруі мүмкін.   

Таралуы

Ледипасвирдің адамның қан плазмасының ақуыздарымен байланысу дәрежесі 99.8%-дан астамды құрайды. 90 мг [14C]‑ледипасвирді бір реттік қабылдаудан кейін сынаққа алынған дені сау адамдарда қанның және плазманың [14C]‑радиоактивтілігі арақатынасының коэффициенті 0.51-ден бастап 0.66-ге дейінгі диапазонда болды.

Софосбувирдің адамның қан плазмасының ақуыздарымен байланысу дәрежесі 61-65% құрайды. Байланысуы дәрілік препараттың 1 мкг/мл-ден бастап 20 мкг/мл-ге дейінгі диапазонындағы концентрацияларына тәуелсіз жүреді. GS‑331007 адамның қан плазмасының ақуыздарымен байланысуы өте төмен болды. 400 мг [14C]‑софосбувирді бір реттік қабылдаудан кейін сынаққа алынған дені сау адамдарда қанның және плазманың [14C]‑радиоактивтілігі арақатынасының коэффициенті шамамен 0.7 құрады.

Биотрансформациясы

Адамның CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 және CYP3A4 цитохромдарынан туындаған ледипасвир метаболизмі in vitro зерттеулерде байқалған жоқ. Баяу тотықтырғыш метаболизм байқалды, оның механизмі белгісіз. 90 мг [14C]-ледипасвирді бір реттік қабылдаудан кейін жүйелік экспозиция препараттың бастапқы субстанциясына толық дерлік (>98%) тәуелді болды. Нәжісте ледипасвир сондай-ақ елеулі дәрежеде өзгермеген күйінде қалды. 

Софосбувир көбіне бауырда метаболизденіп, GS‑461203 нуклеозиді аналогының фармакологиялық тұрғыдан белсенді трифосфатын түзеді.  Белсенді метаболит бөлініп шыққан жоқ. Белсенділенудің метаболизмдік   жолы адамның А катепсинімен немесе 1 карбоксилэстеразасымен катализденетін карбон қышқылы эфирінің жүйелі гидролизін, және фосфорамидаттың гистидиндік триадалармен бірге нуклеотид-байланысатын 1 ақуызбен ыдырап, әрі қарай пиримидинді нуклеотидтің биосинтезі үдерісінде фосфорлануын қамтиды. Дефосфорлану GS‑331007 нуклеозидтік метаболитінің түзілуіне әкеледі, ол тиімді рефосфорлануға түспейді, С гепатиті вирусына қарсы in vitro әсері жоқ. Ледипасвир/софосбувир біріктіріліміндегі GS‑331007 үлесі препараттың жалпы жүйелік экспозициясының шамамен 85%-ын құрайды.

Шығарылуы

[14С]‑ледипасвирді 90 мг дозада ішке бір реттік қабылдаудан кейін [14С]‑радиоактивті компонент дозасының нәжіске және несепке жалпы шығарылуының орташа шамасы 87% құрайды, мұның үлкен бөлігі нәжісте (86%) болды. Ледипасвирдің  70%-ы нәжіспен өзгермеген күйінде шығарылды, ал тотықтырғыш M19 метаболитінің үлесіне дозаның 2.2%-ы тиеді. Бұл деректер өзгермеген ледипасвирдің өтпен бірге экскрециясы оның негізгі шығарылу жолы, ал бүйректік экскреция қосымша жолы (шамамен 1%) болып табылатындығын айғақтайды. Ледипасвир/софосбувир біріктілімін ашқарынға қабылдағаннан кейін дені сау еріктілерде ледипасвирдің жартылай шығарылуының орташа кезеңі 47 сағатты құрады.

[14С]-софосбувирді 400 мг дозада бір реттік қабылдаудан кейін дозаның жалпы шығарылуының орташа шамасы 92%-дан астамды құрады, олардың шамамен 80%, 14% және 2.5%-ы, сәйкесінше, несеппен, нәжіспен және тыныспен шығатын ауамен бірге шығарылды. Несеппен бірге шығарылатын софосбувир дозасының көп бөлігін GS‑331007 (78%) құрады және тек 3.5%-ы ғана өзгермеген күйінде шығарылды. Бұл деректер бүйрек клиренсінің GS‑331007 шығарылуының негізгі жолы болып табылатындығын, ал оның көп бөлігі белсенді секреция нәтижесінде шығарылатындығын көрсетеді. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдағаннан кейін софосбувирдің және GS‑331007 жартылай ыдырауының орташа кезеңі, сәйкесінше, 0.5 және 27 сағатты құрайды.

Ледипасвир де, софосбувир де бауырлық қармап қалу тасымалдаушысы, органикалық катиондардың тасымалдаушысы (ОКТ) 1, 1B1 органикалық аниондардың тасымалдық полипептиді (ОАТП) немесе 1B3 (ОАТП) үшін субстраттар болып табылмайды. GS‑331007 органикалық аниондардың тасымалдаушысы (ОАТ) 1 немесе ОАТ3 немесе ОАТ2 қамтитын, бүйректік қармап қалу тасымалдаушылары үшін субстрат болып табылмайды.

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің басқа дәрілік заттарға ықпал ету мүмкіндігін іn vitro моделдеу

Клиникалық жағдайларда қол жеткізген концентрацияларда, ледипасвир 1B1 немесе 1B3 ОАТП бауырлық қармап қалу тасымалдаушыларының, ӨҚТТА (өт қышқылдары тұздарының ақуыз-тасымалдаушысы), ОКТ1, ОКТ2, ОАТ1, ОАТ3, бірнеше дәрілік препараттардың және уыттардың экструзиясы ақуызы (MATE) 1, көптеген дәрілердің резистенттілік ақуызы (КДРА)2 немесе КДРА4 ақуызы тасымалдаушыларының тежегіштері болып табылмайды. Софосбувир және GS‑331007 P‑gp дәрілік препараттар тасымалдаушыларының, СБОРА, КДРА2, ӨҚТАТ, ОАТП1B1, OATP1B3, ОКТ1 тежегіші болып табылмайды, ал GS‑331007 ОАТ1, ОКТ2 және MATE1 тежегіші болып табылмайды.

Софосбувир және GS‑331007 CYP немесе глюкоронозилтрансфераза (ГПТ) 1A1 ферменттерінің тежегіштері немесе индукторлары болып табылмайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Нәсілі және жынысы

Нәсіл ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS‑331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді. Жыныс ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS‑331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейді.  Ледипасвирдің AUC және Cmax мәндері әйелдерде, еркектерге қарағанда, сәйкесінше, 77% және 58% жоғары болды. Алайда, жыныс пен ледипасвир әсерінің арасындағы байланыс клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады.   

 

Егде жастағы пациенттер

Фармакокинетикасын популяциялық талдау негізінде, С гепатиті вирусын жұқтырған (18-80 жас) пациенттерде жас ледипасвирдің, софосбувирдің немесе GS‑331007 фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізген жоқ. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің  ықпалына жүргізілген клиникалық зерттеулерге 65 жастағы және одан үлкен 235 пациент (жалпы санының 8.6%-ы)  қатысты.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Ледипасвирдің фармакокинетикасы бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (Кокрофт-Голт формуласы бойынша eGFR <30 мл/мин) бар, С гепатиті вирусын жұқтырмаған, CrCl орташа мәні (диапазоны) 22 [17‑29] мл/мин) құраған пациенттерге бір реттік 90 мг ледипасвирді енгізе отырып анықталды. Дені сау адамдар мен бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде ледипасвирдің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар жоқ.   

Софосбувирдің фармакокинетикасы  бүйрек функциясының жеңіл (1.73 м2-де eGFR ≥ 50 және <80 мл/мин),  орташа (1.73 м2-де eGFR ≥ 30 және <50 мл/мин) және ауыр (1.73 м2-де eGFR <30 мл/мин) бұзылулары бар, С гепатиті вирусын жұқтырмаған пациенттерде, сондай-ақ гемодиализді қажет ететін бүйректің терминальді сатыдағы ауруы бар пациенттерде софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасын енгізгеннен кейін зерттелді. Бүйрек функциясы қалыпты (1.73 м2-де eGFR <80 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда, бүйрек функциясының жеңіл, орташа және ауыр бұзылуларында софосбувирдің AUC0‑инф көрсеткіші, сәйкесінше, 61%, 107% және 171%-ға артты, ал сол кезде GS‑3310077 AUC0‑инф жоғарылауы, сәйкесінше, 55%, 88% және 451% құрады. Бүйректің терминальді сатыдағы ауруы бар пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, софосбувирдің AUC0‑инф мәнінің   софосбувирді гемодиализден 1 сағат бұрын қабылдағанда 28%-ға және гемодиализден кейін 1 сағаттан соң қабылдағанда 60%-ға жоғарылағаны байқалды. Софосбувирді гемодиализден 1 сағат бұрын немесе гемодиализден кейін 1 сағаттан соң қабылдаған, бүйректің терминальді сатыдағы ауруы бар пациенттерде GS‑331007 AUC0‑инф көрсеткіші, сәйкесінше,  кем дегенде 10 және 20 есеге артты. GS‑331007 экстракциясының коэффициенті шамамен 53% болатын гемолизбен тиімді түрде шығарылады. Гемодиализдің 4 сағаттық сеансында 400 мг софосбувирді бір реттік қабылдаудан кейін софосбувирдің енгізілген дозасының 18%-ы шығарылады. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар немесе бүйректің терминальді сатыдағы ауруы бар пациенттерде софосбувирдің қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ.

Бауыр фукнциясының бұзылуы 

Ледипасвирдің фармакокинетикасы бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар (СРТ бойынша С класс), С гепатиті вирусын жұқтырмаған пациенттерге ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасын енгізе отырып анықталды. Бауыр  функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ледипасвирдің плазмадағы (AUCинф) мөлшері бауыр функциясы қалыпты зерттелген пациенттердегімен бірдей болды. Фармакокинетикасын популяциялық талдау С гепатит вирусын жұқтырған пациенттерде бауыр циррозы ледипасвирдің экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті.

Софосбувирдің фармакокинетикасы бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары (СРТ бойынша В және С класс) бар, С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде 7 күн бойы софосбувирдің 400 мг дозасын қабылдағаннан кейін зерттелді. Бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бүйрек функциясының орташа және ауыр түрінде софосбувирдің AUC0‑инф  көрсеткіші, сәйкесінше, 126%-ға және и 143%-ға артты, ал сол кезде GS‑331007 AUC0‑инф көрсеткішінің жоғарылауы, сәйкесінше, 18% және 9% құрады. Фармакокинетикасын популяциялық талдау С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде бауыр циррозы софосбувирдің және GS‑331007 экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті.

Дене салмағы

Фармакокинетикасын популяциялық талдау негізінде, дене салмағы  софосбувирдің экспозициясына елеулі ықпалын тигізбейді. Ледипасвирдің экспозициясы дене салмағы артқан кезде азаяды, бірақ мұндай әсері клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.   

Балалар және жасөспірімдер

Ледипасвирдің, софосбувирдің және GS‑331007 фармакокинетикасы балалар мен жасөспірімдерде зерттелген жоқ  («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

 

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Ледипасвир РНҚ репликациясына қатысатын және С гепатиті вирусы вириондарының жиналу аймағының түзілуінде маңызды элемент ретінде саналатын С гепатиті вирусының NS5A-ақуызына әсер ететін С гепатитінің тежегіші болып табылады. Қазіргі таңда NS5A-ны ледипасвирмен тежеу фактісін биохимиялық жолмен айғақтау мүмкіндігі жоқ, өйткені NS5A ферментативтік функциясы жоқ. Резистенттілігі және айқаспалы резистенттілігі жағдайларын анықтауға қатысты зертханалық зерттеулер ледипасвирдің  NS5A-ға әсер ететіндігін, яғни әсер ету механизмін төмен түсіретін элемент болып табылатындығын көрсетеді. 

Софосбувир вирус репликациясы үшін қажетті NS5B С гепатиті вирусының РНҚ тәуелді полимеразасының тежегіші болып табылады. Софосбувир нуклеотидтік дәрілердің ізашары болып табылады, ол жасушаішілік метаболизм үдерісінде уридиннің аналогы фармакологиялық тұрғыдан белсенді трифосфат (GS‑461203) түзеді, ол С гепатиті вирусының РНҚ-ның ішіне NS5B полимеразасының жәрдемімен орналасады және тізбектің терминаторы ретінде әсер етеді. GS‑461203 (софосбувирдің белсенді метаболиті) адамның ДНҚ- және РНҚ-полимеразасының және митохондриялық РНҚ-полимеразаның тежегіші болып табылмайды.

Вирустарға қарсы белсенділігі 

Клиникалық изоляттарда NS5A және NS5B бірізділігін кодтайтын толық өлшемді немесе химерлі репликондарға қарсы ледипасвирдің және софосбувирдің ЕС50 мәндері 1 кестеде нақты берілген. Адам сарысуының 40% болуы С гепатиті вирусына қарсы софосбувирдің белсенділігіне ықпалын тигізген жоқ, бірақ С гепатиті вирусына қарсы  ледипасвирдің белсенділігін, 1a генотипті С гепатиті вирусы генотипінің репликондарымен салыстырғанда, 12 есеге  төмендетті.

 1 кесте

Химерлі репликондарға қарсы ледипасвир мен софосбувирдің белсенділігі  

a. Клиникалық штаммдардан NS5A немесе NS5B тасымалдайтын өтпелі репликондар. 

b. 2b, 5а, 6а және 6е генотиптерінің NS5A гендері бар химерлі репликондар ледипасвирді тестілеу үшін пайдаланылды, ал 2b, 5а немесе 6а генотиптерінің NS5B гендері бар химерлі репликондар софосбувирді тестілек үшін пайдаланылды.

 

Резистенттілігі

Жасушалар өсіріндісінде

Жасушалар өсіріндісінде 1a және 1b генотиптері үшін ледипасвирге сезімталдығы төмендеген С гепатиті вирусының репликондары бөлініп шықты. Ледипасвирге сезімталдықтың төмендеуі  1а және 1b генотиптеріндгі NS5A-да Y93H алғашқы орнын басуымен байланысты болды. Бұдан басқа, 1а генотипінің репликондарында Q30E орнын басуы байқалды. Резистенттілігінде айырмашылықтары бар NS5A орнын басуға бағытталған мутагенез ледипасвирге сезімталдық деңгейінің >100 және ≤1000 рет өзгеруін қамтамасыз ететін орнын басуды көрсетті: 1а генотипінің Q30H/R, L31I/M/V, P32L және Y93T, 1b генотипінің P58D және Y93S;  >1000 рет өзгеруін қамтамасыз ететін орнын басулар: 1а генотипінің M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S және 1b генотипінің A92K  және  Y93H.

Софосбувирге сезімталдығы төмендеген С гепатиті вирусының репликондары 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а және 6а қоса, көптеген генотиптерге арналған жасушалық өсіріндіде бөлініп шықты. Софосбувирге төмен сезімталдық зерттелген барлық генотиптердің репликондарында NS5B-де S282T алғашқы орнын басуымен байланысты болды. 8 генотиптің репликондарында S282T орнын басуға бағытталған мутагенез софосбувирге сезімталдықтың 2-18 есе төмендеуіне және вирустың репликациялық белсенділігінің, жабайы типті сәйкес вирусымен салыстырғанда, 89%–99% төмендеуіне әкелді.

 

Клиникалық зерттеулерде —  1 генотип

3 фазаға (ION‑3, ION‑1 және ION‑2) жүргізілген зерттеулерде ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттерге біріккен талдау жүргізгеннен кейін, С гепатиті вирусы РНҚ деңгейі >1000 ХБ/мл болғанда вирусқа қарсы препараттармен емдеудің тиімсіздігі және зерттелетін препаратты қабылдауды мезгілінен бұрын тоқтату салдарынан, 37 пациент (1а генотипі бар 29 және 1b генотипі бар  8 пациент) резистенттілігін талдау үшін таңдап алынды. Бастапқы зерттеуден кейін (талдау аясы 1%) NS5A және NS5B терең секвенирлеу деректері 37 пациенттің 37-сінен және 37 пациенттің 36-сынан  алынды.

NS5A резистентті үлгілері тұрақты вирусологиялық жауап байқалмаған 37 пациенттің 29-да (1а генотипі бар 29 пациенттің 22-сінде және 1b  генотипі бар 8 пациенттің 7-уінде) пост-бастапқы штаммдарда байқалды. Зерттеу үшін іріктелген, 1а генотипі бар 29 пациенттің 22-сінде (76%) емдеуге жауап жоқ болғанда K24, M28, Q30, L31, S38 және Y93 нүктелерінде бір немесе одан көбірек резистентті  NS5A үлгілері байқалды, ал қалған 7 пациентте  NS5A резистентті үлгісі байқалған жоқ. Өте жиі кездесетін үлгілер Q30R, Y93H және L31M варианттары болды. Резистенттілігіне талдама алу үшін іріктелген, 1b генотипі бар 8 пациенттің 7-уінде (88%) емге жауап болмағанда L31 және Y93 нүктелерінде бір немесе одан көбірек резистентті NS5A үлгілері байқалды, ал 1 пациентте резистентті NS5A үлгісі байқалған жоқ. Өте жиірек кездесетін үлгі Y93H нұсқасы болды. Емдеуге жауап болмағанда NS5A резистентті үлгісі байқалмаған 8 пациенттің 7 пациенті 8 апта бойы ем (n = 3 ледипасвир/софосбувир біріктірілімі; n = 4 ледипасвир/софосбувир + рибавирин) қабылдады, ал 1 пациент ледипасвир/софосбувир біріктірілімін 12 апта бойы қабылдады. Емдеуге жауап бермеген, NS5A резистентті үлгілері бар пациенттерде фенотиптік талдама үшін іріктеп алынған пост-бастапқы штаммдарда ледипасвирге сезімталдықтың, 20-дан басталған диапазон ең кемінде, 243 есеге дейін төмендегені байқалды (өте жоғары сыналған дозасы). 1a және 1b генотипінде Y93H орнын басуға, сондай-ақ 1a генотипінің Q30R және L31M орнын басуға бағытталған мутагенез ледипасвирге сезімталдықтың едәуір төмендеуіне әкелді (EC50-де өзгеру санының диапазоны – 544–1677 есе).

3 фазаға жүргізілген зерттеулерде талдама жасалатын вирусологиялық тұрғыдан тиімді емес штаммдарда софосбувирге резистенттіліктен жүзеге асатын, NS5B-де S282T орнын басу байқалған жоқ. Дегенмен,  NS5A-дағы L31M, Y93H және Q30L орнын басулар біріктіріліміндегі NS5B-дағы S282T орнын басу 2 фазаны зерттеу кезеңінде (LONESTAR) 8 апта байы ледипасвир/софосбувир препараттарының біріктірілімімен емдеуге жауап бермеген бір пациентте байқалды. Бұл пациент 24 апта ішінде ледипасвир/софосбувир біріктірілімі + рибавиринмен емдеудің қайталанған курсынан өтті. Курсты қайталағаннан кейін тұрақты вирусологиялық жауапқа қол жеткізу мүмкін болды.   

 

 

SIRIUS зерттеуде (төменде «Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі» бөлімін қараңыз) 1 генотип инфекциясы бар 5 пациентте ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен немесе рибавиринсіз біріктірілімімен емдеуден кейін өршулер болды. Өршулер кезінде 5 пациенттің 5-уінде резистентті NS5A үлгілері (1a генотипінде: Q30R/H + L31M/V [n = 1] және Q30R [n = 1]; 1b генотипінде: Y93H [n = 3]) байқалды.

 

SOLAR‑1 зерттеуде (төменде «Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі» бөлімін қараңыз) 1 генотип инфекциясы бар 13 пациентте   ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімімен емдеуден кейін өршу болды. Өршу кезінде NS5A резистентті үлгілері 13 пациенттің 11-де байқалды (1a генотипінде: тек Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; 1b генотипінде: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

 

Клиникалық зерттеулерде—  2, 3, 4, 5 және 6 генотиптер

NS5A резистентті үлгілері: клиникалық зерттеулерде 2 генотип вирусын жұқтырған пациенттерде өршу жағдайлары байқалған жоқ, осыған байланысты вирусологиялық жауап болмаған кездегі NS5A резистентті үлгілерінің бар-жоқтығы жөнінде деректер жоқ. 

 

Әдетте вирусологиялық жауап жоқ,  3 генотип вирусын жұқтырған пациенттерде жауап болмау кезінде (n = 17) NS5A резистентті үлгілер (соның ішінде бастапқы резистентті үлгілер санының артуы) байқалған жоқ.

 

4, 5 және 6 генотип вирусын жұқтырған пациенттердің аздаған бөлігі (жауап жоқ жалпы 5 пациент) ғана зерттелді. NS5A-да Y93C орнын басу С гепатиті вирусын (генотип 4) жұқтырған 1 пациентте пайда болды, бастапқы NS5A резистентті үлгілер барлық пациенттер вирусологиялық жауап жоқ болған кезде байқалды.

 

NS5B резистентті үлгісі: NS5B-да S282T орнын басуы вирусологиялық жауап болмаған кезде, сәйкесінше, 3 генотип бар С гепатитін жұқтырған 17 пациенттің 1-уінде, сондай-ақ 3 пациенттің 1-уінде, 1-дің 1-уінде және 4, 5 және 6 генотиптері бар 1 пациенттің 1-уінде пайда болды. 

 

С гепатиті вирусының резистентті үлгілері деңгейлерінің емдеуге ықпалы 

1 генотип

Бастапқы NS5A резистентті үлгісі мен емдеу арасында өзара байланыстың бар-жоқтығын анықтау мақсатында талдаулар жүргізілді. 3 фазаға жүргізілген зерттеулердің қорытылған талдауларының нәтижелері бойынша, пациенттердің 16%-да, қосалқы типіне тәуелсіз, популяциялық әдіспен немесе терең секвенирлеу әдісімен анықталған NS5A резистентті үлгілер болды. Зерттеуде 3 фазада өршу болған пациенттерде бастапқы NS5A резистентті үлгілерінің саны көп болды («Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі» бөлімін қараңыз).

Ледипасвир/софосбувир (рибавиринсіз) біріктірілімімен 12 апталық емдеуден кейін емдеу курсынан (ION‑2 зерттеудің 1 тобы) өткен және бастапқы NS5A резистентті үлгілері байқалған 4 пациенттің 4-уінде де ледипасвирге өзгерудің ≤100 рет болғаны айғақталды. Пациенттерде тұрақты вирусологиялық жауап байқалды. Бастапқы NS5A резистентті үлгілері байқалған, бірақ өзгеруі >100 рет айғақталған топтағы пациенттерде аурудың өршуі, бастапқы резистенттілік үлгілері табылмаған немесе соңғысының өзгеру саны ≤100 болған 95 пациенттің 3-уімен  (3%) салыстырғанда, 13 пациенттің 4-уінде (31%) байқалды.

Ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімімен 12 апта емдегеннен кейін, бұрын ем қабылдаған  (SIRIUS, n = 77), компенсацияланған бауыр циррозы бар 8 пациенттің 8-інде ледипасвирге сезімталдығы 100 реттен көбірек болатын, бастапқы NS5A резистентті үлгілерде тұрақты 12 вирусологиялық жауапқа қол жеткізілді.

 

>100 реттік өзгеріске әкелген NS5A резистентті үлгілер тобы 1а генотипінің (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) немесе  1b генотипінің (Y93H) орнын басатын пациенттерде білінді. Терең секвенирлену әдісімен анықталған осындай бастапқы  NS5A резистентті үлгілердің сандық арақатынасының диапазоны өте төменнен (талдау аясы 1%) бастап жоғарыға (плазма популяциясының негізгі бөлігі) дейін болды.

Зерттеудің 3-ші фазасында кез келген пациенттерде популяциялық әдіспен немесе терең секвенирлену әдісімен анықталған бастапқы NS5B-де софосбувирге резистенттілікпен байланысты S282T орнын басу анықталған жоқ. Тұрақты вирусологиялық жауап NS5B нуклеозидтік тежегіштеріне резистенттілікпен байланысты бастапқы үлгілері бар барлық 24 пациентте (n = 20,  L159F+C316N; n = 1,  L159F; n = 3, N142T) байқалды.

 

Бауырын ауыстыруды бастан кешкен (SOLAR-1), компенсацияланған бауыр зақымы бар пациенттерді ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімімен 12 апта емдегеннен кейін ледипасвирге сезімталдықтың 100 еседен астамға төмендеуін жүзеге асыратын бастапқы NS5A резистентті үлгілері бар 8 пациенттің бірде-біреуінде аурудың өршуі орын алған жоқ. Бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар пациенттерді (бауырын ауыстыруға қатысты статусқа байланысты емес)  ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімімен 12 апта емдегеннен кейін ледипасвирге сезімталдықтың 100 еседен астамға төмендеуін жүзеге асыратын бастапқы NS5A резистентті үлгілері бар 7 пациенттің 3-уінде, ешқандай бастапқы резистентті үлгілері немесе ледипасвирге сезімталдықтың ≤ 100 рет төмендеуін жүзеге асыратын  үлгілері болмаған 68 пациенттің 4-уімен салыстырғанда,  аурудың өршуі пайда болды.

 

2, 3, 4, 5 және 6 генотиптер

Зерттеу көлемі шектеулі болғандықтан, бастапқы NS5A  резистентті үлгілердің 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотиптер бар созылмалы С гепатиті бар пациенттерді емдеу нәтижелеріне ықпалы толық анықталған жоқ. Бастапқы NS5A резистентті үлгілер болған немесе болмаған кездегі емдеу нәтижелері арасында едәуір айырмашылықтар байқалған жоқ.

 

Айқаспалы резистенттілік

Ледипасвир софосбувирге резистентті NS5B-де S282T орнын басуға қарсы толық белсенді болды, ал осы кезде NS5A-да барлық ледипасвир-резистентті орнын басулар софосбувирге түгел сезімтал болды. Софосбувир және ледипасвир әсер ету механизмі әртүрлі вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттардың басқа кластарына, мысалы, NS5B нуклеозидтік емес тежегіштеріне және NS3 протеаза тежегіштеріне резистенттілігімен байланысты ауыстыруға қарсы толық дәрежеде белсенді болды. Ледипасвирге резистенттілігін көрсететін орнын басулар NS5A басқа тежегіштерінің вирустарға қарсы белсенділігін төмендетуге қабілетті.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Харвони препаратының (ледипасвир/софосбувир) тиімділігі 3 фазаға жүргізілген ашық үш зерттеуде 1 генотип, созылмалы С гепатиті бар 1950 пациенттен алынған деректер негізінде баға берілді. 3 фазаға жүргізілген үш зерттеу циррозға ем қабылдамаған пациенттерге жүргізілген бір зерттеуді (ION‑3); ем қабылдамаған, циррозы бар және циррозсыз пациенттерге жүргізілген бір зерттеуді (ION‑1); және интерферонмен емдеу, соның ішінде С гепатиті вирусы протеазасы тежегішімен емдеу сәтсіз болған, циррозы бар және циррозсыз пациенттерге жүргізілген бір зерттеуді (ION‑2) қамтыды. Осы зерттеулерге қатысқан пациенттерде компенсацияланған бауыр функциясының жеткіліксіздігі диагностикаланды. 3 фазаға жүргізілген үш зерттеудің бәрі де ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен немесе рибавиринсіз біріктірілімін қолданудың тиімділігіне баға берді. 

 

Әрбір зерттеуде емдеу ұзақтығы тіркеліп отырды. Қан сарысуындағы С гепатиті вирусының РНҚ мәндері клиникалық зерттеулер барысында С гепатиті вирусының бар-жоқтығын анықтау үшін  ерекше тазалықты қамтамасыз ететін "High Pure System" жүйесімен бірге пайдалануға арналған "COBAS TaqMan HCV" (версия 2.0) тестісінің жәрдемімен өлшенді. Аспаптық талдаудың мөлшерлік  ауытқуының төмен шегі 25 ХБ/мл құрады. Тұрақты вирусологиялық жауап С гепатиті вирусын емдеу тиімділігінің көрсеткіштерін анықтаудың алғашқы соңғы нүктесі саналды. Мұндай көрсеткіш емдеуді тоқтатқаннан кейін 12 аптадан соң мөлшерлік ауытқудың төменгі шегінен аспайтын мәнінен алынған С гепатиті вирусының РНҚ параметрлерінің негізінде анықталды.

Ем  қабылдамаған, бауыр циррозы жоқ ересек пациенттер – ION‑3 (зерттеу 0108) – 1 генотип  

ION‑3 зерттеуінің мәнісі 1 генотип созылмалы С гепатитінен зардап шегіп жүрген, ем қабылдамаған, циррозы жоқ пациенттерді ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен немесе онсыз біріктірілімімен 8 апталық емдеу нәтижелеріне және ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 12 апталық емдеу нәтижелеріне баға беруден тұрды. Пациенттер емдеудің үш тобының біреуінде 1: 1: 1 арақатынаста рандомизацияланды және (1a және 1b) С гепатиті вирусы генотипі бойынша стратификацияланды.

 

2 кесте

 ION‑3 зерттеудегі демографиялық және бастапқы сипаттамалар

a. 8 апта бойы ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы бір пациентте 1 генотиптің қосалқы түрі жөнінде айғақтамалар алынған жоқ.

b. FibroTest жәрдемімен алынған сенімді нәтижелер келесі есептеулер негізінде Metavir шкаласына салынды: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4.

 

 3 кесте

ION‑3 зерттеулердегі жауап реакцияларының көрсеткіштері

a. Өршуді белгілейтін бөлгіш – бұл емдеу кезінде соңғы баға бергенде С гепатиті вирусының РНҚ шамасы мөлшерлік ауытқудың төмен шегінен аз болған пациенттер саны

b. "Басқа" позициясы тұрақты вирусологиялық жауап тіркелмеген және вирустарға қарсы препараттармен емдеудің тиімсіздігі критерийлеріне жауап бермейтін (мысалы, әрі қарай бақылау үшін қарым-қатынас жойылған) пациенттерді қамтиды. 

 

8 апта бойы рибавиринсіз ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен емдеу рибаринмен бірге ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 8 апталық емдеудің (емдеу әдістеріндегі айырмашылықтар  көрсеткіші 0.9% құрады; 95% доверисенімді аралық: ‑3.9%-дан бастап 5.7%-ға дейін) және ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 12 апталық емдеу  курсының (емдеу әдістеріндегі айырмашылықтар  көрсеткіші -2.3% құрады; 97.5% сенімді аралық: ‑7.2%-дан бастап 3.6%-ға дейін) қандай параметрлерінен болсын кем түскен жоқ. С гепатиті вирусының бастапқы РНҚ <6 миллион ХБ/мл болатын пациенттер арасында, тұрақты вирусологиялық жауап ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 8 апталық емдеу курсында 97% (119/123) және ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 12 апталық емдеу курсында 96% (126/131) құрады. 

 

4 кесте

 ION‑3 зерттеудегі бастапқы сипаттамалар бойынша өршу жиілігі, вирустарға қарсы препараттармен емдеу тиімсіздігінің критерийлеріне жауап беретін пациенттер тобы*

*Әрі қарай бақылау үшін қарым-қатынас жоғалған пациентер, немесе қатысуға өзінің келісімін кері қайтарған пациенттер шығарылды. 

a. С гепатиті вирусының РНҚ мәндері "Roche TaqMan Assay" аспабымен талдау жәрдемімен анықталды; пациенттің С гепатиті вирусының РНҚ мәндері нысанадан нысанаға ауытқуы мүмкін.

 

Ем қабылдамаған, бауыр циррозы бар немесе жоқ ересек пациенттер – ION‑1 (зерттеу 0102) – 1 генотип 

ION‑1 зерттеу 1 генотиптің созылмалы С гепатитінен зардап шегіп жүрген, ем қабылдамаған, циррозы жоқ 865 пациентте ледипасвир/софосбувирдің мақсаты рибавиринмен немесе онсыз біріктірілімімен 12- және 24 апталық емдеу нәтижелеріне баға беру болған рандомизацияланған ашық зерттеу болып табылады  (рандомизация 1:1:1:1). Рандомизация бауыр циррозының  және С гепатиті вирусы генотипінің (1b-мен салыстырғанда 1a) болуы немесе болмауы негізінде жүргізілді.

 

  5 кесте

ION‑1 зерттеудегі демографиялық және бастапқы сипаттамалар 

a. 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы екі пациентте, 12 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы бір пациентте, 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы екі пациентте және 24 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы екі пациентте 1 генотиптің қосалқы түрі жөнінде айғақтамалар алынған жоқ.

b. FibroTest жәрдемімен алынған сенімді нәтижелер келесі есептеулер негізінде Metavir шкаласына салынды: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4. 

 

6 кесте

ION‑1 зерттеулердегі жауап реакцияларының көрсеткіштері

a. Бір пациент 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген топтан шығарылды; бір пациент 24 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген топтан шығарылды, өйткені екі пациент те 4 генотиптің созылмалы С гепатиті вирусын жұқтырған.

b. Өршуді белгілейтін бөлгіш – бұл емдеу кезінде соңғы баға бергенде С гепатиті вирусының РНҚ шамасы мөлшерлік ауытқудың төмен шегінен аз болған пациенттер саны

с. "Басқа" позициясы тұрақты вирусологиялық жауап тіркелмеген және вирустарға қарсы препараттармен емдеудің тиімсіздігі критерийлеріне жауап бермейтін (мысалы, әрі қарай бақылау үшін қарым-қатынас жойылған) пациенттерқатынас жойылған) пациенттерді қамтиды.

d. Бауыр циррозы анықталмаған пациенттер осы қосалқы топ бойынша талдау үдерісінен шығарылды.   

Ем қабылдаған, бауыр циррозы бар немесе жоқ ересек пациенттер – ION‑2 (зерттеу 0109) – 1 генотип 

ION‑2 зерттеу 1 генотиптің созылмалы С гепатиті вирусын жұқтырған және бұдан бұрынғы интерферон негізіндегі емге, соның ішінде С гепатиті вирусы протеазасының тежегіштерін пайдалану қамтылған емдеу курсына реакция бермеген циррозы жоқ пациенттерде мақсаты ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен немесе онсыз біріктірілімімен 12- және 24 апталық емдеу нәтижелеріне баға беру болған рандомизацияланған ашық зерттеу болып табылады  (рандомизация 1:1:1:1). Рандомизация бауыр циррозының, С гепатиті вирусы генотипінің (1b-мен салыстырғанда 1a) болуы немесе болмауы негізінде және С гепатиті вирусының (жауаптың жоқтығымен салыстырғандағы өршуі/дамуы) бұдан бұрынғы еміне жауап ретінде жүргізілді.

 

 7 кесте

ION2 зерттеудегі демографиялық және бастапқы сипаттамалар 

a. 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы бір пациентте және 24 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген топтағы бір пациентте пегилирленбеген интерферонмен емдеудің тиімсіздік жағдайлары тіркелді.

b. FibroTest жәрдемімен алынған сенімді нәтижелер келесі есептеулер негізінде Metavir шкаласына салынды: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4.   

 

  8 кесте

ION‑2 зерттеулердегі жауап реакцияларының көрсеткіштері

a. Өршуді белгілейтін бөлгіш – бұл емдеу кезінде соңғы баға бергенде С гепатиті вирусының РНҚ шамасы мөлшерлік ауытқудың төмен шегінен аз болған пациенттер саны

b. "Басқа" позициясы тұрақты вирусологиялық жауап тіркелмеген және вирустарға қарсы препараттармен емдеудің тиімсіздігі критерийлеріне жауап бермейтін (мысалы, әрі қарай бақылау үшін қарым-қатынас жойылған) пациенттерқатынас жойылған) пациенттерді қамтиды.

с. Бауыр циррозы анықталмаған пациенттер осы қосалқы топ бойынша талдау үдерісінен шығарылды.   

d. Metavir шкаласы бойынша балл = 4 немесе Исхак шкаласы ≥5 бауыр биопсиясы бойынша, немесе FibroTest талдау негізіндегі балл >0.75 және (тромбоциттер санына АСТ қатысты индексі) >2.

 

9 кестеде жекелеген қосалқы топтарға арналған 12 апталық (рибавиринмен бірге немесе онсыз) курс кезіндегі өршу жағдайларының жиілігі жөніндегі деректер берілген (бұдан бұрынғы «С гепатиті вирусының резистентті үлгілері деңгейлерінің емдеуге ықпалы» бөлімін қараңыз). Цирроздан зардап шегіп жүрмеген пациенттерде өршулер бастапқы NS5A резистентті үлгілер бар болған жағдайда ғана, сондай-ақ ледипасвир/софосбувирдің рибавиринсіз біріктірілімімен емдеу кезінде жүрді. Цирроздан зардап шегіп жүрген пациенттерде өршулер емдеудің екі курсын жүргізген кезде, сондай-ақ бастапқы NS5A резистентті үлгілер бар немесе жоқ болған кезде жүрді.

 

9 кесте

ION‑2 зерттеуде жекелеген топтар бойыгша өршулер жиілігі

a. Циррозбен байланысты емес өршуі бар барлық 4 пациентте бастапқы кезеңде NS5A-ға тұрақтылығы себепші болатын полиморфизм білінді.

b. Цирроз анықталмаған пациенттер осы қосалқы топ бойынша нәтижелерді талдау үдерісінен шығарылды.

c. Талдауға (терең секвенирлеу әдісімен) NS5A-ға резистенттілігі себепші болатын полиморфизмді зерттеу қамтылды, және ЕС50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/Т және Y93C/F/H/N/S 1а генотип үшін және  L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K және Y93C/H/N/ S 1b генотиптің С гепатиті вирусы инфекциясы үшін) >2.5 есе өзгеру байқалды.

d. Осы 3 пациенттің 3-уінде де цирроз диагностикаланды.

e. Осы 4 пациенттің 0-де цирроз диагностикаланды.

f. Емдеудің соңында қандағы вирустың концентрациясы мөлшерлің ауытқудың төмен шегінде болған пациенттердің біреуінде бастапқы NS5A бар-жоқтығы жөнінде деректер жоқ болды.  Ол пациент талдаудан шығарылды.   

 

Ем қабылдаған, циррозы бар ересек пациенттер — SIRIUS – генотип 1

SIRIUS зерттеуде бастапқыда пегилирленген интерферон (ПЕГ-ИФН) + рибавирин біріктірілімімен емдеуге, ал содан кейін пегилирленген интерферон + рибавирин + NS3/4A протеаза тежегіші біріктірілімімен емдеуге жауап бермеген, компенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттер қамтылды. Цирроз Fibroscan (>12.5 кПа) немесе FibroTest (>0.75)  тестілері және AST көрсеткіштері: тромбоциттер (APRI) (>2) нәтижелері бойынша диагностикаланды.

 

Осы (салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын) зерттеу ледипасвир/софосбувир (плацебо рибавиринмен бірге) біріктірілімімен 24 апта емдеуді және ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімімен 12 апта емдеуді салыстыру болып табылады. Екінші топтағы пациенттер алғашқы 12 апта бойы плацебо (ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімі үшін), ал содан кейін келесі 12 апта бойы жасырын режимде белсенді ем қабылдады. Пациенттер (1a немесе 1b) С гепатиті вирусының генотипі және бұған дейінгі емдеуге жауабы бойынша (СВГ РНҚ мәндерін мөлшерлік ауытқулардың төменгі шегіне жеткізу) стратификацияланды.

 

Әртүрлі ем қабылдаған топтардың демографиялық және бастапқы сипаттамалары шамамен бірдей болды. Орташа жас 56 жасты (23-тен 77 жасқа дейін) құрады; пациенттердің 74%-ы еркектер болды; 97% ­­-европеоид нәсілі; 63%-ы 1a генотипі С гепатиті вирусын жұқтырған; 94%-ында CC аллелдері жоқ IL28B (CT немесе TT) болды.

 

Зерттеуге қатысқан 155 пациенттен 1 пациентте препаратты плацебо кезеңінде енгізу тоқтатылды. Екі топтағы 154 пациенттен қалған 149-ы УВО12 қол жеткізді:12 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдаған топтағы 96% (74/77) пациент және 24 апта бойы ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдаған топтағы 97% (75/77) пациент. УВО12 қол жеткізе алмаған барлық 5 пациентте өршу препараттарды енгізу аяқталғаннан кейін басталды (жоғарыдағы «Резистенттілік» – «Клиникалық зерттеулерде» бөлімін қараңыз).

 

Софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН біріктірілімімен ем қабылдау сәтсіз болған ересек пациенттер

Бұрын софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН біріктірілімімен емдеуге жауап бермеген пациенттерді ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен емдеудің тиімділігі клиникалық екі зерттеуде айғақталды. 1118 зерттеуде 1 генотип вирусын жұқтырған  44 пациентте, соның ішінде бұрын бұрын софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИФН  немесе софосбувир + рибавирин біріктірілімімен емдеу сәтсіз болған, бауыр циррозы бар 12 пациентте 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир + рибавирин біріктірілімімен ем жүргізілді; вирусологиялық жауаптың жиілігі 100% (44/44) болды. ION‑4 зерттеуге С гепатиті вирусы, 1 генотип және АИТВ-1 инфекциясы біріккен 13 пациент, соның ішінде софосбувир + рибавирин біріктірілімімен емдеуге жауап бермеген, бауыр циррозы бар 1 пациент қатысты; ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 12 апта емдегеннен кейін тұрақты вирусологиялық жауаптың жиілігі 100% (13/13) болды.

СГВ/АИТВ инфекциясы біріккен ересек пациенттер – ION‑4

ION‑4 зерттеу ашық клиникалық зерттеу болды, онда бұрын Г гепатиті вирусынна ем қабылдаған немесе қабылдамаған, АИТВ-1 инфекциясымен біріккен созылмалы С гепатиті, 1 немесе 4 генотип бар пациенттерде ледипасвир/софосбувирдің рибавиринсіз біріктірілімімен 12 апталық емдеудің қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілді. Бұрын ем қабылдаған пациенттерде ПЕГ-ИФН + рибавирин ± С гепатиті вирусы  протеазасының тежегіші немесе софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН біріктірілімімен емдеуге жағымсыз вирусологиялық жауап болды. Пациенттер эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумаратын эфавирензбен, рилпивиринмен немесе ралтегравирмен біріктіріп енгізуді қамтитын тұрақты АИТВ-1 антиретровирустық емін қабылдады. 

 

Орташа жас 52 жасты (26-дан 72 жасқа дейін) құрады; пациенттердің 82%-ы еркектер болды; 61% ­- европеоидтық нәсіл; 34% - негроидтық нәсіл; 75%-ы С гепатиті вирусын, 1a генотип жұқтырды; 2%-да 4 генотип инфекциясы болды; 76 %-да CC аллелі жоқ IL28B (CT немесе TT) болды; 20%-да компенсацияланған бауыр циррозы болды. Пациенттердің елу бес пайызы (55%) бұрын ем қабылдаған. 

 

 10 кесте

  ION‑4 зерттеулердегі жауаптап жиілігі

a. Зерттеуге С гепатиті вирусын, 4 генотип жұқтырған 8 пациент қатысты; 8 пациенттің 8-і де УВО12 қол жеткізді.

б. Өршуді белгілейтін бөлгіште – бұл емдеу кезінде соңғы зерттеуде СГВ РНҚ деңгейі мөлшерлік белгілердің төмен шегінен азырақ болған пациенттер саны тұр

в. «Басқалар» тобына УВО-ға қол жеткізе алмаған және   вирусологиялық жауаптың критерийлеріне жоқтығының сәйкес келмейтін  (мысалы, бақылаудан шығып қалған)  пациенттер қамтылды. 

 

 

С гепатиті вирусын/АИТВ ко-инфекцияланған ересек пациенттер - ERADICATE

ERADICATE зерттеу мақсаты 1 генотипті созылмалы С гепатиті вирусының АИТВ-мен бірігуінен зардап шегіп жүрген 50 пациентті ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен 12 апталық емдеу нәтижелеріне баға беру болған ашық зерттеу болып табылады. Барлық пациенттер бұрын С гепатиті вирусына қатысты емделмеген және оларда цирроз диагностикаланбаған, 26% (13/50) пациент антиретровирустық препараттар жәрдемімен АИТВ-ні емдеу курсынан өтпеген, ал 74% (37/50) пациент АИТВ-ға антиретровирустық емді қатар қабылдаған.  40 пациентте аралық талдауға емдеу курсынан кейін 12 апталық кезең өткен, 12 тұрақты вирусологиялық жауап  98% (39/40) құраған.

Бауырды ауыстыру күтілетін және бауырды ауыстырғаннан кейінгі пациенттер – SOLAR‑1

SOLAR‑1 зерттеу көп орталықтық ашық зерттеу болып табылады, оның мақсаты бауырдың күрделі ауруы диагностикаланған және/немесе бауыры ауыстырылған, 1 немесе 4 генотипті созылмалы С гепатитінен зардап шегіп жүрген пациенттерде ледипасвир/софосбувир + рибавирин біріктірілімімен 12- және 24 апталық зерттеу нәтижелеріне баға беру болды. Зерттеуде пациенттердің жеті тобына баға берілді (трансплантацияға дейін декомпенсацияланған циррозы (СРТ В және С) бар пациенттер; циррозсыз ауыстырудан кейін; CPT А трансплантациядан кейін; CPT В ауыстырудан кейін; CPT С ауыстырудан кейін;  фиброзды холестаздық гепатитімен [ФХГ] трансплантациядан кейін. Көрсеткіштері CPT >12 болған пациенттер шығарылды.    

 11 кесте

SOLAR‑1 зерттеудегі (УВО12) жауап жиілігі

a. Соңғы трансплантация алдында СГВ РНҚ деңгейі мөлшерлік белгіленген төменгі шегінен азырақ болған алты пациентте (12 апталық емдеу тобынан 1 және 24 апталық емдеу тобынан 5)   трансплантация  УВО12-ге дейін жасалды, және бұл пациенттер УВО12 және өршуді талдаудан шығарылды.  Өршуді талдауға  УВО12 немесе өршу тіркелген пациенттер ғана қамтылды.

б. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A =   CPT 5‑6 (компенсация) көреткіші, CPT B =  CPT 7‑9 (декомпенсация) көрсеткіші, CPT C =  CPT 10‑12 (декомпенсация) көрсеткіші.

 

Декомпенсиацияланған бауыр циррозы бар 169 пациенттен тұратын топта (трансплантацияға дейін немесе кейін CPT B немесе C санаты) MELD және CPT көрсеткіштерінің өзгеруін зерттеу УВО12-ге қол жеткізген және 12 аптада зертханалық талдау нәтижелері болғандарда жүргізілді (мысалы, өлгендер, трансплантация жасатқандар немесе осы уақыт кезінде нәтижелері болмағандар шығарылды).

 

MELD шкаласы бойынша өзгерулер: MELD көрсеткіші 53% (72/135) пациентте жақсарды және 21% (28/135) пациентте, емдеуді бастағаннан кейін 4 аптаға дейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда, өзгерген жоқ; MELD бастапқы көрсеткіші ≥15 болған 35 пациенттің  63%-да (22/35) MELD  көрсеткіші емдеуді бастағаннан кейін 12-ші аптада <15 құрады. MELD көрсеткіштерінде байқалған жақсарулар негізінен жалпы билирубин деңгейінің жақсаруымен байланысты болды. 

 

CPT шкаласы бойынша өзгерулер: CPT көрсеткіші 59% (79/133) пациентте жақсарды және34% (45/133) пациентте, емдеуді бастағаннан кейін 12 аптаға дейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда, өзгерген жоқ; CPT C бастапқы көрсеткіші бар 39 пациенттің 56%-да (22/39) емдеуді бастағаннан кейін 12-ші аптада CPT B циррозы болды; CPT B циррозына бастапқы көрсеткіші бар 99 пациенттің 29%-да (27/92) емдеуді бастағаннан кейін 12-ші аптада CPT A циррозы болды. CPT көрсеткіштерінің байқалған жақсарулары негізінен жалпы билирубин және альбумин деңгейлерінің жақсаруымен байланысты болды.

2, 3, 4, 5 және 6 генотиптеріндегі клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі («Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз)

Ледипасвир/софосбувир біріктіріліміне 1 генотиптен басқа, өзге генотиптер әсерінен туындаған инфекцияларды емдегенде баға берілді, 2 фазаға жүргізілген аздаған зерттеулерде жинақтап қорытылған нәтижелер төменде берілген. 

 

Осы клиникалық зерттеулерге бұрын ем қабылдамаған немесе ПЭГ-ИФН + рибавирин +/‑ СГВ протеаза тежегіші біріктірілімімен емдеу сәтсіз болған, циррозы бар немесе онсыз пациенттер алынды. 

 

2, 4, 5 және 6 генотиптерімен инфекцияларда пациенттер ледипасвир/софосбувирдің рибавиринсіз біріктірілімін 12 апта бойы қабылдады (12 кесте). 3 генотип инфекциясында ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен немесе рибавиринсіз біріктірілімі 12 апта бойы тағайындалды (13 кесте).

 

 12 кесте

  2, 4, 5 және 6 генотипті СГВ инфекциясы бар пациенттерде 12 апта бойы ледипасвир/софосбувирді біріктіріп емдеуге  (УВО12) жауаптың жиілігі  

a. БЕ — бұрын емделген пациенттер саны

б. Өршуді белгілейтін бөлгіште – емдеу кезіндегі соңғы зерттеуде СГВ РНҚ деңгейі мөлшерлік белгілердің төмен шегінен азырақ болған пациенттер саны тұр.

 

13 кесте

3 генотип инфекциясы бар пациенттерде (УВО12) жауап жиілігі (ELECTRON‑2)

ЗЖ —зерттелген жоқ

б. Өршуді белгілейтін бөлгіште – емдеу кезіндегі соңғы зерттеуде СГВ РНҚ деңгейі мөлшерлік белгілердің төмен шегінен азырақ болған пациенттер саны тұр.

 

Қолданылуы

Харвони препараты ересектерде созылмалы С гепатитін (ССГ) емдеуге арналған («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

С гепатиті вирусының (СГВ) әртүрлі генотиптеріне қатысты белсенділігі «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімінде көрсетілген.

 

Қолдану тәсілі және дозалары

Харвони препаратын қабылдауды созылмалы С гепатитін емдеу тәжірибесі бар пациенттердің бақылауымен бастайды және жалғастырады. 

Дозалануы (без жирного шрифта)

Харвони препаратының ұсынылатын дозасы – тамақтану кезінде немесе тамақ ішуге қарамай, күніне бір рет бір таблетка («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

14 кесте  

Белгілі бір қосалқы топтар үшін Харвони препаратымен емдеудің ұсынылған ұзақтығы және рибавиринмен бірге қолданылуы

 

 

* Адамның иммун тапшылығы вирусын (АИТВ) қатар жұқтырған пациенттерді қоса.  

 

Рибавиринмен біріктіріп пайдаланғанда, рибавиринді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты, атап айтқанда «Қолданылуы», «Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Қолдану тәсілі және дозалары» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз.

Декомпенсацияланған циррозы бар, емдеу курсына рибавиринді қосымша енгізу керек болатын пациенттерде (14 кестені қараңыз) рибавириннің тәуліктік дозасы пациенттің дене салмағы есебінен (<75 кг = 1000 мг және ≥75 кг = 1200 мг) алынады және тамақтану кезінде екі рет пероральді түрде қабылданады.

Декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде рибавиринді екі қабылданатын бастапқы тәуліктік 600 мг дозада енгізген жөн. Егер бастапқы доза асқынусыз жағымды болса, онда оны тәулігіне ең жоғары 1000‑1200 мг дозаға дейін  арттыруға болады (салмағы <75 кг пациенттер үшін 1000 мг және салмағы ≥75 кг болатын пациенттер үшін 1200 мг). Егер бастапқы дозаны енгізген кезде асқынулар байқалса, оны клиникалық тұрғыдан маңызды дозаға дейін төмендеткен және гемоглобин деңгейіне көңіл бөлген жөн.

Тәулігіне 1000‑1200 мг қабылдап жүрген пациенттерде рибавириннің дозасын түзету

Егер Харвони препаратын рибавиринмен біріктіріп қолданса, ал пациентте рибавиринмен байланысты болуы мүмкін күрделі жағымсыз әсер байқалса,  рибавириннің дозасын өзгерту немесе, қажет болған жағдайда, оны жағымсыз әсердің ауырлығы тоқтаған немесе азайған кезге дейін тоқтата тұру керек. 15 кесте пациенттің гемоглобин деңгейінің параметрлеріне және жүрек жұмысының көрсеткіштеріне қарай дозаны түзету және қабылдауды тоқтату жөніндегі нұсқаулық берілген. 

 

15 кесте

  Харвони препаратымен бірге қабылдаған кезде рибавирин дозасын түзету жөніндегі нұсқаулық

 

Зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуымен немесе клиникалық көріністерімен байланысты рибавиринмен емдеуді тоқтатқаннан кейін, рибавириндің тәулігіне 600 мг дозада қабылдауды қайта жаңғыртып, әрі қарай тәулігіне 800 мг дозаға дейін арттыруға әрекет жасауға болады. Алайда рибавириннің дозасын әдепкі тағайындағанға дейін  (тәулігіне 1000 мг – 1200 мг) арттыру ұсынылмайды.

Егер препарат дозасын қабылдағаннан кейін 5 сағат ішінде құсатын болса, пациентке қосымша таблетканы қабылдау қажеттілігі жөнінде мәлімдеген жөн. Егер құсу препарат дозасын қабылдағаннан кейін 5 сағат өткеннен кейін орын алса, қосымша таблетканы қабылдау қажет емес («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Егер дозаны қабылдауды өткізіп алса және ол белгіленген уақыттан кейін 18 сағат ішінде анықталса, пациент таблетканы мүмкіндігінше тезірек қабылдауы керек, ал содан кейін келесі дозаны кестеге сай қабылдауы қажет. Егер өткізіп алғанына 18 сағаттан астам уақыт өтсе, пациенттер өткізіп алған дозаны қабылдамағаны жөн және препаратты қабылдаудың әдеттегі режиміне оралуы тиіс. Пациенттерге қос доза қабылдауға жол бермеу керектігін мәлімдеген жөн.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

 

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде Харвони препаратының дозасын түзету қажет емес. Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің қауіпсіздігіне баға беру бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (шумақтық сүзілуінің есептік жылдамдығы [eGFR] 1.73 м2-де <30 мл/мин) немесе гемодиализді қажет ететін бүйрек функциясының терминальді сатыдағы жеткіліксіздігі бар пациенттерде жүргізілген жоқ («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі бұзылулары  (Child‑Pugh‑Turcotte жіктеуі бойынша А, В немесе С класс)  бар пациенттерде Харвони препаратының дозасын түзету қажет емес («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау бауырдың декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде айғақталды («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Балалар және жасөспірімдер

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде Харвони препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілген жоқ. Сол себепті, ол турадлы деректер жоқ. 

Қолдану тәсілі

Пероральді қолдануға арналған.

Пациенттерге таблетканы, дәмі ащы болғандықтан, тамақ ішу кезінде немесе оған қарамай-ақ, шайнамай және бөлшектемей тұтастай жұту керектігін  айтқан жөн («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

 

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы  

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қолданудың қауіпсіздігіне баға беру  ледипасвир/софосбувир біріктірілімін, сәйкесінше,  8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған 215, 539 және 326 пациент қатысқан; сондай-ақ ледипасвир/софосбувир біріктірілімін +  рибавиринмен біріктірілген емді, сәйкесінше, 8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған, 216, 328 және 328 пациент қатысқан 3 фазадан тұратын (ION‑3, ION‑1 және ION‑2) клиникалық зерттеулердің талдап қорытылған деректеріне негізделген. Көрсетілген зерттеулер ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдап жүрмеген бақылау тобының болатындығын тұспалдамаған. Қосымша деректер бауыр циррозы бар 155 пациенттегі  ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің (12 апта) және плацебоның қауіпсіздігін жасырын салыстыру нәтижелерін қамтиды («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Жағымсыз әсерлері болғандықтан, емдеуді түпкілікті тоқтатқан пациенттердің үлесі ледипасвир/софосбувир біріктірілімін 8, 12 және 24 апта қабылдаған пациенттер үшін, сәйкесінше 0%, <1% және 1%  құрады; және ледипасвир/софосбувир біріктірілімін + рибавиринмен біріктірілген емді  8, 12 және 24 апта бойы қабылдаған пациенттер үшін, сәйкесінше, <1%, 0% және 2% құрады.

Клиникалық зерттеулерде шаршау және бас ауыру ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, жиірек кездесті. Егер ледипасвир/софосбувир біріктірілімін рибавиринмен біріктіріп зерттесе, ледипасвир/софосбувир біріктіріліміне + рибавиринмен біріктірілген емге өте жиірек әсерлері күтілген жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығының артуынсыз рибавириннің белгілі қауіпсіздік бейінімен сәйкес келеді.

Жағымсыз әсерлері 16 кестеде ағзалар жүйесінің класы және пайда болу жиілігі бойынша берілген. Жағымсыз әсерлері жиілігі бойынша былайша белгіленген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 – <1/10), жиі емес (≥1/1 000 – <1/100), сирек (≥1/10 000 – <1/1 000) немесе өте сирек (<1/10 000).

 

16 кесте

  Харвони препаратын қабылдаудан туындаған жағымсыз әсерлер

 

Декомпенсацияланған циррозы бар және (немесе) бауырды ауыстыру күтілетін немесе бауыр трансплантациясын бастан кешкен пациенттер   

Ледипасвир/софосбувир біріктірілімін декомпенсацияланған бауыр зақымы бар және (немесе) бауыр трансплантациясын бастан кешкен пациенттерде 12 немесе 24 апта бойы   қолданудың қауіпсіздік бейіні ашық зерттеуде (SOLAR‑1) анықталды. Декомпенсацияланған циррозы бар және (немесе) бауыр трансплантациясын бастан кешкен және ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттерде жаңа жағымсыз әсерлер байқалған жоқ. Жағымсыз әсерлердің, соның ішінде күрделі әсерлердің осы зерттеулерде, декомпенсациясы бар және (немесе) бауыр трансплантациясын бастан кешкен пациенттерді қатысудан шығарылған зерттеулерімен салыстырғанда, жиі болғанына қарамастан, байқалған жағымсыз әсерлер бауыр ауруларының кеш сатыларының  және (немесе) трансплантацияның күтілген клиникалық зардаптары болды және рибавириннің белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді (бұл зерттеу «Фармакодинамика» бөлімінде нақты сипатталған).

 

Емдеу кезінде гемоглобин деңгейінің <10 г/дл және <8,5 г/дл дейін төмендеуі ледипасвир/софосбувирдің рибавиринмен біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттердің, сәйкесінше, 39%-да және 13%-да байқалды. Осы пациенттердің 19%-да рибавирин тоқтатылды.

 

Бауырын ауыстыруды бастан кешкен пациенттердің 10%-да иммунодепрессанттарды енгізу режимі өзгерді.

 

Балалар және жасөспірімдер

Харвони препаратының қауіпсіздігіне және тиімділігіне 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде баға берілген жоқ. Сол себепті, ол туралы деректер жоқ. 

Жекелеген жағымсыз әсерлердің сипаттамасы 

Жүрек аритмиясы

Харвони препаратын амиодаронмен және/немесе жүректің жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бір мезгілде енгізгенде ауыр брадикардия және жүректің бөгелу жағдайларының болғаны жөнінде мәлімдемелер бар («Айрықша нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз).

 

Ықтимал жағымсыз әсерлер жөнінде есеп берулер

Дәрілік препаратты тіркегеннен кейін маңыздысы ықтимал жағымсыз әсерлер жөнінде есеп берулер болып табылады. Ол дәрілік препараттардың пайда/қаупінің арақатынасына ұдайы мониторинг жүргізуге мүмкіндік береді. Медицина саласының мамандарынан ұлттық есеп беру жүйесі арқылы кез келген ықтимал жағымсыз әсерлер жөнінде мәлімдеп отыруды сұраймыз.

 

Қолдануға болмайтын жағдайлар

Белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық.

Розувастатинмен бір мезгілде қолдану («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» тарауын қараңыз).

Рибавиринмен бірге қолдану: рибавиринді қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы оны ледипасвирмен/софосбувирмен біріктіруге қатысты бөліміндегі қолдануға болмайтын жағдайларына қатысты ақпаратты қараңыз.

Тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, туа біткен лактаза жеткіліксіздігі, глюкоза-галактоза   мальабсорбциясы.

Контрацепциясыз қолдану.

Жүктілік.

Бала емізу.

18 жасқа  дейін.

 

P-gp күшті индукторларымен бірге қолдану

Ішекте Р гликопротеиннің (P-gp) күшті индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (рифампицин, рифабутин, шайқурай [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин). Оларды бірге қолдану қан плазмасында ледипасвирдің және софосбувирдің концентрацияларын едәуір төмендетеді және Харвони препаратының тиімділігін төмендетуі мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

 

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Харвони препаратының құрамында ледипасвир және софосбувир бар болғандықтан, оны қабылдаған кезде жекелей алғанда аталған белсенді заттардың өзара әрекеттесуінің кез келген жағдайлары болуы мүмкін.

Харвони препаратының басқа дәрілік заттарға ықтимал әсерлері 

Ледипасвир сүт безі обырының резистентті ақуызын және P-gp әсер етуші затын таратушының жасанды тежегіші болып табылады, сондықтан ол аталған таратушылардың бірге енгізілетін субстраттарының ішекте сіңуін күшейтуі мүмкін. Осы зертханалық зерттеу деректері ледипасвирдің метаболизденетін ферменттердің, мысалы, CYP3A4, CYP2C және UGT1A1 сияқты әлсіз индукторының рөлін атқаруы мүмкін екендігін көрсетеді. Осындай ферменттердің субстраттары болып табылатын қосылыстар ледипасвир/софосбувир біріктірілімін бір мезгілде енгізген кезде плазмада олардың концентрацияларының төмендеуіне әкелуге қабілетті. Зертханалық жағдайларда ледипасвир ішектің CYP3A4 және UGT1A1 ферменттерін тежейді. Өзіне тән белгісі шектеулі емдік диапазон болып табылатын және осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік препараттарды сақтықпен пайдаланған және оларды енгізуді мұқият бақылаған жөн. 

Басқа дәрілік заттардың Харвони препаратына ықтимал әсері

Ледипасвир және софосбувир сүт безі обырының резистентті ақуызын және P-gp әсер етуші затын таратушының субстраттары болып табылады, ал GS‑331007 – жоқ. P-gp күшті индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (рифампицин, рифабутин, шайқурай, карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин) плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концентрациясын едәуір төмендетуге қабілетті, ол ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі, сондықтан оларды Харвони препаратымен бірге қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Ішекте P-gp орташа индукторлар болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин) қан плазмасында ледипасвирдің және софосбувирдің концентрациясы төмендетуі және осылайша Харвони препаратының емдік әсерін бәсеңдетуі мүмкін. Осындай дәрілік заттарды Харвони препаратымен  бірге қолдану ұсынылмайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Сүт безі обырының ақуызын және/немесе P-gp тежейтін дәрілік заттардың бір мезгілде қолдану плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концентрациясын күшейтуге қабілетті, мұндайда плазмадағы GS‑331007 концентрациясы артады; Харвони препаратын Сүт безі обырының ақуызының және/немесе P-gp тежегіштерімен бірге тағайындауға болады. Дәрілік препараттардың ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен CYP450s немесе UGT1A1 ферменттері арқылы клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесуіне қатысты болжам жоқ.

Харвони препараты мен басқа дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі

17 кестеде дәрілік заттардың тіркелген немесе потенциалды клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулерінің тізімі берілген (өте аз  квадрат әдісімен есептелген геометриялық орташа сенімді аралықтың 90% коэффициенті өзгерген жоқ - "↔", жоғарылады - "↑", төмендеді - "↓"). Дәрілік заттардың өзара әрекеттесулерінің сипатталған жағдайлары ледипасвир/софосбувир біріктірілімін немесе жеке әсер етуші заттар ретінде ледипасвирді және софосбувирді қолданып жүргізілген зерттеулерге негізделген немесе ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қолдану себеп болатын дәрілік өзара әрекеттесулер жағдайлары үшін алғышарттар бар. Кестеде ақырғы деректер қамтылмаған. 

 

 

17 кесте

Харвони және басқа дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі

a. Зерттелетін жеке немесе біріктірілген дәрілік препаратпен бірге енгізілетін препараттың фармакокинетикасының орташа пайыздық арақатынасы (90% сенімді аралық). Әсерінің жоқтығы = 1.00.

b. Барлық өзара әрекеттесу зерттеулері дені сау еріктілерде жүргізілді.

c. Харвони сияқты енгізіледі.

d. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуінде шектеулердің болмауы 70‑143% құрайды.

e. Бұл, онда өзара әрекеттесулердің осыған ұқсас жағдайларын алдын ала көру мүмкін болып табылатын бір кластың препараттары. 

f. Атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты немесе дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты біріктірілімдерін және Харвониді енгізуге бөлінген уақыттар  (аралығы – 12 сағат)  ұқсас нәтижелер берді. 

g. Бұл зерттеу вирустарға қарсы тікелей әсер ететін тағы екі препараттарды қолданған кезде жүргізілді. 

h. Биоэквиваленттілік/эквиваленттілік шектері 80–125% құрайды.

 

Айрықша нұсқаулар

Харвониді құрамында софосбувир бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Генотиптердің әртүрлі типтері

Әртүрлі генотипті С гепатиті вирусындағы қабылдаудың ұсынылған сызбасын («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінен қараңыз). Әртүрлі генотиптердің вирусологиялық және клиникалық белсенділігі жөніндегі ақпарат  «Фармакодинамикасы» бөлімінде берілген).

3 генотипті С гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде Харвони препаратын пайдалануды демеудің клиникалық деректері шектеулі («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз). Ледипасвир/софосбувир + рибавирин препараттарының біріктірілімімен 12 апталық емдеу сызбасының софосбувир + рибавирин біріктірілімімен 24 апталық емдеу сызбасымен салыстырғандағы салыстырмалы тиімділігі жөнінде деректер жоқ. 24 апта бойы консервативтік емдеу курсынан өткен 3 генотипі бар барлық пациенттерге, сондай-ақ емделмеген, 3 генотипі, бауыр циррозы түріндегі асқынулары  бар пациенттерге ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінен қараңыз).

4 генотипті С гепатиті вирусы бар пациенттерде Харвони препаратын пайдалануды демеудің клиникалық деректері шектеулі («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

2 және 6 генотипті С гепатиті вирусын емдеуде ледипасвир/софосбувир біріктірілімінің тиімділігі зерттелген жоқ, сондықтан Харвони препаратын 2 және 6 генотипті СГВ жұқтырған пациенттерді емдеу үшін қолданбаған жөн («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

 

Ауыр брадикардия және жүрек бөгеті

Амиодаронмен біріктірілген Харвониді жүректің жиырылу жиілігін төмендететін дәрілік препараттармен бірге немесе онсыз бірге қолданғанда жедел брадикардия және жүрек бөгеті жағдайлары байқалды.   

Амиодаронды Харвони препаратымен бір мезгілде қолдануды шектеу софосбувирдың және вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттардың өзара әрекеттесуінің клиникалық зардаптарын туындатты. Өмірге қауіп төндіретін жағдайлар байқалды, сондықтан амиодаронды Харвони препаратымен бірге аритмияны емдеудің басқа баламалы тәсілдері қолдануға келмейтін немесе қолдануға болмайтын жағдайларда ғана қабылдау қажет.       

Харвони препаратын амиодаронмен бір мезгілде қолдану қажет болатын пациенттердің жағдайын препараттарды қабылдауды бастаған сәттен бастап мұқият бақылаған жөн. Брадикардияның пайда болу қаупі бар пациенттерді 48 сағат бойы клиникалық жағдайларда бақылау керек. Амиодаронды қабылдауды үзген және Харвони препаратын қабылдауды бастаған пациенттерді, амиодаронның жартылай ыдырау кезеңі ұзақ болғандықтан, бақылап отырған жөн.  

Амидаронмен біріктірілген Харвони препаратын жүректің жиырылу жиілігін төмендететін препараттармен бірге немесе онсыз қабылдап жүрген барлық пациенттер брадикардия және жүрек бөгеті симптомдарын анықтауға қатысты бақылануы тиіс. Осындай симптомдар байқалған жағдайда дереу дәрігерге қаралу қажет.      

С гепатиті вирусына алдын ала ем қабылдаған пациенттерді вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттармен емдеу

Көптеген жағдайларда ледипасвир/софосбувир біріктіріліміне реакция бермеген пациенттерде NS5A резистент-мутацияларының әртүрлі нұсқалары байқалды, ол ледипасвирге сезімталдықты айтарлықтай төмендетті («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз). Шектеулі деректер NS5A мутациясын ұзақ мерзімдік бақылағанда кері әсері болмайтынын көрсетті. Қазіргі таңда ледипасвир/софосбувир біріктірілімімен емдеуге реакция бермеген, әрі қарай NS5A тежегішін қосқан пациенттерді қайталап емдеудің тиімділігін айғақтайтын деректер жоқ. Сондай-ақ бұрын кешенді элементі  NS3/4A протеаза тежегіші болған емге реакция бермеген пациенттерде қазіргі таңда NS3/4А протеаза тежегіштерінің әсер ету тиімділігін айғақтайтын деректер жоқ. Сондықтан С гепатиті вирусын емдеу үшін мұндай пациенттерге препараттардың басқа кластары қолданылуы мүмкін. Демек, әрі қарай қайталап емдеудің нұсқалары белгіленбеген пациенттерде ұзағырақ емдеу курсын қарастыру қажет.     

Бүйрек функциясының бұзылулары

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін Харвони препаратының дозасын түзетудің қажеті жоқ.  Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары (шумақтық сүзілусының есептік жылдамдығы [eGFR] 1.73 м2-де <30 мл/мин) немесе гемодиализді қажет ететін бүйрек функциясының терминальді созылмалы жеткіліксіздігі бар науқастарда Харвонидің қауіпсіздігіне баға берілген жоқ. Егер Харвони препараты рибавиринмен біріктіріп пайдаланылса, креатинин клиренсі CrCl <50 мл/мин болатын пациенттер үшін рибвиринді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты да қараңыз («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бауырдың декомпенсацияланған циррозы бар пациенттер және/немесе бауыр трансплантациясын күтіп жүрген немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер 

5 және 6 генотипті СГВ жұқтырған, декомпенсацияланған циррозы бар және (немесе) бауыр трансплантациян күтіп жүрген немесе бастан кешкен пациенттерде ледипасвирді/софосбувирді қолдану тиімділігі зерттелген жоқ. Сондықтан Харвони препаратымен емдеуді әрбір жеке пациент үшін потенциальді пайдасы мен қаупіне баға берілуіне қарай жүргізген жөн.

 

Р‑гликопротеиннің орташа индукторларымен бірге қолдану

Ішекте Р‑гликопротеиннің орташа индукторы болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин) плазмада ледипасвирдің және софосбувирдің концентрацияларын төмендетуі мүмкін, ол Харвони препаратының емдік әсерін бәсеңдетуі мүмкін. Мұндай дәрілік заттарды Харвони препаратымен бірге қолданбаған жөн  («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

 

АИТВ-ні емдеуде антиретровирустық емнің кейбір түрлерін қолдану 

Харвони препараты, әсіресе АИТВ-ні емдеуге арналған құрамында тенофовир дизопроксилі фумараты және фармакокинетикалық күшейткіші (ритонавир немесе кобицистат) бар препараттармен бірге қолданғанда тенофовирдің экспозициясын арттырғаны жөнінде деректер бар. Харвони және фармакокинетикалық күшейткіш аясында  тенофовир дизопроксилі фумаратын қолданудың қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ. Потенциалды қауіптері мен пайдаларына көңіл бөлген жөн, әсіресе бұл Харвониді және құрамында элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты, немесе АИТВ протеазасысының күшейтілген тежегіші (мысалы, атазанавирмен немесе дарунавирмен) біріккен тенофовир дизопроксилі фумараты бар, белгіленген дозадағы біріктірілген таблетканы бір мезгілде қабылдаудан бүйрек функциясының бұзылу қаупі жоғарылаған пациенттерге қатысты. Харвони препаратын элвитегравирмен/кобицистатпен/эмтрицитабинмен/ тенофовир дизопроксилі фумаратымен немесе АИТВ протеазасысының күшейтілген тежегіші біріккен тенофовир дизопроксилі фумаратымен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің жағдайын тенофовирді қабылдаумен байланысты жағымсыз әсерлерінің көрініс беруі тұрғысында бақылаған жөн. Бүйрек функциясы жөніндегі нұсқаулармен танысу үшін құрамына тенофовир дизопроксилі фумараты, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты немесе элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксилі фумараты кіретін дәрілік препараттарды медициналық қолдану жқніндегі нұсқаулықты қараңыз.

ГМГ‑КоА редуктаза тежегіштерімен бірге қолдану

Харвониді және ГМГ‑КоА редуктаза тежегіштерін (статиндерді) бірге енгізу статиннің концентрациясын едәуір арттырады, ол миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін күшейтеді («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

С гепатиті вирусы/ В гепатиті вирусы біріккен инфекция

С гепатиті вирусы/В гепатиті вирусы инфекциялары біріккен пациенттерде Харвони препаратын қолдану жөнінде деректер жоқ. 

Балалар және жасөспірімдер

Харвони препараты 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану үшін ұсынылмайды, өйткені қауіпсізідігі мен тиімділігіне баға беру осы топта жүргізілген жоқ. 

Қосымша заттар

Харвони препаратының құрамында аллергиялық реакцияларды туындатуға қабілетті алюминий қоспасы бар мырыш тотығы түріндегі бояғыш зат  – "FCF күн батар түстес сары" алюминий лагы (E110) бар. Сондай-ақ оның құрамына лактоза кіреді. Демек, сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, туа біткен лактаза жеткіліксіздігі бар немесе глюкоза‑галактозаның сіңу үдерісі бұзылған пациенттерде осы дәрілік препаратты тағайындамаған жөн.   

Ұрпақ өрбіту функциясы, жүктілік және лактация кезеңі

Бала тууға қабілеті бар әйелдер/еркектер мен әйлдердегі контрацепция 

Егер Харвони препаратын рибавиринмен біріктіріп пайдаланса, әйел пациенттерде және еркек пациенттердің серіктесі болған әйелдерде жүктілікке жол бермеу үшін аса сақтық танытқан жөн. Рибавирин енгізілген жануарларды зерттеу оның елеулі тератогендік және/немесе эмбриоцидтік әсерін көрсетті. Бала туа алатын әйелдер немесе олардың еркек серіктестері емдеу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін белгілі бір кезең бойы контрацепцияның тиімді дозаларын пайдалануы тиіс. Тиісті нұсқаулар және қосымша ақпарат рибавиринді қолдану жөніндегі нұсқаулықта бар.

Жүктілік

Ледипасвирді, софосбувирді немесе Харвониді жүкті әйелдерге қолдану жөнінде деректер жоқ немесе шектеулі (жүктіліктің менее 300-ден азырақ нәтижелері).  

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ұрпақ өрбіту функциясына тікелей зиянды уытты әсері байқалған жоқ. Егеуқұйрықтарда және үй қояндарында ледипасвирді немесе софосбувирді енгізген кезде алынған деректер ұрықтың дамуына елеулі ықпалының жоқтығын көрсетеді. Дегенмен, софосбувирдің адамға ұсынылған клиникалық дозада мүмкін болмайтын әсеріне қатысты, егеуқұйрықта оның экспозициясының шегіне толық баға беру керек. 

Сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде Харвони препаратын қолдануға жол бермеген дұрыс. 

Емшек емізу

Ледипасвирдің немесе софосбувирдің және оның метаболиттерінің емшек сүтіне бөлініп шығуы жөнінде деректер жоқ.

Жануарларды зерттеуде қолда бар фармакокинетикалық деректер ледипасвирдің және софосбувир метаболиттерінің  емшек сүтіне бөлініп шығатының көрсетті.

Жаңа туған нәрестелер немесе сәбилер үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Сондықтан Харвони препаратын емшек емізу кезінде қолданбаған жөн.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Харвони препаратының ұрпақ өрбіту функциясына ықпалы жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ұрпақ өрбіту функциясына ледипасвирдің немесе софосбувирдің жағымсыз ықпалы анықталған жоқ. 

Егер рибавирин Харвонимен бірге енгізілсе, жүктілік және бала емізу кезінде рибавиринді қолданумен байланысты қарсы көрсетілімдерге көңіл бөлген жөн (рибавиринді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты да қараңыз).

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері 

Харвони препараты (бөлек немесе рибавиринмен біріктіріп енгізілетін) көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне тіпті ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпалын тигізеді. Дегенмен,  ледипасвир/софосбувир біріктірілімін қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, шаршау сезімі жиі көрініс беретіндігін пациентке айтқан жөн. 

 

Артық дозалануы

Ледипасвирдің және софосбувирдің тіркелген ең жоғары дозасы, сәйкесінше, 10 күн бойы тәулігіне екі рет 120 мг  және тәулігіне бір рет 1200 мг болды. Зерттеуге дені сау еріктілер қатысты. Препаратты аталған дозаларда енгізген кезде қандай да болсын жағымсыз әсерлері байқалған жоқ, ал жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығы плацебо қабылдаған топтарда тіркелгендерге ұқсас болды. Өте жоғары дозалардың әсері белгісіз.

Харвони препаратымен артық дозалаудың спецификалық антидоты жоқ. Артық дозаланған жағдайда уыттану белгілерінің байқалуына қатысты пациенттің жай-күйін бақылап отырған жөн. Харвони препаратының артық дозалануды емдеу физиологиялық көрсеткіштерін бақылауды қоса, жалпы демеуші шаралардан, сондай-ақ пациенттің клиникалық жай-күйін бақылаудан тұрады. Гемодиализ, бәрінен бұрын,  ледипасвирдің маңызды шығарылуына әкелмейді, өйткені ол плазма ақуыздарымен барынша күшті байланысқан. Гемодиализ софосбувирдің, GS‑331007 айналымдағы басым метаболитінің тиімді түрде шығарылуына жағдай жасауы мүмкін (тазару коэффициенті 53%).

 

Шығарылу түрі және қаптамасы 

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын полиэтилен қақпақпен жабылған, фольгамен дәнекерленген, полиэстерден тұратын спиралі, силикагельден жасалған ылғал тартқышы бар тығыздығы жоғары полиэтиленнен (ТЖПЭ) жасалған құтыда үлбірлі қабықпен қапталған 28 таблеткадан

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. 

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйым

Патеон Инк., 2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио L5N 7K9, Канада.

Тіркеу куәлігінің иесі

Гилеад Сайенсиз, Инк., 333 Лейксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404, АҚШ.

Қаптаушы ұйым

Гилеад Сайенсиз Айэленд ЮС, ИДА Бизнес&Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия.

 

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсынымдарды) қабылдайтын, дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы және  мекенжайы

 «Дельта Медикел Промоушнз АГ» АҚ (Швейцария) өкілдігі

050040, Алматы қ., Бостандық ауданы, Байзақов к-сі, үй 280.

Тел./факс: +7 (727) 332 20 79

Электронды поштасы: DrugSafety@deltaswiss.eu