Харвони™

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

 

УТВЕРЖДЕНА

приказом Председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

 от «___» ___________ 20 __ г.

№ _______________________

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Харвонитм

Торговое наименование

Харвонитм

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 90 мг/400 мг

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

активные вещества: ледипасвир 90 мг, софосбувир 400 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк.

 

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, ромбовидной формы, с тиснением «GSI» на одной и «7985» на другой стороне таблетки.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты прочие. Софосбувир/ледипасвир.   

Код АТХ J05AX65

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном приеме комбинации ледипасвир/софосбувир у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, средний пик концентрации ледипасвира в плазме наблюдался через 4 часа после приема. Софосбувир всасывался быстро. Средний пик концентрации в плазме наблюдался приблизительно через 1 час после приема. Средний пик концентрации GS‑331007 в плазме наблюдался через 4 часа после приема.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, в равновесном состоянии значения AUC0‑24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS‑331007 (n = 2113) были 7290 нг•ч/мл, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. В равновесном состоянии Cmax ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 составило 323 нг/мл, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax софосбувира и GS‑331007 совпадали у здоровых лиц и у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Показатели AUC0‑24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, чем у здоровых лиц (n = 191). Значения AUC ледипасвира пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 3 мг до 100 мг. Значение AUC софосбувира и GS‑331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Влияние приема пищи

Прием одной дозы комбинации ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жира натощак увеличивало AUC0‑инф софосбувира примерно в 2 раза, но не влияло значительно на Cmax софосбувира. Тип питания не оказывал воздействия на показатели GS‑331007 и ледипасвир. Препарат Харвони может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет более 99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [14C]‑ледипасвира у здоровых испытуемых коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14C]‑софосбувира у здоровых испытуемых, коэффициент соотношения [14C]‑радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Биотрансформация

Метаболизм ледипасвира, вызванный цитохромами человека CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, не выявлен в исследованиях in vitro. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [14C]-ледипасвира системная экспозиция почти полностью зависела от исходной субстанции препарата (>98%). В кале ледипасвир также оставался неизменным в значительной степени.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного трифосфата аналога нуклеозида GS‑461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против вируса гепатита С in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS‑331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

Выведение

После однократного приема внутрь [14С]‑ледипасвира в дозе 90 мг, средняя величина общего выведения дозы [14С]‑радиоактивного компонента в кал и мочу составила 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизменном виде, а на окислительный метаболит M19 приходится 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция – вторичным (приблизительно 1%). Средний период полураспада ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.

После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, их которых приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS‑331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полураспада софосбувира и GS‑331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (ТОК) 1, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 или ТПОА1B3. GS‑331007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата, включающих транспортер органических анионов (ТОА) 1 или ТОА3 или ТОА2.

In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средства

При концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором транспортеров печеночного захвата ТПОА 1B1 или 1B3, БТСЖК (белок-транспортер солей желчных кислот), ТОК1, ТОК2, ТОА1, ТОА3, транспортеров белка экструзии нескольких лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (БМЛР) 2 или БМЛР4. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P‑gp лекарственных препаратов, БРРМЖ, БМЛР2, БТСЖК, ТПОА1B1, OATP1B3, ТОК1, а GS‑331007 не является ингибитором ТОА1, ТОК2 и MATE1.

Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами или индукторами CYP или ферментов глюкоронозилтрансферазы (ГПТ) 1A1.

Особые группы пациентов

Раса и пол

Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетикиу ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. Пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. AUC и Cmax ледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77% и 58% соответственно. Однако, считается, что связь между полом и воздействием ледипасвира клинически не значима.

Пациенты пожилого возраста

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (18-80 лет), возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS‑331007. В клинических исследованиях влияния комбинации ледипасвир/софосбувир участвовали 235 пациентов (8.6% от общего числа) в возрасте от 65 лет и старше.

Нарушения функции почек

Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта, среднее значение (диапазон) CrCl составил 22 [17‑29] мл/мин). Клинически значимые различия фармакокинетики ледипасвира у здоровых лиц и пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Фармакокинетику софосбувира изучали после введения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита С с легким (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин на 1.73 м2), умеренным (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин на 1.73 м2) и тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин на 1.73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR <80 мл/мин на 1.73 м2) показатель AUC0‑инф софосбувира при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек был увеличен соответственно на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0‑инф GS‑3310077 составило 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, наблюдалось повышение AUC0‑инф софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% – через 1 час после гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые приняли софосбувир за 1 час до или 1 час после гемодиализа, показатель AUC0‑инф GS‑331007 увеличился не менее, чем в 10 и 20 раз соответственно. GS‑331007 эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией заболевания почек не изучались.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику ледипасвира определяли вводя разовую дозу ледипасвира 90 мг пациентам, не инфицированным вирусом гепатита С с тяжелым нарушением функции печени (класс C по СРТ). Содержание ледипасвира в плазме (AUCинф) у пациентов с тяжелым нарушением функции печени у исследуемых пациентов с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С показали, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC0‑инф софосбувира при умеренной и тяжелой форме нарушения функции почек был увеличен на 126%, и 143% соответственно, в то время как повышение AUC0‑инф GS‑331007 составило 18% и 9% соответственно. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, что цирроз печени не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.

Вес тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики вес тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.

Дети и подростки

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 у детей и подростков не изучалась (см. раздел «Cпособ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С, воздействующим на NS5A-белок вируса гепатита С, который участвует в репликации РНК и выступает важным элементом формирования области скопления вирионов вируса гепатита С. В настоящее время возможность подтвердить биохимическим методом факт ингибирования NS5A ледипасвиром отсутствует, поскольку NS5A не обладает ферментативной функцией. Лабораторные исследования на предмет определения условий резистентности и перекрестной резистентности указывают, что ледипасвир воздействует на NS5A, т.е. является спусковым элементом механизма действия.

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое в процессе внутриклеточного метаболизма образовывает фармакологически активный трифосфат (GS‑461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения ЕС50 ледипасвира и софосбувира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов подробно изложены в Таблице 1. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против вируса гепатита С, но снизило в 12 раз активность ледипасвира против вируса гепатита С, в сравнении с репликонами генотипа вируса гепатита С генотипа 1a.

 

Таблица 1

Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов

a. Переходные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических штаммов.

b. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.

 

Резистентность

В клеточной культуре

В культуре клеток были выделены репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к ледипасвиру для генотипов 1a и 1b. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с первичным замещением Y93H в NS5A генотипов 1а и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1а наблюдалось замещение Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, отличающихся резистентностью, демонстрировал замены, которые обеспечивают кратность изменения уровня чувствительности к ледипасвиру >100 и ≤1000: Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T генотипа 1а, P58D и Y93S генотипа 1b; замены, обеспечивающие кратность изменения >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1а и A92K и Y93H генотипа 1b.

Репликоны вируса гепатита С с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса 89%–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

 

В клинических исследованиях — генотип 1

После проведения объединенного анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в исследованиях фазы 3 (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), 37 пациентов (29 с генотипом 1а и 8 с генотипом 1b) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными препаратами или преждевременного прекращения принятия исследуемого препарата при уровне РНК вируса гепатита С >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1%) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.

Резистентные образцы NS5A наблюдались в пост-исходных штаммах у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1а и у 7 из 8 пациентов с генотипом 1b), у которых устойчивый вирусологический ответ не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для исследования, у 22 (76%) выявлены один или более резистентных образцов NS5A в точках K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов резистентный образец NS5A не выявлен. Наиболее часто встречающимися образцами были варианты Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для забора анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более резистентных образцов NS5A в точках L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента резистентный образец NS5A не выявлен. Наиболее часто встречающимся образцом был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не выявлен резистентный образец NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 недель (n = 3 комбинация ледипасвир/софосбувир; n = 4 ледипасвир/софосбувир + рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. В пост-исходных штаммах, отобранных для фенотипического анализа, у пациентов с резистентными образцами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до, по меньшей мере, 243 раз (наивысшая испытанная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1a и 1b, а также замены Q30R и L31M генотипа 1a приводил к значительному снижения чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в EC50 – 544–1677 раз).

Замена S282T в NS5B, обусловленная резистентностью к софосбувиру в вирусологически неэффективных штаммах, подлежащих анализу в исследованиях фазы 3, выявлена не была. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель на этапе исследования фазы 2 (LONESTAR).  Этот пациент прошел повторный курс терапии комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. После повторно курса удалось достигнуть устойчивого вирусологического ответа.

 

В исследовании SIRIUS (см. ниже раздел «Клиническая эффективность и безопасность») 5 пациентов с инфекцией генотипа 1 имели обострения после лечения кмбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов выявлены резистентные образцы NS5A (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

 

В исследовании SOLAR‑1 (см. ниже раздел «Клиническая эффективность и безопасность») у 13 пациентов с инфекцией генотипа 1 было обострение после лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Во время обострения резистентные образцы NS5A выявлены у 11 из 13 пациентов (при генотипе 1a: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

 

В клинических исследованиях — генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Резистентные образцы NS5A: в клинических исследованиях не выявлено случаев обострений у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии резистентных образцов NS5A во время отсутствия вирусологического ответа.

Обычно у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 3, у которых нет вирусологического ответа, резистентные образцы NS5A (в том числе увеличение количества исходных резистентных образцов) не обнаружены во время отсутствия ответа (n = 17).

Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена NS5A Y93C возникла у 1 пациента, инфицированного вирусом гепатита С (генотип 4), тогда как исходные резистентные образцы NS5Aвыявленыво время отсутствия вирусологического ответа у всех пациентов.

Резистентный образец NS5B: замена NS5B S282T возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных вирусом гепатита С с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно при отсутствии вирусологического ответа.

Влияние уровней резистентных образцов вируса гепатита С на лечение

Генотип 1

Проведены анализы с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходным резистентным образцом NS5A и лечением. По результатам обобщенных анализов исследований фазы 3, у 16% пациентов были исходные резистентные образцы NS5A, определенные популяционным методом или методом глубокого секвенирования независимо от подтипа. У пациентов с обострением на фазе 3 исследований было большое количество исходных резистентных образцов NS5A (см. раздел «Клиническая эффективность и безопасность»).

После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) у 4 из 4 пациентов, уже проходивших курс лечения (группа 1 исследования ION‑2) и с выявленными исходными резистентными образцами NS5A, подтвердилась ≤100-кратность изменения к ледипасвиру. У пациентов наблюдался устойчивый вирусологический ответ. У пациентов той же группы с выявленными исходными резистентными образцами NS5A, но с подтвержденной кратностью изменения >100, обострение наблюдалось у 4 из 13 (31%) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3%) тех, у которых не обнаружены исходные резистентные образцы или кратность изменения последних была ≤100.

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени, ранее получавших лечение (SIRIUS, n = 77), достигли устойчивого вирусологического ответа 12 при исходных резистентных образцах NS5A, которые обусловливают более чем 100‑кратное снижение чувствительности к ледипасвиру.

 

Группа резистентных образцов NS5A, которая привела к >100‑кратному сдвигу, отмечалась у пациентов с заменой генотипа 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипа 1b (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких резистентных исходных образцов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1%) до высокого (основная часть популяции плазмы).

Замена S282T, связанных с резистентностью к софосбувиру, в исходном NS5B у любого пациента 3-й фазы исследований, которая определена популяционным методом или методом глубокого секвенирования, выявлена не была. Устойчивый вирусологический ответ наблюдался у всех 24 пациентов (n = 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; n = 3 с N142T) с исходными образцами, связанными с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

 

После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином у пациентов с компенсированным поражением печени, перенесших трансплантацию печени (SOLAR-1), обострение не возникло ни у одного из 8 пациентов с исходными резистетными образцами NS5A, которые обусловивливают более чем 100‑кратное снижение чувствительности к ледипасвиру. После 12 недель лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием печени (независимо от статуса в отношении трансплантации печени) комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином возникло обострение у 3-х из 7 пациентов  с исходными резистентными образцами NS5A, которые обусловливают более чем 100‑кратное снижение чувствительности к ледипасвиру, по сравнению с 4 из 68 пациентов, не имевших никаких исходных резистентных образцов или образцов, которые обусловливают ≤ 100‑кратное снижение чувствительности к ледипасвиру.

 

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

В связи с ограниченным объемом исследований не было полностью определено влияние исходных резистентных образцов NS5A на результат лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных резистентных образцов NS5A.

 

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был полностью активен против замен S282T в NS5B, резистентной к софосбуивру, в то время как все ледипасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другими классами противовирусных препаратов прямого действия с разным механизмом действия, например, ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Замены NS5A, указывающие на резистентность к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Харвони (ледипасвир/софосбувир) оценивали в трех открытых исследованиях фазы 3 на основании данных, полученных у 1950 пациентов с хроническим гепатитом С, генотип 1. Три исследования фазы 3 включали одно исследование, проводимое у пациентов, не получавших лечение цирроза (ION‑3); одно исследование, проводимое у пациентов с  циррозом и без цирроза, не получавших лечение (ION‑1); и одно исследование, проводимое у пациентов с циррозом и без цирроза, у которых было неудачное лечение интерфероном, в том числе курсы лечения ингибитором протеазы вируса гепатита С (ION‑2). У пациентов, принимающих участие в этих исследованиях, диагностирована компенсированная печеночная недостаточность. Все три исследования фазы 3 оценивали эффективность применения комбинации ледипасвир/софосбувир с или без рибавирина.

 

В каждом исследовании продолжительность лечения была фиксированной. Значения РНК вируса гепатита С в сыворотке крови измеряли в ходе клинических исследований при помощи теста для определения наличия вируса гепатита С "COBAS TaqMan HCV" (версия 2.0), предназначенного для использования с системой обеспечения особой чистоты "High Pure System". Нижний предел количественных колебаний пробирного анализа составлял 25 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ считался первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения вируса гепатита С. Такой показатель определяли на основе параметров РНК вируса гепатита С, исходя из значений, не превышающих нижний предел количественных колебаний через 12 недель после прекращения лечения.

Взрослые пациенты, у которых нет цирроза печени, не получавшие лечение – ION‑3 (исследование 0108) – генотип 1

Суть исследования ION‑3 состояла в оценке результатов 8-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с или без рибавирина и результатов 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир у пациентов, у которых нет цирроза, не получавших лечения и страдающих хроническим гепатитом С генотипа 1. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 в одну из трех лечебных групп и стратифицированы по генотипу вируса гепатита С (1a и 1b).

 

Таблица 2

Демографические и исходные характеристики в исследовании ION‑3

a. У одного пациента в группе, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель, не было получено подтверждение о подтипе генотипа 1.

b. Достоверные результаты, полученные при помощи FibroTest, нанесены на шкалу Metavir на основе следующих расчетов: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4.

 

Таблица 3

Показатели ответной реакции в исследовании ION‑3

a. Знаменатель, обозначающий обострение – это число пациентов, у которых РНК вируса гепатита С меньше нижнего предела количественных колебаний при последней оценке во время лечения.

b. Позиция "Другое" включает пациентов, у которых не зафиксирован устойчивый вирусологический ответ и которые не отвечают критериям неэффективности лечения противовирусными препаратами (например, утерян контакт для последующего наблюдения).

 

Лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир без рибавирина в течение 8 недель не уступало ни по каким параметрам 8‑недельному лечению комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином (показатель разницы в методах лечения составил 0.9%; 95% доверительный интервал: от ‑3.9% до 5.7%) и 12‑недельному курсу лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (показатель разницы в методах лечения составил -2.3%; 97.5% доверительный интервал: от ‑7.2% до 3.6%). Среди пациентов с исходной РНК вируса гепатита С <6 миллионов МЕ/мл, устойчивый вирусологический ответ составил 97% (119/123) при 8‑недельном курсе лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир и 96% (126/131) при 12‑недельном курсе лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир.

 

Таблица 4

Частота обострений по исходным характеристикам в исследовании ION‑3, группа пациентов, которые отвечают критериям неэффективности лечения противовирусными препаратами*

*Пациенты, с которыми утерян контакт для последующего наблюдения, или пациенты, которые отозвали свое согласие на участие, были исключены.

a. Значения РНК вируса гепатита С определяли при помощи пробирного анализа "Roche TaqMan Assay"; РНК вируса гепатита С пациента может варьироваться от визита к визиту.

 

Взрослые пациенты с или у которых нет цирроза печени, не получавшие лечение – ION‑1 (исследование 0102) – генотип 1

Исследование ION‑1 представляло собой рандомизированное открытое исследование, целью которого было дать оценку результатам 12- и 24-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с или без рибавирина у 865 пациентов с и у которых нет цирроза, не получавших лечения и страдающих хроническим гепатитом С генотипа 1 (рандомизация 1:1:1:1). Рандомизацию проводили исходя из наличия или отсутствия цирроза печени и генотипа вируса гепатита С (1a в сравнении с 1b).

 

Таблица 5

Демографические и исходные характеристики в исследовании ION‑1

a. У двух пациентов в группе, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель, у одного пациента в группе, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 12 недель, у двух пациентов в группе, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель и у двух пациентов в группе, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 24 недель не было получено подтверждение о подтипе генотипа 1.

b. Достоверные результаты, полученные при помощи FibroTest, нанесены на шкалу Metavir на основе следующих расчетов: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4.

 

Таблица 6

Показатели ответной реакции в исследовании ION‑1

a. Один пациент был исключен из группы, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель; один пациент был исключен из группы, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 24 недель, поскольку оба пациента были инфицированы вирусом хронического гепатита С генотипа 4.

b. Знаменатель, обозначающий обострение – это число пациентов, у которых вирус гепатита С РНК меньше нижнего предела количественных колебаний при последней оценке во время лечения.

с. Позиция "Другое" включает пациентов, у которых не зафиксирован устойчивый вирусологический ответ и которые не отвечают критериям неэффективности лечения противовирусными препаратами (например, утерян контакт для последующего наблюдения).

d. Пациенты с неустановленным циррозом были исключены из процесса анализа результатов по данной подгруппе.

 

Взрослые пациенты с или без цирроза печени, получавшие лечение – ION‑2 (исследование 0109) – Генотип 1

Исследование ION‑2 представляло собой рандомизированное открытое исследование, целью которого было дать оценку результатам 12- и 24-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с или без рибавирина (рандомизация 1:1:1:1) у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1 с и у которых нет цирроза, которые не отреагировали на предыдущую терапию на основе интерферона, в том числе на курсы лечения, включающие использование ингибитора протеазы вируса гепатита С. Рандомизацию проводили исходя из наличия или отсутствия цирроза печени, генотипа вируса гепатита С (1a в сравнении с 1b) и качества ответа на предыдущую терапию вируса гепатита С (обострение/развитие в сравнении с отсутствием ответа).

 

Таблица 7

Демографические и исходные характеристики в исследовании ION2

а. У одного пациента из группы, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель, и у одного пациента из группы, принимающей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 24 недель, зарегистрирован случай неэффективного лечения непегилированным интерфероном.

b. Достоверные результаты, полученные при помощи FibroTest, нанесены на шкалу Metavir на основе следующих расчетов: 0‑0.31 = F0‑F1; 0.32‑0.58 = F2; 0.59‑1.00 = F3‑F4.

 

Таблица 8

Показатели ответной реакции в исследовании ION‑2

a. Знаменатель, обозначающий обострение – это число пациентов, у которых вирус гепатита С РНК меньше нижнего предела количественных колебаний при последней оценке во время лечения.

b. Позиция "Другое" включает пациентов, у которых не зафиксирован устойчивый вирусологический ответ и которые не отвечают критериям неэффективности лечения противовирусными препаратами (например, утерян контакт для последующего наблюдения).

с. Пациенты с неустановленным циррозом были исключены из процесса анализа результатов по данной подгруппе.

d. Балл по шкале Metavir = 4 или шкале Исхака ≥5 по биопсии печени, или же балл на основе анализа FibroTest >0.75 и (индекс отношения АСТ к количеству тромбоцитов) >2.

 

В Таблице 9 представлены данные о частоте случаев обострений при 12‑недельном курсе (с или без рибавирина) для отдельных подгрупп (см. также предыдущий раздел «Влияние уровней резистентных образцов вируса гепатита С на лечение»). У пациентов, не страдающих циррозом, обострения происходили только в случае наличия исходных резистентных образцов NS5A, а также во время лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир без рибавирина.  У пациентов, страдающих циррозом, обострения происходили при проведении обоих курсов лечения, а также при наличии или отсутствии исходных резистентных образцов NS5A.

 

Таблица 9

Частота обострений по отдельным группам в исследовании ION‑2

a. У всех 4 пациентов с обострением, не связанным с циррозом, на исходном этапе был выявлен полиморфизм, обусловленный устойчивостью к NS5A.

b. Пациенты с неустановленным циррозом были исключены из процесса анализа результатов по данной подгруппе.

c. Анализ (методом глубокого секвенирования) включал изучение полиморфизма, обусловленного резистентностью к NS5A, и выявил >2.5‑кратное изменение в ЕС50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/Т и Y93C/F/H/N/S для генотипа 1а и L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K и Y93C/H/N/ S для инфекции вируса гепатита С генотипа 1b).

d. У 3 из 3 этих пациентов был диагностирован цирроз.

e. У 0 из 4 этих пациентов был диагностирован цирроз.

f. По одному из пациентов, у которого в конце лечения концентрация вируса в крови была ниже нижнего предела количественных колебаний, данные о наличии исходного NS5A отсутствовали. Он был исключен из анализа.

 

Взрослые пациенты с циррозом, получавшие лечение — SIRIUS – генотип 1

В исследование SIRIUS были включены пациенты с компенсированным циррозом печени, которые сначала не ответили на терапию комбинацией пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) + рибавирин, а затем на лечение комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин + ингибитор протеазы NS3/4A. Цирроз диагностировали по результатам биопсии, тестов Fibroscan (>12.5 кПа) или FibroTest (>0.75) и показателю AST: тромбоциты (APRI) (>2).

 

Данное (двойное слепое, плацебо-контролируемое) исследование представляет собой сравнение 24 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (с плацебо рибавирина) и 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Пациенты второй группы получали плацебо (для комбинации ледипасвир/софосбувир с рибавирином) на протяжении первых 12 недель, а затем активную терапию в слепом режиме на протяжении следующих 12 недель. Пациенты были стратифицированы по генотипу вируса гепатита С (1a или 1b) и ответу на предыдущее лечение (достижение значенияРНК ВГС ниже нижнего предела количественных колебаний).

 

Демографические и исходные характеристики обеих групп, получавших разное лечение, были примерно одинаковыми. Средний возрастсоставил 56 лет (от 23 до 77 лет); 74% пациентов были мужского пола; 97% ­­-европеоидной расы; 63 % были инфицированы вирусом гепатита С генотипа 1a; 94 % имели не содержащие CC аллели IL28B (CT или TT).

 

Из 155 пациентов, принимавших участие в исследовании, 1 пациент прекратил введение препарата на этапе плацебо. Из оставшихся 154 пациентов обеих груп 149 достигли УВО12: 96% (74/77) пациентов группы, получавшей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 12 недель и 97% (75/77) пациентов группы, получавшей комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином в течение 24 недель. У всех 5 пациентов, не достигших УВО12, обострение наступило после окончания введения препаратов (см. выше раздел «Резистентность» – «В клинических исследованиях»).

 

Взрослые пациенты, получившие неудачное лечение комбинацией софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН

Эффективность лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир у пациентов, ранее не имевших ответ на лечение комбинацией софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН, подтверждена в двух клинических исследованиях. В исследовании 1118 у 44 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, в том числе 12 пациентов с циррозом печени, ранее получивших неудачное лечение комбинацией софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИФН или софосбувир + рибавирин, проведено лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин на протяжении 12 недель; частота устойчивого вирусологического ответа была 100% (44/44). В исследование ION‑4 принимали участие 13 пациентов с сочетанной инфекцией вируса гепатита С, генотип 1, и инфекцией ВИЧ-1, в том числе 1 пациент с циррозом печени, не имевших ответ на лечение комбинацией софосбувир + рибавирин; частота устойчивого вирусологического ответа была 100% (13/13) после 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир.

Взрослые пациенты с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ – ION‑4

Исследование ION‑4 было открытым клиническим исследованием, в котором оценивали безопасность и эффективность 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир без рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип 1 или 4, в сочетании с инфекцией ВИЧ-1, которые ранее получали или не получали лечение вируса гепатитаС. Пациенты, получавшие ранее терапию, имели негативный вирусологический ответ на лечение комбинацией ПЕГ-ИФН + рибавирин ± ингибитор протеазы вируса гепатита С или софосбувир + рибавирин ± ПЕГ-ИФН. Пациенты получали стабильную ВИЧ-1 антиретровирусную терапию, включавшую введение комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с эфавирензом, рилпивирином или ралтегравиром.

 

Средний возраст составил 52 года (от 26 до 72 лет); 82% пациентов были мужского пола; 61 % ­- европеоидной расы; 34% - негроидной расы; 75% были инфецированы вирусом гепатита С, генотип 1a; 2% была инфекция генотипа 4; у 76 % были не-CC аллели IL28B (CT или TT); у 20 % был компенсированный цирроз печени. Пятьдесят пять процентов (55%) пациентов ранее получали лечение.

 

Таблица 10

Частота ответов в исследовании ION‑4

a. В исследование приниали участие 8 пациентов, инфицированных вирусомгепатита С, генотип 4; 8 из 8 пациентов достигли УВО12.

б. В знаменателе частоты обострений стоит число пациентов с уровнем РНК ВГС менее нижнего предела количественного определения при последнем обследовании во время лечения.

в. В группу «Другие» включены пациенты, не достигшие УВО и не соответствующие критериям отсутствия вирусологического ответа (например, выбывшие из-под наблюдения).

 

 

Взрослые пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С/ВИЧ - ERADICATE

Исследование ERADICATE представляло собой открытое исследование, целью которого было дать оценку результатам 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир у 50 пациентов, страдающих хроническим гепатитом С генотипа 1 в сочетании с ВИЧ. Все пациенты ранее не проходили лечение на предмет вируса гепатита С и у них не был диагностирован цирроз, 26% (13/50) пациентов не проходили курс лечения ВИЧ-инфекции с помощью антиретровирусных препаратов, а 74% (37/50) пациентов получали сопутствующую антиретровирусную ВИЧ-терапию. На момент промежуточного анализа у 40 пациентов прошел 12-недельный период после курса лечения, устойчивый вирусологический ответ 12 составил 98% (39/40).

Пациенты, ожидающие пересадки печени и после пересадки печени – SOLAR‑1

Исследование SOLAR‑1 представляло собой открытое многоцентровое исследование, целью которого было дать оценку результатам 12- и 24-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин у пациентов, страдающих хроническим гепатитом С генотипа 1 или 4, у которых было диагностировано сложное заболевание печени и/или которые перенесли трансплантацию печени.  В исследовании оценивали семь групп пациентов (пациенты с декомпенсированным циррозом (CPТ B и C) до трансплантации; после пересадки без цирроза; после трансплантации, CPT А; после пересадки CPT В; после пересадки CPT С; после трансплантации с фиброзным холестатическим гепатитом [ФХГ]). Пациенты с показателем CPT >12 были исключены.

Таблица 11

Частота ответа (УВО12) в исследовании SOLAR‑1

a. У шести пациентов (1 из группы 12-недельного и 5 из группы 24недельного лечения) с последним предтрансплантационным уровнем РНК ВГС менее нижнего предела количественного определения трансплантация была выполнена до УВО12, и эти пациенты были исключены из анализов УВО12 и обострений. В анализ обострений включены только пациенты, у которых зарегистрированы УВО12 или обострение.

б. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A = показатель CPT 5‑6 (компенсация), CPT B = показатель CPT 7‑9 (декомпенсация), CPT C = показатель CPT 10‑12 (декомпенсация).

 

В группе из 169 пациентов с декомпенсированным циррозом печени (категория CPT B или C до или после трансплантации) исследование изменений показателей MELD и CPT было выполнено у тех из них, которые достигли УВО12 и имели результаты лабораторных анализов на неделе 12 (например, были исключены умершие, перенесшие трансплантацию или не имеющие результатов на этот момент времени).

 

Изменения по шкале MELD: показатель MELD улучшился у 53% (72/135) пациентов и не поменялся у 21% (28/135) пациентов по сравнению с исходным уровнем до недели 4 после начала лечения; из 35 пациентов с исходным показателем MELD ≥15 у 63% (22/35) показатель MELD составлял <15 на 12-й неделе после начала лечения. Наблюдаемые улучшения показателя MELD в основном связаны с улучшением уровня общего билирубина.

 

Изменения по шкале CPT: показатель CPT улучшился у 59% (79/133) пациентов и не поменялся у 34% (45/133) пациетов по сравнению с исходным уровнем до недели 12 после начала лечения; из 39 пациентов с исходным показателем цирроза CPT C у 56% (22/39) был цирроз CPT B на 12-й неделе после начала лечения; из 99 пациентов с исходным показателем циррозам CPT B у 29% (27/92) был цирроз CPT A на 12-й неделе после начала лечения. Наблюдаемые улучшения показателя CPT были в основном связаны с улучшением уровня общего билирубина и альбумина.

 

Клиническая эффективность и безопасность при генотипах 2, 3, 4, 5 и 6 (см. также раздел «Особые указания»)

Комбинацию ледипасвир/софосбувир оценивали при лечении инфекции, вызванной иными генотипами, кроме 1, в небольших исследованиях фазы 2, обобщенные результаты которых приведены ниже.

 

В эти клинические исследования набирали пациентов с или без цирроза, ранее не проходившие лечение или с неудачным лечением комбинацией ПЭГ-ИФН + рибавирин +/‑ ингибитор протеазы ВГС.

 

При инфекции генотипами 2, 4, 5 и 6 пациенты получали комбинацию ледипасвир/софосбувир без рибавирина в течение 12 недель (таблица 12). При инфекции генотипом 3 назначали комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина также на протяжении 12 недель (таблица 13).

 

Таблица 12

Частота ответа (УВО12) на терапию сочетанием ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС. генотип 2, 4, 5 и 6

a. РЛ — число пациентов, ранее проходивших терапию

б. В знаменателе частоты обострений стоит число пациентов с уровнем РНК ВГС менее нижнего предела количественного определения при последнем обследовании во время лечения.

 

Таблица 13

Частота ответа (УВО12) у пациентов с инфекцией генотипа 3 (ELECTRON‑2)

НИ — не исследовано.

б. В знаменателе частоты обострений стоит число пациентов с уровнем РНК ВГС менее нижнего предела количественного определения при последнем обследовании во время лечения.

 

Показания к применению

Препарат Харвони предназначен для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Активность различных генотипов вируса гепатита С (ВГС) указывается в разделе «Особые указания» и «Фармакодинамика».

 

Способ применения и дозы

Препарат Харвони начинают и продолжают принимать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов с хроническим гепатитом С.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Харвони – одна таблетка один раз в день во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 14

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Харвони и рекомендуемое совместное применение рибавирина для определенных подгрупп

 

 

* Включая пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

 

При использовании в сочетании с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина, в частности разделы «Показания к применению», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные действия».

У пациентов с декомпенсированным циррозом, которым необходимо в курс лечения дополнительно вводить рибавирин (см. Таблицу 14), суточная доза рибавирина берется из расчета массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг) и вводится перорально в два приема во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует вводить при начальной суточной дозе 600 мг в два приема. Если начальная доза переносится без осложнений, ее можно повысить до максимальной дозы 1000‑1200 мг/сутки (1000 мг для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг для пациентов с весом ≥75 кг). Если при введении начальной дозы наблюдаются осложнения, ее следует снизить до клинически значимой и принимать во внимание уровень гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000‑1200 мг/сутки

Если препарат Харвони применяют в комбинации с рибавирином, а у пациента наблюдается серьезное побочное действие, которое может быть связано с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или, в случае необходимости, отменить до момента прекращения или уменьшения тяжести побочного действия. В Таблице 15 представлены инструкции по коррекции дозы и отмене приема, исходя из параметров уровня гемоглобина пациента и показателей работы сердца.

 

Таблица 15

Инструкция по коррекции дозы рибавирина при совместном приеме с препаратом Харвони

 

После отмены лечения рибавирином в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы или клиническими проявлениями, можно попытаться возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг/сутки с последующим увеличением дозы до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до изначально назначенной (1000 мг – 1200 мг/сутки).

Пациентам следует сообщить о необходимости принять дополнительную таблетку, если в течение 5 часов после принятия дозы препарата открывается рвота. Если рвота имеет место по прошествии 5 часов после принятия дозы препарата, дополнительную таблетку принимать не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием дозы был пропущен и это обнаружилось в течении 18 часов после установленного времени, пациенту следует как можно скорее принять таблетку, а затем принимать следующую дозу в соответствии с графиком. Если в случае пропущенного приема прошло более 18 часов, пациентам не следует принимать пропущенную дозу и вернуться к обычному режиму приема препарата. Пациентам следует сообщить о недопустимости приема двойной дозы.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Нарушение функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы препарата Харвони не требуется. Оценка безопасности комбинации ледипасвир/софосбувир не проводилась у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин на 1.73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени коррекция дозы препарата Харвони не требуется (класс А, В или С по классификации Child‑Pugh‑Turcotte) (см. раздел «Фармакокинетика»). Оценка безопасности и эффективности комбинации ледипасвир/софосбувир была подтверждена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Харвони у детей и подростков в возрасте до 18 лет не оценивалась. Как следствие, данные об этом отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения.

Пациентам следует сообщить о необходимости проглатывать таблетку целиком, не разжевывая и не деля на части из-за горького вкуса, во время или вне зависимости от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Побочные действия 

Краткое описание профиля безопасности

Оценка безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир основана на обобщенных данных клинических исследований (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), состоящих из 3 фаз, в которых принимали участие 215, 539 и 326 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно; а также 216, 328 и 328 пациента, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир + комбинированную терапию рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно. Указанные исследования не подразумевали наличие контрольной группы, не получающей комбинацию ледипасвир/софосбувир. Дополнительные данные включают результаты двойного слепого сравнения безопасности комбинации ледипасвир/софосбувир (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом печени (см. раздел «Фармакодинамика»).

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение из-за побочных действий, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно; и <1%, 0% и 2% для пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир + комбинированную терапию рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях усталость и головная боль чаще встречались у пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если комбинацию ледипасвир/софосбувир исследовали в сочетании с рибавирином, наиболее частые побочные действия на комбинацию ледипасвир/софосбувир + комбинированная терапия рибавирином согласовывалась с известным профилем безопасности рибавирина без увеличения частоты и тяжести ожидаемых побочных действий.

Побочные действия по классам систем органов и частоте возникновения представлены в таблице 16. Побочные действия по частоте определялись следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), не часто (≥1/1 000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).

 

Таблица 16

Побочные действия, вызванные приемом препарата Харвони

 

Пациенты с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающие пересадку печени или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности применения комбинации ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным поражением печени и (или) перенесших трансплантацию печени был определен в открытом исследовании (SOLAR‑1). Не обнаружено новых побочных действий у пациентов с декомпенсированным циррозом и (или) перенесших трансплантацию печени и получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. Несмотря на то, что побочные действия, в том числе серьезные, происходили чаще в этом исследовании по сравнению с исследованиями, исключавшими участие пациентов с декомпенсацией и (или) перенесших трансплантацию печени, наблюдаемые побочные действия были ожидаемыми клиническими последствиями поздних стадий заболевания печени и (или) трансплантации или соответствовали известному профилю безопасности рибавирина (подробно это исследование описано в разделе «Фармакодинамика»).

 

Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось соответственно у 39% и 13% пациентов, получающих комбинацию ледипасвир/софосбувир с рибавирином. У 19% из этих пациентов рибавирин был отменен.

 

У 10% пациентов, перенесших трансплантацию печени, был изменен режим введения иммунодепрессантов.

 

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Харвони у детей и подростков в возрасте до 18 лет не оценивалась. Как следствие, данные об этом отсутствуют.

Описание отдельных побочных действий

Аритмия сердца

Имеются сведения о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при введении препарата Харвони одновременно с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственное взаимодействие»).

 

Отчетность о возможных побочных действиях

После регистрации лекарственного препарата важным является отчетность о возможных побочных действиях. Она позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения польза/риск для лекарственного препарата. Просим специалистов медицинской сферы сообщать о любых возможных побочных действиях через национальную систему отчетности.

 

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с розувастатином (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Совместное применение с рибавирином: см. информацию о противопоказаниях в разделе инструкции по применению рибавирина, касающемся его сочетания с ледипасвиром/софосбувиром.

Наследственная непереносимость фруктозы, врожденная недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение без контрацепции.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 18 лет.

 

Применение с сильными индукторами P-gp

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами гликопротеина Р (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Их совместное применение значительно снижает концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может снизить эффективность препарата Харвони (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

 

Лекарственное взаимодействие  

Поскольку препарат Харвони содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Харвони на другие лекарственные средства

Ледипасвир является искусственным ингибитором переносчика действующего вещества P-gp и белка резистентности рака молочной железы, поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков. Данные лабораторных исследований показывают, что ледипасвир может выступать в роли слабого индуктора метаболизирующих ферментов, например, таких как CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. Соединения, являющиеся субстратами таких ферментов, способны привести к снижению концентрации их в плазме при одновременном введении комбинации ледипасвир/софосбувир. В лабораторных условиях ледипасвир ингибирует ферменты кишечника CYP3A4 и UGT1A1. Лекарственные препараты, характерной чертой которых является ограниченный терапевтический диапазон и которые метаболизируются данными изоферментами, следует использовать с осторожностью и их введение тщательно контролировать.

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Харвони

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика действующего вещества P-gp и белка резистентности рака молочной железы, а GS‑331007 – нет. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Харвони (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин) могут снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и таким образом ослабить терапевтический эффект препарата Харвони. Совместное применение таких лекарственных средств с препаратом Харвони не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и/или белок резистентности рака молочной железы, способно усилить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS‑331007 в плазме не увеличивается; препарат Харвони можно назначать совместно с ингибиторами P-gp и/или белка резистентности рака молочной железы. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами CYP450s или UGT1A1, отсутствует.

Взаимодействие препарата Харвони и других лекарственных средств

В Таблице 17 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений- "↔", повысился - "↑", понизился - "↓"). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. Таблица не включает конечные данные.

 

 

Таблица 17

Взаимодействие препарата Харвони и других лекарственных средств

a. Среднее процентное соотношение (90% доверительный интервал) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.

b. Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

c. Вводится так же, как Харвони.

d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70‑143%.

e. Эти препараты одного класса, где представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

f. Разделенное во времени (промежуток – 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и Харвони дало аналогичные результаты.

g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.

h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.

 

Особые указания

Харвони не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Различные типы генотипов

Рекомендованные схемы приема при различных генотипах вируса гепатита С (см. раздел «Способ применения и дозы»). Информация о вирусологической и клинической активности различных генотипов представлена в разделе «Фармакодинамика»).

Клинические данные в поддержку использования препарата Харвони у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 3 ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные об относительной эффективности 12‑недельной схемы лечения комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир + рибавирин по сравнению с 24‑недельной схемой лечения комбинацией софосбувир + рибавирин отсутствуют. Консервативный курс лечения в течение 24 недель рекомендуется для всех проходивших лечение пациентов с генотипом 3, а также для пациентов с генотипом 3 с осложнением в виде цирроза печени, не проходивших лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические данные в поддержку использования препарата Харвони у пациентов с вирусом гепатита С генотипа 4 ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир в лечении вируса гепатита С генотипа 2 и 6 не изучалась, поэтому не следует применять препарат Харвони для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2 и 6 (см. раздел «Фармакодинамика»).

 

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи острой брадикардии и блокады сердца при совместном применении Харвони с амиодароном с или без лекарственных препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений.

Ограничения одновременного применения амиодарона с препаратом Харвони вызвано клиническими последствиями взаимодействия софосбувир и противовирусных препаратов прямого действия. Наблюдались случаи потенциально опасные для жизни, поэтому амиодарон необходимо принимать с препаратом Харвони только тогда, когда неприменимы или противопоказаны другие альтернативные способы лечения аритмии.     

Пациентам, которым необходимо одновременное применение препарата Харвони с амиодароном, следует тщательно контролировать состояние с момента начала приема препаратов. Пациенты, у которых есть риск возникновения брадикардии, следует наблюдать в клинических условиях в течение 48 часов. Пациентов, которые прервали прием амиодарона и начали прием препарата Харвони, следует наблюдать из-за длительного периода полураспада амиодарона.  

Все пациенты, принимающие препарат Харвони в комбинации с амиодароном с или без лекарственных препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, должны наблюдаться на предмет выявления симптомов брадикардии и блокады сердца. В случае выявления таких симптомов необходимо сразу же обратиться к врачу.   

Лечение пациентов, получавших предварительную терапию вируса гепатита С противовирусными препаратами прямого действия

В большинстве случаев у пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, наблюдались различные варианты резистент-мутации NS5A, что существенно снижало восприимчивость к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченные данные показывают, что при долгосрочном перспективном наблюдении мутации NS5A не имеют обратного действия. В настоящее время данные, подтверждающие эффективность повторного курса лечения пациентов, которые не отреагировали на лечение комбинацией ледипасвир/софосбувир, с последующим добавлением ингибитора NS5A, отсутствуют. Также, на данный момент, нет данных, подтверждающих эффективность действия ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, не отреагировавшие ранее на лечение, комплексным элементом которого был ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому для лечения вируса гепатита С таким пациентам, возможно, следует применять другие классы препаратов. Следовательно, необходимо рассмотреть более длительный курс лечения у пациентов с неопределенными последующими вариантами повторной терапии.

Нарушения функции почек

Для пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата Харвони. Безопасность Харвони не оценивалась у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин на 1.73 м2) или с терминальной хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа. Если препарат Харвони используется в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина CrCl <50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или после трансплантации печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. Поэтому лечение препаратом Харвони следует проводить, исходя из оценки потенциальных пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

 

Применение совместно с умеренными индукторами гликопротеина‑Р

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами гликопротеина Р (Р-gp) в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме, что может ослабить терапевтическое действие препарата Харвони. Не следует применять такие лекарственные средства совместно с препаратом Харвони (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

 

Применение некоторых видов антиретровирусной терапии в лечении ВИЧ

Имеются данные о том, что препарат Харвони увеличивал экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении с препаратами для лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне Харвони и фармакокинетического усилителя отсутствуют. Следует принимать во внимание потенциальные риски и выгоды, особенно это касается пациентов с повышенным риском нарушения функции почек, обусловленные одновременным приемом Харвони и комбинированной таблетки в фиксированной дозе, содержащей элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром). Следует контролировать состояние пациентов, получающих препарат Харвони одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, на предмет проявления побочных действий, связанных с приемом тенофовира. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение с ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы

Совместное введение Харвони и ингибиторов ГМГ‑КоА редуктазы (статинов) значительно увеличивает концентрации статина, что усиливает риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Сочетанная инфекция вируса гепатита С/вируса гепатита В

Данные о применении препарата Харвони у пациентов с сочетанной инфекцией вируса гепатита С/вируса гепатита В отсутствуют.

Дети и подростки

Препарат Харвони не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку оценка безопасности и эффективности в данной группе не проводилась.

Вспомогательные вещества

Препарат Харвони содержит красящее вещество в виде оксида цинка с примесью алюминия – алюминиевый лак "желтый солнечного заката FCF" (E110), способный вызывать аллергические реакции. Также в его состав входит лактоза. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением процесса всасывания глюкозы‑галактозы данный лекарственный препарат назначать не следует.

Репродуктивная функция, беременность и период лактации

Женщины со способностью к деторождению / контрацепция у мужчин и женщин

Если препарат Харвони используется в комбинации с рибавирином, следует соблюдать особую осторожность с целью предотвращения беременности у пациентов-женщин и у женщин, которые являются партнерами пациентов-мужчин. Исследование на животных, которым вводили рибавирин, показали значительное тератогенное и/или эмбриоцидное действие. Женщины детородного периода или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение определенного периода после завершения лечения. Соответствующие рекомендации и дополнительная информация содержатся в инструкции по применению рибавирина.

Беременность

Данные о применении ледипасвира, софосбувира или Харвони у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).

Исследования на животных не выявили непосредственного вредного токсического воздействия на репродуктивную функцию. Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода. Тем не менее, полностью оценить предел экспозиции софосбувира у крыс по отношению к его воздействию на человека в рекомендованной клинической дозе не представляется возможным.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Харвони во время беременности.

Кормление грудью

Данные о выделении ледипасвира или софосбувира и его метаболитов в грудное молоко отсутствуют.

Имеющиеся фармакокинетические данные исследований у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира выделяются в грудное молоко.

Невозможно исключить риск для новорожденных или младенцев. Таким образом, препарат Харвони не следует применять во время грудного вскармливания.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата Харвони на репродуктивную функцию отсутствуют. Исследования, проведенные на животных, не выявили негативного влияния ледипасвира или софосбувира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин вводится совместно с Харвони, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Харвони (вводимый отдельно или в комбинации с рибавирином) не оказывает совсем или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам следует сообщить о том, что чувство усталости чаще проявлялось у пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

 

Передозировка

Наивысшей зарегистрированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг два раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг один раз в сутки, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При введении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть побочных действий были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Харвони нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препаратом Харвони состоит из общих поддерживающих мероприятий, включая контроль физиологических показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ, скорее всего, не приведет к значимому выведению ледипасвира, поскольку он достаточно сильно сцеплен с белками плазмы. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS‑331007 (коэффициент очищения 53%).

 

Форма выпуска и упаковка

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с влагопоглотителем из силикагеля, спиралью из полиэстера, запаянном фольгой, закрытом полиэтиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 300 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Организация-производитель

Патеон Инк., 2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио L5N 7K9, Канада.

 

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз, Инк., 333 Лейксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404, США.

 

Организация-упаковщик

Гилеад Сайенсиз Айэленд ЮС, ИДА Бизнес&Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия.

 

Наименование и адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средства от потребителей, ответственный за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство АО «Дельта Медикел Промоушнз АГ» (Швейцария)

050040, г. Алматы, Бостандыкский район, ул. Байзакова, д. 280.

Тел./факс: +7 (727) 332 20 79

Электронная почта: DrugSafety@deltaswiss.eu