Флуксан (150 мг)

Флуксан

Флуконазол

Капсулы 50, 150 мг

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 50, 150 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки капсулы №3: крышечка: хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), вода очищенная, желатин; корпус: хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), вода очищенная, желатин.

состав оболочки капсулы №1: крышечка: железа(III) оксид желтый (Е 172) титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин; корпус: хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин

Твердые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачными корпусом и крышечкой желтого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Содержимое капсул – однородный порошок белого цвета (для дозировок 50, 150 мг).

Противоинфекционные препараты для системного применения.

Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны после введения внутривенно или перорально (внутрь).

Всасывание

После перорального приёма флуконазол хорошо абсорбируется, а уровни в плазме (и системная биодоступность) составляют более 90% уровней, достигнутых после внутривенного введения. Введение внутрь не зависит от сопутствующего приёма пищи. Пиковые концентрации плазмы в состоянии голодания наступают между 0,5 и 1,5 часами после введения дозы. Концентрации плазмы пропорциональны дозе. Девяносто процентов уровней устойчивого состояния достигаются к 4-5 суткам с множественной однократной дозой. Введение дозы насыщения (в день 1), в два раза превышающей обычную суточную дозу, повышает уровни устойчивого состояния до 90% приблизительно ко 2-му дню.

Распределение

Очевидный объём распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые биологические жидкости. Уровни флуконазола в слюне и мокроте аналогичны уровням в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют приблизительно 80% соответствующих уровней в плазме.

Высокая концентрация флуконазола в коже, выше концентрации сыворотки, достигается в роговом слое, эпидермисе-дерме и экзокринном поту. Флуконазол накапливается в роговом слое. При дозе 50 мг один раз в день концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения концентрация - 5,8 мкг/г. При дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях; флуконазол всё ещё можно было обнаружить в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. Из радиоактивной дозы только 11% выделяется в изменённом виде в моче. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения плазмы для флуконазола составляет около 30 часов. Основной путь экскреции - почечная, причём приблизительно 80% вводимой дозы выводится в моче как неизмённый лекарственный препарат. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Нет доказательств циркулирующих метаболитов.

Длительный период полувыведения плазмы обеспечивает длительную терапию для вагинального кандидоза, один раз в день и один раз в неделю для других показаний.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (GFR <20 мл/мин) период полувыведения увеличился с 30 до 98 часов. Следовательно, необходимо уменьшить дозу. Флуконазол удаляется гемодиализом и в меньшей степени перитонеальным диализом. После трёх часов сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50% флуконазола.

Изменение распределения флуконазола у пожилых людей, по-видимому, связано с понижением функциональных характеристик почек.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол является триазольным противогрибковым средством. Его основным способом действия является ингибирование грибкового цитохрома Р-450-опосредованного 14-альфа-ланостерол-деметилирования, что является важной стадией биосинтеза грибкового эргостерина. Накопление 14 альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерина в мембране грибковых клеток и может быть причиной противогрибковой активности флуконазола. Было показано, что флуконазол является более селективным для ферментов цитохрома Р-450, чем для ферментных систем цитохрома Р-450 млекопитающих.

Флуконазол в дозе 50 мг в день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или на содержание стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол от 200 мг до 400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на эндогенные уровни стероидов или на АКТГ-стимулированный ответ у здоровых мужчин.

Восприимчивость:

Флуконазол проявляет противогрибковую активность против большинства клинически распространённых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон восприимчивости, в то время как C. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Флуксан назначают взрослым для лечения следующих грибковых инфекций:

• криптококковый менингит

• кокцидиоидомикоз

• инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистой оболочки, включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический мукокутальный кандидоз

- хронический оральный атрофический кандидоз (стоматит при зубных протезах), когда гигиена полости рта или местное лечение неэффективны

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий; когда местная терапия неэффективна

- кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна

- дерматомикоз, включая tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и дермальные кандидозные инфекции, когда показана системная терапия

- tinea unguinium (онихомикоз), когда другие агенты н неэффективны.

Флуксан показан взрослым для профилактики:

- рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

- рецидива орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску рецидива

- рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, или у пациентов, получающих трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток).

Дозы

Доза должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих множественного дозирования, следует продолжать до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные анализы не покажут, что активная грибковая инфекция уменьшилась. Неподходящий период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Взрослые

Особые популяции

Пожилые люди

Дозировка должна быть скорректирована на основе функции почек.

Почечная недостаточность

Корректировка при однократном применении не требуется. У пациентов (включая педиатрическую популяцию) с нарушенной функцией почек, получающих многократные дозы флуконазола, следует назначать начальную дозу от 50 до 400 мг на основе рекомендуемой суточной дозы для показаний. После этой начальной дозы насыщения суточная доза (согласно показаниям) должна основываться на следующей таблице:

Пациенты на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни без диализа пациенты должны получать сниженную дозу в соответствии с клиренсом креатинина.

Печёночная недостаточность

Данные о пациентах с печёночной недостаточностью ограниченны, поэтому пациентам с нарушенной функцией печени флуконазол следует применять с осторожностью.

Чаще всего (>1/10) сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартат-аминотрансферазы, увеличение щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Следующие побочные реакции наблюдались и сообщались во время лечения Флуксан со следующими частотами: очень часто (≥1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

Все побочные эффекты перечислены в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < /1000).

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

- повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

- сыпь

Нечасто (от ≥ 1/1,000 до ≤ 1/100)

- анемия

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, запоры, сухость во рту

- ухудшение аппетита

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- кожный зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение

- миалгия

- астения, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥ 1/10,000 до ≤ 1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротический отек

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

Педиатрическая популяция

Характер и частота побочных реакций и лабораторных аномалий, зарегистрированных во время педиатрических клинических испытаний, исключая показатель генитального кандидоза, сопоставимы с показателями у взрослых.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

- гиперчувствительность к активному веществу, связанным азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ

- совместное введение терфенадина с препаратом Флуксан

- совместное введение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказаны пациентам, получающим флуконазол

- пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, так как капсулы Флуксан содержат лактозу

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- период беременности и лактации

Лекарственное взаимодействие

Противопоказано сочетанное применение следующих лекарственных средств:

Цисаприд: поступали сообщения о сердечных побочных реакциях, включая двунаправленную тахикардию у пациентов, которым были назначены флуконазол и цисаприд. В контролируемом исследовании было установлено, что сочетанное применение флуконазола 200 мг один раз в день и цисаприда 20 мг четыре раза в день дают значительное повышение уровней плазмы цисаприда и продление интервала QTc. Сопутствующая терапия флуконазолом и цисапридом противопоказана.

Терфенадин: ввиду возникновения серьёзных сердечных аритмий, вторичных удлинению интервала QTc у пациентов, получавших азол-противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия. В одном исследовании с флуконазолом в дозе 200 мг не удалось продемонстрировать удлинение интервала QTc. Другое исследование флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг показало, что флуконазол, принимаемый в дозах 400 мг в день или более, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме при одновременном приёме. Совместное использование флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином.

Астемизол: сопутствующее введение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Результатом увеличения концентрации астемизола в плазме может стать удлинение QT и редкие проявления двунаправленной тахикардии. Coadministration флуконазол и астемизол противопоказан.

Пимозид: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, сопутствующее введение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме может привести к удлинению QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, сопутствующее введение флуконазола с хинидином может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина связано с удлинением QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазол и хинидин противопоказано.

Эритромицин: сочетанное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервал QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца. Совместное введение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется сочетанное применение следующих лекарственных средств:

Галофантрин: флуконазол может увеличить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Сочетанное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервал QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца. Этой комбинации следует избегать.

Сочетанное применение, которое следует использовать с осторожностью:

Амиодарон: сопутствующее введение флуконазола с амиодароном может увеличить удлинение QT. Следует проявлять осторожность, если необходимо использовать флуконазол и амиодарон, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Сочетанное применение лекарственных средств, требующее мер предосторожности и корректировки дозы:

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: совместное назначение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, получающих сопутствующий рифампицин, следует учитывать увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном приёме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения всего организма при трансплантации костного мозга не происходит клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия совместное введение нескольких доз гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получающим флуконазол, увеличивало концентрацию флуконазола в плазме на 40%. Такой эффект не должен приводить к изменению режима приёма флуконазола у субъектов, получающих сопутствующие диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документированным взаимодействиям, упомянутым ниже, существует риск увеличения концентрации в плазме других соединений, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, координированных с флуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании этих комбинаций, и пациентов следует тщательно наблюдать. Ингибирующий эффект флуконазола на фермент сохраняется через 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за длительного периода полувыведения флуконазола.

Альфентанил: при одновременном лечении флуконазолом (400 мг) и внутривенным альфентанилом (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев AUC 10 альфентанила увеличивался в 2 раза, возможно, путём ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает эффект амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены при начале комбинированной терапии и через одну неделю. Доза амитриптилина/нортриптилина должна быть при необходимости скорректирована.

Амфотерицин B: одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным нормальным и иммуносупрессированным мышам показало следующие результаты: небольшой противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции с Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты: в постмаркетинговом исследовании, как и в случае с другими противогрибковыми средствами азола, сообщалось о случаях кровотечения (кровоподтёки, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до 2 раз, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, получающих антикоагулянты типа кумарина или индандиона одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать время протромбина. Может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального введения мидазолама флуконазол приводил к значительному увеличению концентрации мидазолама и психомоторных эффектов. Сопутствующее применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7.5 мг перорально увеличивало AUC мидазолама и период полураспада в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в день при одновременном применении триазолама 0,25 мг перорально увеличивал AUC триазолама и период полураспада в 4,4 раза и в 2,3 раза соответственно. Потенцированные и длительные эффекты триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом. Если сопутствующая терапия бензодиазепином необходима для пациентов, получающих флуконазол, следует рассмотреть уменьшение дозы бензодиазепина, и пациентов следует надлежащим образом наблюдать.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и наблюдается увеличение содержания карбамазепина в сыворотке на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых канальцев: некоторые антагонисты кальциевых канальцев (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол имеет потенциал для увеличения системного воздействия антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями.

Целекоксиб: при одновременном лечении флуконазолом (200 мг в день) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134% соответственно. Половина дозы целекоксиба может быть необходима в сочетании с флуконазолом.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к увеличению содержания билирубина в сыворотке и креатинина сыворотки. Комбинация может использоваться при повышении внимания к риску увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.

Фентанил: сообщалось об одном фатальном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациентам следует внимательно следить за потенциальным риском развития угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозы фентанила.

Ингибиторы HMG CoA-редуктазы: риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается, когда флуконазол вводится совместно с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, метаболизирующимися через CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, например флувастатин. Если необходима сочетанная терапия, пациент должен наблюдаться на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, и необходимо контролировать креатинкиназу. Введение ингибиторов HMG-CoA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается заметное увеличение креатинкиназы или диагностируется или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом в дозе 200 мг в сутки и циклоспорином (2,7 мг/кг/день) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 2,8 раза. Эта комбинация может быть использована путём снижения дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина.

Эверолимус: несмотря отсутствие исследований in vivo или in vitro, флуконазол может увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке путём ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме, предположительно, путём ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может использоваться с корректировкой дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличить концентрацию в сыворотке при пероральном введении такролимуса до 5 раз из-за ингибирования метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Никаких существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось при внутривенном введении такролимуса. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Дозу перорального введения такролимуса следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лосартан: флуконазол ингибирует метаболизм лосартана в его активный метаболит (E-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецептора ангиотензина II, который возникает во время лечения лосартаном. Пациенты должны постоянно контролировать своё артериальное давление.

Метадон: флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке. Может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: Cmax и AUC флурбипрофена были увеличены на 23% и 81% соответственно при совместном применении с флуконазолом по сравнению с введением только флурбипрофена. Аналогично, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S - (+) - ибупрофен] были увеличены на 15% и 82% соответственно, при совместном введении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с введением только рацемического ибупрофена.

Несмотря на то, что флуконазол не изучен специально, он имеет потенциал для увеличения системного воздействия других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями и токсичностью, связанными с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печёночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызывало увеличение фенитоина AUC24 на 75% и Cmin на 128%. При совместном назначении уровни концентрации фенитоина в сыворотке следует контролировать, чтобы избежать токсичности фенитоина.

Преднизон: имелось сообщение о том, что у пациента с пересаженный печенью, получавшего преднизон, развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячной терапии флуконазолом. Прерывание лечения флуконазолом, по-видимому, вызывало усиленную активность CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительное лечение флуконазолом и преднизоном, следует тщательно контролировать на предмет недостаточности коры надпочечников при прекращении приёма флуконазола.

Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Имелись сообщения об увеите у пациентов, которым были назначены флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени с помощью CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучено и может быть более выраженным. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Сульфонилмочевина: было показано, что флуконазол продлевает период полувыведения в сыворотке одновременно с пероральным приёмом сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых добровольцев. Частый мониторинг уровня глюкозы в крови и соответствующее снижение дозы сульфонилмочевины рекомендуется при совместном назначении.

Теофиллин: при плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия введение флуконазола 200 мг в течение 14 дней приводило к уменьшению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие теофиллин в высокой дозе или при повышенном риске токсичности теофиллина, должны наблюдаться на признаки токсичности теофиллина при приёме флуконазола. Терапия должна быть изменена при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка розового: хотя исследований нет, флуконазол может увеличить уровни алкалоидов барвинка розовго в плазме (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, что, возможно, связано с ингибирующим действием на CYP3A4.

Витамин А: на основании отчёта о заболевании у одного пациента, получающего комбинированную терапию с полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, развились в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Эта комбинация может быть использована, но следует учитывать частоту нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): совместное введение вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола внутрь (400 мг на 1-й день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привели к увеличению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%) соответственно. Уменьшенная доза и/или частота вориконазола и флуконазола, которые устраняют этот эффект, не были установлены. Мониторинг побочных эффектов, связанных с вориконазолом, рекомендуется, если вориконазол используется после флуконазола.

Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, из-за cнижения клиренса перорального зидовудина примерно на 45%. Период полувыведения зидовудина также был продлён примерно на 128% после комбинированной терапии флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны контролироваться на предмет развития побочных реакций, связанных с зидовудином. Можно рассмотреть снижение дозы зидовудина.

Азитромицин. Открытое рандомизированное трёхстороннее перекрёстное исследование на 18 здоровых испытуемых оценивало влияние разовой пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику разовой дозы флуконазола 800 мг внутрь, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

Оральные контрацептивы: два фармакокинетических исследования с комбинированным оральным контрацептивом были проведены с использованием нескольких доз флуконазола. Значимого влияния на уровень гормонов в исследовании 50 мг флуконазола не было, тогда как при 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное использование флуконазола в этих дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного орального контрацептива.

Ивакафтор: совместное введение с ивакафтором, потенциометром трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.

Tinea capitis

Флуконазол изучался для лечения tinea capitis у детей. Было показано, что он не превосходит гризеофульвин, а общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Флуксан не следует использовать для лечения tinea capitis.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других участков (например, лёгочного и кожного криптококкоза) ограничены, что исключает рекомендации по дозированию.

Глубокие эндемические микозы

Свидетельства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфоузливый споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что исключает конкретные рекомендации по дозированию.

Почечная система

Флуксан следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это также может быть применено к флуконазолу. Недостаточность надпочечников, связанная с сопутствующим лечением преднизоном.

Гепатобилиарная система

Пациентам с дисфункцией печени Флуксан следует назначать с осторожностью.

Флуксан ассоциируется с редкими случаями серьёзной печеночной токсичности, в том числе со смертельным исходом, прежде всего у пациентов с серьёзными заболеваниями. В случаях связанной с флуконазолом гепатотоксичности не наблюдалось очевидной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно обратима при прекращении терапии.

Пациентам, у которых появляются аномальные тесты функции печени во время терапии флуконазолом, следует внимательно следить за развитием более серьёзных травм печени.

Пациентов необходимо проинформировать о симптомах серьёзного побочного эффекта со стороны печени (существенная астения, анорексия, стойкая тошнота, рвота и желтуха). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить, и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с продлением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT через ингибирование выпрямления калиевого тока (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. Во время постмаркетингового наблюдения случаи удлинения QT и двунаправленной тахикардии у пациентов, принимавших Флуксан, были очень редки. Эти отчёты включали тяжелобольных пациентов с множественными смешавшимися факторами риска, такими как структурная сердечная недостаточность, электролитные аномалии и сопутствующее лечение, которые, возможно, содействовали этим состояниям. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и двунаправленной тахикардии.

Флуксан следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями.

Совместное введение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, противопоказаны.

Галофантрин

Было показано, что галофантрин удлиняет интервал QTc в рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому сочетанное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Дерматологические реакции

Редко у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, во время лечения флуконазолом. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций на многие лекарственные средства. Если сыпь, которая считается связанной с флуконазолом, развивается у пациента, лечившегося от поверхностной грибковой инфекции, дальнейшая терапия этим лекарственным средством должна быть прекращена. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями появляются высыпания, их следует тщательно контролировать, а введение флуконазола прекратить, если развиваются буллёзные поражения или мультиформная эритема.

Повышенная чувствительность (Гиперчувствительность)

В редких случаях сообщалось об анафилаксии.

Цитохром P450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на лечении Флуксан, которые одновременно получают лекарственные средства с узким терапевтическим окном, с метаболизмом через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином.

Вспомогательные вещества

Капсулы содержат моногидрат лактозы. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Беременность

Исследование методом наблюдения показало повышенный риск самопроизвольного выкидыша у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушей, гигантский передний родничок, искривление бедренных костей и лучеплечевой синостоз) у грудных детей, чьи матери получали лечение в течение не менее трёх или более месяцев высокими дозами (400-800 мг в день) флуконазола для кокцидиоидомикоза. Связь между использованием флуконазола и этими событиями неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и при краткосрочном лечении не должен использоваться во время беременности, если явной необходимости в этом нет.

Флуконазол в высоких дозах и/или при длительном лечении не должен использоваться во время беременности, кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Грудное вскармливание

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги. Не было проведено исследований влияния Флуксан на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или судорог при приеме Флуксан, и им следует рекомендовать не управлять транспортным средством и не работать с механизмами при возникновении какого-либо из этих симптомов.

Сообщалось о передозировке Флуксан, и сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и промывание желудка при необходимости).

Флуконазол в основном выводится с мочой; принудительный объём диуреза, вероятно, увеличит скорость элиминации. Трёхчасовая сессия гемодиализа снижает уровень плазмы примерно на 50%.

По 1, 3 (для дозировки 150 мг) и 7 (для дозиров-ки 50 мг) капсул помеща-ют в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид-ной/поливинилди-хлоридной и фольги алюминиевой.

По одной контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

«Лабораториос Ликонса С.А.», Авенида Миралькампо, 7, Полигоно Индустриаль Миралькампо, Асукека-де-Энарес, 19200 Гвадалахара, Испания

Ксантис Фарма Лтд, Кипр

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Xantis Pharma (Ксантис Фарма)», Казахстан

050008, Казахстан, г. Алматы, ул. Ауэзова 48, 3 этаж, оф. 3/2

Телефон, факс: +7 (727) 344 93 14

e-mail: info.kz@xantispharma.com info.kz@xantispharma.com