Флуксан (150 мг)

Флуксан

Флуконазол

Капсулалар 50, 150 мг

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - флуконазол 50, 150 мг

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты

№3 капсула қабығының құрамы: қақпақшасы: хинолинді сары (Е 104), титанның қостотығы (Е 171), тазартылған су, желатин; корпусы: хинолинді сары (Е 104), титанның қостотығы (Е 171), тазартылған су, желатин.

№1 капсула қабығының құрамы: қақпақшасы: темірдің (III) сары тотығы (Е 172) титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, желатин; корпусы: хинолинді сары (Е 104), титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, желатин

Корпусы мөлдір емес және қақпақшасы сары түсті № 3 қатты желатинді капсулалар (50 мг дозасы үшін).

Корпусы мөлдір емес және қақпақшасы ақ түсті № 1 қатты желатинді капсулалар (150 мг дозасы үшін).

Капсулалардың ішіндегісі – ақ түсті біртекті ұнтақ (50, 150 мг дозалары үшін).

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар.

Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02AC01

Фармакокинетикасы

Флуконазолдың вена ішіне немесе пероральді (ішке) енгізілгеннен кейінгі фармакокинетикалық қасиеттері ұқсас.

Сіңірілуі

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін флуконазол жақсы сіңіріледі, ал плазмадағы деңгейлері (және жүйелі биожетімділігі) вена ішіне енгізгеннен кейін жеткен деңгейлерінің 90%-дан астамын құрайды. Ішке енгізілуі қатарлас ас ішуге байланыссыз. Ашығу ждағдайында плазмадағы ең жоғарғы концентрациялары дозасын енгізгеннен кейінгі 0,5 және 1,5 сағат аралығында басталады. Плазмадағы концентрациялары дозасына пропорционал. Тұрақты жағдайдағы деңгейлерінің тоқсан пайызына бір реттік бірнеше дозасымен 4-5 тәулікке қарай жетеді. Әдеттегі тәуліктік дозасынан екі есе артық қанықтыру дозасын (1 күні) енгізу, тұрақты күйдегі деңгейлерін шамамен 2-ші күнге қарай 90%-ға арттырады.

Таралуы

Айқын таралу көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуықтайды. Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Флуконазол зерттелетін барлық биологиялық сұйықтықтарға жақсы өтеді. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейлері плазмадағы деңгейлеріне ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын-ми сұйықтығындағы деңгейлері плазмадағы сәйкесінше деңгейлерінің шамамен 80%-ын құрайды.

Флуконазол теріде сарысудағы концентрациясынан жоғары концентрациясына мүйізгекті қабатта, эпидермис-дермада және экзокриндік терде жетеді. Флуконазол мүйізгекті қабатта жинақталады. Күніне бір рет 50 мг дозасында флуконазолдың концентрациясы 12 күннен соң 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннган кейін 7 күннен соң концентрациясы - 5,8 мкг/г құрайды. Аптасына бір рет 150 мг дозасында флуконазолдың мүйізгекті қабаттағы концентрациясы 7-ші күні 23,4 мкг/г, ал екінші дозасынан кейін 7 күннен соң - 7,1 мкг/г құрайды.

Флуконазолдың тырнақтардағы концентрациясы аптасына бір рет 150 мг 4 ай қолданғаннан кейін сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрайды; тырнақ үлгілерінде флуконазолды емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай өткен соң да анықтауға болады.

Биоөзгерісі

Флуконазол тек болар-болмас дәрежеде метаболизденеді. Радиоактивті дозасының тек 11%-ы өзгеріссіз күйінде несепте бөлініп шығады. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің селективті тежегіші болып табылады. Сонымен қатар, Флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады.

Шығарылуы

Флуконазол үшін плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуықты құрайды. Экскрециясының негізгі жолы - бүйректік, және енгізілетін дозасының 80%-ына жуығы несепте өзгермеген дәрілік препарат түрінде шығарылады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымдағы метаболиттерінің дәлелдері жоқ.

Плазмадан жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын қынаптық кандидоз үшін ұзақ уақыт емдеу, басқа көрсетілімдер үшін күніне бір рет және аптасына бір рет емдеу қамтамасыз етеді.

Бүйрек жеткіліксіздігі кезіндегі фармакокинетикасы

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (GFR <20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін артқан. Сәйкесінше, дозасын азайту қажет. Флуконазолды гемодиализ арқылы және азғантай дәрежеде перитонеальді диализ арқылы шығаруға болады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан флуконазолдың 50%-ына жуығы шығарылады.

Егде жастағы адамдарда флуконазолдың таралуының өзгеруі бүйректің функционалдық сипаттарының төмендеуімен байланысты болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Флуконазол зеңге қарсы триазолдық дәрі болып табылады. Оның негізгі әсер ету тәсілі Р-450 цитохромы түрткі болған зеңдік 14-альфа-ланостерол-деметилденуді тежеу, ол зеңдік эргостерин биосинтезінің маңызды сатысы болып табылады. 14 альфа-метилстеролдардың жинақталуы кейіннен зең жасушалары жарғақшасындағы эргостериннің жоғалтылуымен өзара байланысады және себеп флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігіне болуы мүмкін. Флуконазол сүтқоректілер үшін Р-450 цитохромының ферменттік жүйесіне қарағанда, Р-450 цитохромы ферменттері үшін селективтірек болып табылатындығығы көрсетілді.

28 күн бойы күніне 50 мг дозадағы флуконазол ерлерде плазмадағы тестостерон концентрациясына немесе бала туатын жастағы әйелдерде стероидтар мөлшеріне әсер етпейді. 200 мг-ден 400 мг дейінгі флуконазол стероидтардың эндогендік деңгейлеріне немесе дені сау ерлердегі АКТГ-стимуляциялаған жауапқа клиникалық тұрғыдан елеулі әсер етпейді.

Сезімталдығы:

Флуконазол клиникалық тұрғыдан кең таралған Candida түрлерінің көпшілігіне (C. albicans, C. parapsilosis, C. Tropicalis қоса) қарсы зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata сезімталдық ауқымы кең, ал C. krusei флуконазолға төзімді.

Сонымен қатар Флуконазол Cryptococcus neoformans және Cryptococcus. gattii, сондай-ақ, Blastomyces dermatiditis эндемиялық түрлері, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis қарсы белсенділік танытады.

Қолданылуы

Флуксанды ересектерге келесі зеңдік инфекцияларды емдеу үшін тағайындайды:

• криптококтық менингитте

• кокцидиоидомикозда

• инвазивтік кандидозда

- орофарингеальді кандидозды, өңеш кандидозын, кандидурияны және созылмалы мукокутальді кандидозды қоса, шырышты қабықтың кандидозында

- созылмалы оральді атрофиялық кандидозда (тіс протездері жағдайындағы стоматит), ауыз қуысының гигиенасы немесе жергілікті ем тиімсіз болғанда

- жедел немесе қайталанатын қынаптық кандидозда; жергілікті ем тиімсіз болғанда

- кандидоздық баланитте, жергілікті ем тиімсіз болғанда

- tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor қоса, дерматомикозда және дермалық кандидоздық инфекцияларда, жүйелі ем ұсынылған жағдайда

- tinea unguinium (онихомикозда), басқа агенттер тиімсіз болғанда.

Флуксан ересектерге профилактика үшін ұсынылады:

- қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококтық менингиттің қайталануында

- АИТВ инфекциясын жұқтырған, қайталану қаупі жоғары пациенттерде орофарингеальді кандидоздың немесе өңеш кандидозының қайталануында

- қайталанатын қынаптық кандидозда (жылына 4 немесе одан көп болған жағдайда)

- ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекцияларда (мысалы, гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдері бар, химиотерапия қабылдап жүрген пациенттерде, немесе гематопоэздік дің жасушаларының трансплантациясын қабылдаған пациенттерде).

Дозалары

Дозасы зеңдік инфекцияның сипаты мен ауырлығына негізделуі тиіс. Бірнеше рет дозалауды қажет ететін инфекцияларды емдеуді, клиникалық параметрлер немесе зертханалық талдаулар белсенді зең инфекциясының азайғанын көрсеткенге дейін жалғастыру керек. Емдеу кезеңінің қолайсыздығы белсенді инфекцияның қайталануына алып келуі мүмкін.

Ересектер

Айрықша популяциялар

Егде жастағы адамдар

Дозасы бүйрек функциясының негізінде түзетілуі тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бір рет қолданған кезде түзету қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған, флуконазолдың бірнеше реттік дозаларын қабылдап жүрген пациенттерде (педиатриялық популяцияны қоса), көрсетілімдері үшін ұсынылатын дозасының негізіндегі тәуліктік 50-ден 400 мг дейінгі бастапқы дозасын тағайындау керек. Осы бастапқы қанықтыру дозасынан кейінгі тәуліктік дозасы (көрсетілімдеріне сәйкес) келесі кестеге негізделуі тиіс:

Жүйелі диализ жүргізілетін пациенттер әр диализден кейін ұсынылатын дозасының 100%-ын қабылдауы тиіс; диализ жүргізілмейтін күндері пациенттер креатинин клиренсіне сәйкес төмендетілген дозасын қабылдауы тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер туралы мәліметтер шектеулі, сондықтан, бауыр функциясы бұзылған пациенттерге флуконазолды сақтықпен қолдану керек.

Көбінесе (>1/10) келесі жағымсыз реакциялар: бас ауыруы, іш ауыруы, диарея, жүрек айнуы, құсу, аланинаминотрансферазаның жоғарылауы, аспартат-аминотрансферазаның жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы және бөртпе туралы хабарланған.

Келесі жағымсыз реакциялар Флуксанмен емдеу кезінде келесі жиіліктермен байқалған және хабарланған: өте жиі (≥1/10); жиі (1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1 / 1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар мәліметтердің негізінде бағалау мүмкін емес).

Барлық жағымсыз әсерлері туындау жиілігіне сәйкес атап келтірілген: жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 - < /1000 дейін).

Жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін)

- бас ауыруы

- жүрек айнуы, құсу, іш ауыруы, диарея

- сілтілік фосфатаза деңгейінің, сарысудағы аминотрансферазалар (АЛТ және АСТ) деңгейінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес (≥ 1/1,000 - ≤ 1/100 дейін)

- анемия

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысулар, бас айналуы, парестезия, дәм сезудің өзгеруі

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, іш қатулар, ауыздың құрғауы

- тәбеттің нашарлауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- терінің қышынуы, дәрілік бөртпе (тұрақты дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, тершеңдік

- миалгия

- астения, шаршау, дімкәстік, әлсіздік, қызба

Сирек (≥ 1/10,000 - ≤ 1/1,000 дейін)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевроздық ісіну

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі, QT аралығының ұзаруы

- диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- гепатоуыттылық, өліммен аяқталған сирек жағдайларды қоса, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымданулар

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантемалық пустулез, эксфолиативтік дерматит, беттің ісінуі, алопеция.

Педиатриялық популяция

Педиатриялық клиникалық сынақтар кезінде тіркелген жағымсыз реакциялар мен зертханалық аномалиялардың сипаты мен жиілігі, гениталий кандидозын қоспағанда, ересектердегі көрсеткіштермен салыстырымды.

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы мәліметтерді беру дәрілік заттың пайдасы/қаупі арақатынасына үзіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік беретін өте маңызды сәт болып табылады. Медицина қызметкерлері кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпаратты нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайлар бойынша, сондай-ақ, Ұлттық ақпарат жинақтау жүйесі арқылы беріп отыруы керек.

- белсенді затқа, байланысқан азолдық заттарға немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- терфенадинді Флуксан препаратымен бірге енгізу

- QT аралығын ұзартатын және цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты P450 цитохромы (CYP) 3A4 арқылы метаболизденетін басқа дәрілік препараттарды бірге енгізу флуконазолды қабылдап жүрген пациенттерге қарсы көрсетілімді

- галактозаны көтере алмаушылықтың сирек тұқым қуалайтын қиындықтары, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге, өйткені, Флуксан капсулаларының құрамында лактоза бар

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

- жүктілік және лактация кезеңі

Келесі дәрілік заттарды бірге қолдануға болмайды:

Цисаприд: флуконазол мен цисаприд тағайындалған пациенттерде екібағытты тахикардияны қоса, жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар келіп түсті. Бақыланатын зерттеулерде күніне бір рет 200 мг флуконазолды және 20мг цисапридті бірге қолдану цисапридтің плазмадағы деңгейлерінің едәуір жоғарылауын және QTc аралығының ұзаруын беретіні анықталған. Флуконазолмен және цисапридпен қатарлас емдеу қарсы көрсетілімді.

Терфенадин: азолдық-зеңге қарсы дәрілерді терфенадинмен бірге қабылдаған пациенттерде жүректің күрделі аритмияларының, QTc аралығының салдарлы ұзаруының туындауына байланысты, өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. 200 мг дозадағы флуконазолмен жүргізілген бір зерттеуде QTc аралығының ұзаруын көрсетуге мүмкіндік болмаған. 400 мг және 800 мг дозадағы флуконазолдың басқа бір зерттеуі күніне 400 мг немесе одан көп дозаларда қабылданған флуконазол бір мезгілде қабылданғанда терфенадиннің плазмадағы деңгейін айтарлықтай арттыратынын көрсетті. 400 мг немесе одан да көп дозалардағы флуконазолды терфенадинмен бірге пайдалануға болмайды. Флуконазолдың терфенадинмен бірге күніне 400 мг-ден төмен дозаларда енгізілуін мұқият бақылап отыру керек.

Астемизол: флуконазолды астемизолмен қатарлас енгізу астемизолдың клиренсін азайтуы мүмкін. Астемизолдың плазмадағы концентрациясының жоғарылауының нәтижесі QT аралығының ұзаруы және екібағытты тахикардияның сирек көріністері болуы мүмкін. Coadministration флуконазол мен астемизол қарсы көрсетілімді.

Пимозид: in vitro немесе in vivo зерттеулер болмаса да, флуконазолды пимозидпен қатарлас енгізу пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Пимозидтің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы QT ұзаруына және екібағытты тахикардияның сирек көріністеріне алып келуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бірге енгізуге болмайды.

Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулер болмаса да, сопутствующее введение флуконазолды хинидинмен қатарлас енгізу хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Хинидиннің пайдаланылуы QT ұзаруымен және екібағытты тахикардияның сирек көрінісімен байланысты. Флуконазол мен хинидинді бірге енгізуге болмайды.

Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бірге қолдану кардиоуыттылық (QT аралығының ұзаруы, екібағытты тахикардия) және, сәйкесінше, жүректің кенеттен тоқтап қалу қаупін арттыруы мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бірге енгізуге болмайды.

Келесі дәрілік заттарды бірге қолдану ұсынылмайды:

Галофантрин: CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, флуконазол галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бірге қолдану кардиоуыттылық (QT аралығының ұзаруы, екібағытты тахикардия) және, сәйкесінше, жүректің кенеттен тоқтап қалу қаупін арттыруы мүмкін. Мұндай біріктірілімін болдырмау керек.

Сақтықпен пайдаланылуы керек бірге қолданылуы:

Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен қатарлас енгізу QT аралығын ұзартуы мүмкін. Егер флуконазол мен амиодаронды пайдалану қажет болса, әсіресе, флуконазолдың жоғары (800 мг) дозасы жағдайында сақтық таныту керек.

Сақтық шараларын және дозасын түзетуді қажет ететін қатарлас қолданылуы:

Басқа дәрілік заттардың флуконазолға әсері

Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бірге тағайындау AUC 25%-ға азаюына және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына алып келген. Рифампицинді қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде, флуконазол дозасының арттырылатынын ескеру керек.

Өзара әрекеттесуін зерттеулер, флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бірге немесе сүйек кемігінің трансплантациясы кезінде бүкіл организмді тұтас сәулелендіруден кейін ішу арқылы қабылдағанда флуконазолдың сіңірілуінің клиникалық тұрғыдан елеулі нашарлауы орын алмайтынын көрсетті.

Гидрохлоротиазид. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуін зерттеуде флуконазолды қабылдап жүрген дені сау еріктілерге гидрохлоротиазидтің бірнеше дозасын бірге енгізу, флуконазолдың плазмадағы концентрациясын 40%-ға арттырған. Мұндай әсері диуретиктерді қатарлас қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолды қабылдау режимінің өзгеруіне алып келмеуі тиіс.

Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға әсері

Флуконазол P450 (CYP) цитохромының 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Сонымен қатар, флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде айтылған, байқалған/құжатқа түсірілген өзара әрекеттесулеріне қосымша, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін, флуконазолмен үйлестірілген басқа қосылыстардың плазмадағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан, аталған біріктірілімдерін пайдаланғанда сақтық таныту керек, және пациенттерді мұқият қадағалау керек. Флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, флуконазолдың ферментке тежегіштік әсері флуконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күннен соң да сақталады.

Альфентанил: флуконазолмен (400 мг) және венаішілік альфентанилмен (20 мкг/кг) бір мезгілде емдегенде дені сау еріктілерде альфентанилдің AUC 10 2 есе жоғарылаған, бұл CYP3A4 тежелуі жолымен болуы мүмкін. Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшеуге болады. Амитриптилиннің/нортриптилиннің дозасы қажеттілігіне қарай түзетілуі тиіс.

Амфотерицин B: флуконазол мен амфотерицин B инфекциясы жұқтырылған қалыпты және иммуносупрессияланған тышқандарға бір мезгілде енгізу келесі нәтижелерді көрсетті: жүйелі C. albicans инфекциясы кезіндегі аздаған зеңге қарсы әсері, Cryptococcus neoformans-пен бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелі Aspergillus fumigatus инфекциясы кезіндегі екі дәрілік препараттың антагонизмі. Аталған зерттеулерде алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Антикоагулянттар: маркетингтен кейінгі зерттеуде, зеңге қарсы басқа азолдық дәрілермен жағдайдағы сияқты, флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбиндік уақыттың ұзаруына байланысты, қан кету жағдайлары (қанталаулар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) туралы хабарланды. Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдегенде протромбиндік уақыт 2 сағатқа дейін ұзарған, бұл варфариннің CYP2C9 арқылы метаболизмінің тежелуінен болуы ықтимал. Кумарин типті антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, протромбин уақытын мұқият бақылау керек. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни, мидазолам, триазолам: мидазоламды ішу арқылы енгізгеннен кейін флуконазол мидазоламның концентрациясы мен психомоторлық әсерлерінің елеулі жоғарылауына алып келген. 200 мг флуконазол мен 7.5 мг мидазоламды ішу арқылы қатарлас қолдану мидазоламның AUC мен жартылай ыдырау кезеңін сәйкесінше 3,7 есе және 2,2 есе арттырған. 0,25 мг триазоламды ішу арқылы бір мезгілде қолданғанда, күніне 200 мг флуконазол триазоламның AUC мен жартылай ыдырау кезеңін сәйкесінше 4,4 есе және 2,3 есе арттырған. Триазоламның әсерінің күшейгені және ұзаққа созылғаны флуконазолмен бір мезгілде емдегенде байқалған. Егер бензодиазепинмен қатарлас емдеу флуконазолды қабылдап жүрген пациенттер үшін қажет болса, бензодиазепиннің дозасын азайтуды қарастыру керек, және пациенттерді тиісінше қадағалау керек.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және карбамазепиннің сарысудағы мөлшерінің 30%-ға артқаны байқалады. Карбамазепин уыттылығының даму қаупі бар. Концентрациясына/әсеріне байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 арқылы метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін арттыруға қабілетті. Жағымсыз құбылыстарды жиі қадағалап отыру ұсынылады.

Целекоксиб: флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) бір мезгілде емдегенде, целекоксибтің Cmax пен AUC сәйкесінше 68% және 134%-ға артқан. Флуконазолмен біріктіргенде целекоксибтің дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктіріп емдеу сарысудағы билирубин мен сарысудағы креатинин мөлшерінің жоғарылауына алып келеді. Біріктірілімін билирубин мен сарысудағы креатинин мөлшерінің жоғарылау қаупіне баса көңіл бөлген кезде пайдалануға болады.

Фентанил: фентанилдің флуконазолмен өзара әрекеттесуі мүмкіндігіне байланысты, фентанилмен уыттанудың өлімге соқтырған бір жағдайы туралы хабарланды. Бұдан өзге, дені сау еріктілерде, флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір баяулататыны көрсетілген. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алудың бәсеңдеуіне алып келуі мүмкін. Пациенттер тыныс алудың бәсеңдеуінің дамуы қаупінің ықтималдығын мұқият қадағалауы керек. Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

HMG CoA-редуктаза тежегіштері: флуконазол аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы метаболизденетін, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін HMG-CoA-редуктаза тежегіштерімен бірге енгізілгенде, миопатия мен рабдомиолиз қаупі жоғарылай түседі. Егер біріктіріп емдеу қажет болса, пациент миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоқтығы қадағалануы тиіс, және креатинкиназаны бақылау қажет. Егер креатинкиназаның едәуір жоғарылауы байқалса немесе, миопатияға/рабдомиолизге күдік болса, HMG-CoA-редуктаза тежегіштерін енгізуді тоқтату керек.

Иммунодепрессанттар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC едәуір жоғарылатады. Тәулігіне 200 мг дозадағы флуконазолмен және циклоспоринмен (күніне 2,7 мг/кг) бір мезгілде емдегенде, циклоспориннің AUC 2,8 есе жоғарылағаны байқалды. Бұл біріктірілімін циклоспориннің дозасын циклоспорин концентрациясына байланысты төмендету жолымен пайдалануға болады.

Эверолимус: in vivo немесе in vitro зерттеулердің жүргізілмегендігіне қарамастан, флуконазол CYP3A4 тежеу арқылы сарысудағы эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.

Сиролимус: флуконазол шамасы, сиролимус метаболизмін CYP3A4 пен P-гликопротеин арқылы тежеу жолымен, плазмадағы сиролимус концентрациясын арттырады. Бұл біріктірілімін сиролимустың әсерінің/концентрациясының өлшемдеріне байланысты, дозасын түзету арқылы пайдалануға болады.

Такролимус: такролимусты 5 ретке дейін пероральді енгізгенде, такролимустың CYP3A4 арқылы жүретін ішектегі метаболизмінің тежелуіне байланысты, флуконазол сарысудағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне енгізгенде ешқандай елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалмаған. Такролимус деңгейлерінің жоғарылауы нефроуыттылығымен байланысты болған. Такролимусты пероральді енгізу дозасын такролимус концентрациясына байланысты азайту керек.

Лосартан: флуконазол лосартанның, лосартанмен емдеу кезінде туындайтын ангиотензин II рецепторы антагонизмінің көп бөлігі үшін жауап беретін белсенді метаболитіне (E-31 74) метаболизмін тежейді. Пациенттер өзінің артериялық қысымын тұрақты түрде бақылап отыруы тиіс.

Метадон: флуконазол сарысудағы метадон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: тек флурбипрофенді енгізумен салыстырғанда, флуконазолмен бірге қолданғанда флурбипрофеннің Cmax пен AUC сәйкесінше 23% және 81%-ға артқан. Осы сияқты, тек рацемиялық ибупрофенді енгізумен салыстырғанда, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бірге енгізгенде, фармакологиялық белсенді изомері [S - (+) - ибупрофеннің] Cmax пен AUC были сәйкесінше 15% және 82%- ға артқан.

Флуконазолдың арнайы зерттелмегендігіне қарамастан, ол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін арттыруға қабілетті. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз құбылыстары мен уыттылығын жиі қадағалау ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырдағы метаболизмін тежейді. 200 мг флуконазол мен 250 мг фенитоинді вена ішіне қайтадан қатарлас енгізу фенитоин AUC24 75%-ға және Cmin 128%-ға жоғарылауын туғызған. Бірге тағайындағанда, фенитоиннің уыттылығын болдырмас үшін, сарысудағы фенитоин концентрациясының деңгейлерін бақылап отыру керек.

Преднизон: бауыры ауыстырылып қондырылған, преднизонды қабылдаған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамығаны туралы хабарлар бар. Флуконазолмен емдеуді тоқтата тұру, шамасы, CYP3A4 белсенділігінің күшейгенін туғызған, бұл преднизон метаболизмінің жоғарылауына алып келді. Флуконазолды қабылдауды тоқтатқанда, флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт бойы ем қабылдап жүрген пациенттерді бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігіне қатысты мұқият бақылау керек.

Рифабутин: флуконазол сарысудағы рифабутин концентрациясын арттырады, бұл рифабутиннің AUC 80%-ға дейін жоғарылауына алып келеді. Флуконазол мен рифабутин тағайындалған пациенттерде увеит туралы хабарламалар болған. Біріктіріп емдеген кезде рифабутиннің уыттылық симптомдарын ескеру керек.

Саквинавир: саквинавирдің CYP3A4 және P-гликопротеиннің көмегімен жүретін бауырдағы метаболизмінің тежелуіне байланысты, флуконазол саквинавирдің AUC пенCmax шамамен, сәйкесінше 50% және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесуі зерттелмеген және айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Сульфонилмочевина: флуконазол дені сау еріктілерде сульфонилмочевинаны (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) ішу арқылы қабылдаумен бір мезгілде сарысудағы жартылай шығарылу кезеңін ұзартатыны көрсетілген. Бірге тағайындағанда қандағы глюкоза деңгейіне жиі мониторинг жүргізу және сульфонилмочевинаның дозасын сәйкесінше төмендету ұсынылады.

Теофиллин: плацебо-бақыланатын, өзара әрекеттесуін зерттеуде 200 мг флуконазолды 14 күн бойы енгізу теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18%-ға азаюына алып келген. Теофиллинді жоғары дозада немесе теофиллиннің уыттылығы қаупі жоғары кезде қабылдап жүрген пациенттер флуконазолды қабылдағанда, теофиллиннің уыттылық белгілеріне қатысты қадағалануы тиіс. Уыттылық белгілері пайда болған жағдайда, ем өзгертілуі тиіс.

Қызғылт қабіршөп алкалоидтары: зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол қызғылт қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмадағы деңгейлерін арттыруы және нейроуыттылығына алып келуі мүмкін, бұл CYP3A4-ке тежегіштік әсерімен байланысты болуы мүмкін.

А дәрумені: транс-ретиной қышқылымен (А дәруменінің қышқылды түрі) және флуконазолмен толығымен біріктірілген емді қабылдап жүрген бір пациенттегі ауру туралы есептің негізінде, ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлері бассүйекішілік қатерсіз гипертензия түрінде дамып отырған, ол флуконазолмен емдеуді тоқтақаннан кейін жойылып отырған. Бұл біріктірілімін пайдалануға болады, бірақ, ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерінің жиілігін ескеру керек.

Вориконазол: (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): вориконазолды ішке (1 күн бойы әр 12 сағат сайын 400 мг, содан соң 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды ішке (1-ші күні 400 мг, содан соң 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бірге енгізу, дені сау 8 еркекте вориконазолдың Cmax пен AUC орташа алғанда, сәйкесінше 57% (90% CI: 20%, 107%) және 79%-ға (90% CI: 40%, 128%) жоғарылауына алып келген. Вориконазол мен флуконазолдың осы әсерді жоятындай азайтылған дозасы және/немесе жиілігі анықталмаған. Егер вориконазол флуконазолдан кейін пайдаланылса, вориконазолмен байланысты жағымсыз әсерлеріне мониторинг жүргізу ұсынылады.

Зидовудин: пероральді зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты, флуконазол зидовудиннің Cmax пен AUC сәйкесінше 84% және 74%-ға арттырады. Флуконазолмен біріктіріп емдеуден кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де шамамен 128%-ға ұзарған. Осы біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттер, зидовудинмен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты бақылануы тиіс. Зидовудиннің дозасын төмендетуді қарастыруға болады.

Азитромицин. Дені сау 18 сыналушыға жүргізілген ашық, рандомизацияланған үшжақты айқаспалы зерттеуде азитромициннің бір реттік 1200 мг пероральді дозасының фармакокинетикасына флуконазолдың ішке қабылданған бір реттік 800 мг дозасының әсері, сондай-ақ, флуконазолдың азитромицин фармакокинетикасына әсері бағаланды. Флуконазол мен азитромицин арасында айтарлықтай фармакокинетикалық өзара әрекеттестік анықталмаған.

Оральді контрацептивтер: біріктірілген оральді контрацептивпен жүргізілген фармакокинетикалық екі зерттеу флуконазолдың бірнеше дозасын пайдаланып жүргізілді. 50 мг флуконазолды зерттегенде гормондар деңгейіне елеулі әсері болмаған, ал күніне 200 мг кезінде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC сәйкесінше 40 және 24%-ға жоғарылаған. Осы себепті, флуконазолды аталған дозаларында бірнеше рет пайдалану біріктірілген оральді контрацептивтің тиімділігіне әсер етуі екіталай.

Ивакафтор: кисталық фиброздың жарғақшаішілік реттегішінің (CFTR) потенциометрі ивакафтормен бірге енгізу, ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін - 1,9 есе арттырған. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін қатарлас қабылдап жүрген пациенттер үшін, ивакафтордың дозасын күніне бір рет 150 мг дейін төмендету ұсынылады.

Tinea capitis

Флуконазол балалардағы tinea capitis емдеуде зерттелді. Гризеофульвиннен асып түспейтіндігі, ал тиімділігінің жалпы көрсеткіші 20%-дан азды құрайтыны көрсетілген. Сондықтан, Флуксанды tinea capitis емдеу үшін пайдаланбау керек.

Криптококкоз

Флуконазолдың басқа бөліктердегі криптококкозды (мысалы, өкпедегі және терідегі криптококкозды) емдеу үшін тиімділігінің дәлелдері шектеулі, бұл дозалау жөніндегі ұсынымдарды шектейді.

Терең эндемиялық микоздар

Флуконазолдың паракокцидиоидомикоз, лимфа түйінді споротрихоз және гистоплазмоз сияқты, эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеудегі тиімділігінің дәлелдері шектеулі, бұл дозалау жөніндегі нақты ұсынымдарды шектейді.

Бүйрек жүйесі

Флуксанды бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрекүсті бездерінің жеткіліксіздігі

Кетоконазол бүйрекүсті бездерінің жеткіліксіздігін туғызатыны белгілі, және бұл флуконазолға да қатысты болуы мүмкін. Преднизонмен қатарлас емдеумен байланысты бүйрекүсті бездері жеткіліксіздігі.

Гепатобилиарлық жүйе

Бауыр дисфункциясы бар пациенттерге Флуксанды сақтықпен тағайындау керек.

Флуксан, ең алдымен ауыр аурулары бар пациенттерде бауырдың ауыр уыттылығының сирек жағдайларымен, соның ішінде, өлімге әкелетін жағдайлармен астасады. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында, емдеу ұзақтығының, пациенттің жынысының немесе жас шамасының жалпы тәуліктік дозасына айқын тәуелділігі байқалмаған. Флуконазолдың гепатоуыттылығы, әдетте, емдеуді тоқтатқан кезде қайтымды.

Флуконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясының аномальді тестілері пайда болған пациенттер бауырдың ауырырақ жарақаттарынының дамуын мұқият қадағалауы керек.

Пациенттерді бауыр тарапынан ауыр жағымсыз әсерінің симптомдары (елеулі астения, анорексия, тұрақты түрде жүрек айнуы, құсу және сарғаю) туралы хабардар ету қажет. Флуконазолмен емдеуді дереу тоқтату керек, және пациент дәрігерге жүгінуі тиіс.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Флуконазолды қоса, кейбір азолдар, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруымен байланыстырылады. Флуконазол калий ток күшінің (Ikr) түзелуін тежеу арқылы, QT аралығының ұзаруын туғызады. QT аралығының басқа дәрілік заттар (амиодарон сияқты) туғызған ұзаруы арқылы P450 цитохромының (CYP) 3A4 тежелуі арқылы күшеюі мүмкін. Маркетингтен кейін қадағалау кезінде Флуксанды қабылдаған пациенттерде QT ұзаруы мен екібағытты тахикардия жағдайлары өте сирек болды. Бұл есептер аталған жағдайларға қатысы бар болуы мүмкін жүректің құрылымдық жеткіліксіздігі, электролиттік аномалиялар және қатарлас емдеу сияқты көптеген аралас қауіп факторлары бар, сырқаты ауыр пациенттерді қамтыды. Гипокалиемиясы және жүректің үдемелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмиялар мен екібағытты тахикардияның туындау қаупі жоғарылайды.

Флуксанды ықтимал проаритмогендік жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

QT аралығын ұзартатын және P450 цитохромы (CYP) 3A4 арқылы метаболизденетін басқа дәрілік препараттарды бірге енгізу қарсы көрсетілімді.

Галофантрин

Галофантрин ұсынылған емдік дозасында QTc аралығын ұзартатыны және CYP3A4 субстраты болып табылатындығы көрсетілген. Сондықтан, флуконазол мен галофантринді бірге қолдану ұсынылмайды.

Дерматологиялық реакциялар

Сирек жағдайларда пациенттерде флуконазолмен емдеу кезінде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты терінің эксфолиативтік реакциялары дамыған. ЖИТС бар пациенттер көптеген дәрілік заттарға терінің ауыр реакцияларының дамуына бейімірек келеді. Егер беткейлік зеңдік инфекциядан емделіп жүрген пациентте флуконазолмен байланысты деп саналған бөртпе дамыса, ары қарай бұл дәрілік затпен емдеу тоқтатылуы тиіс. Егер инвазивтік/жүйелі зеңдік инфекциялары бар пациенттерде бөртпелер пайда болса, оларды мұқият бақылау керек, ал егер буллёздік зақымданулар немесе мультиформалы эритема дамыса, флуконазолды енгізуді тоқтату керек.

Жоғары сезімталдық (Аса жоғары сезімталдық)

Сирек жағдайларда анафилаксия туралы хабарланды.

P450 цитохромы

Флуконазол CYP2C9 күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 тежегіші болып табылады. Флуксанмен емделіп жүрген, емдеу аясы тар, метаболизмі CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы жүретін дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият қадағалау қажет.

Терфенадин

Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларда терфенадинмен бірге енгізілуін мұқият бақылау керек.

Қосымша заттар

Капсулалардың құрамында лактоза моногидраты бар. Сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәріні қабылдамауы тиіс.

Жүктілік

Қадағалау әдісімен зерттеу, алғашқы триместр бойына флуконазолды қабылдаған әйелдерде өздігінен болатын түсік тастау қаупінің жоғары екендігін көрсетті.

Аналары флуконазолдың жоғары дозаларымен (күніне 400-800 мг) кемінде үш немесе одан да көп ай бойы ем қабылдаған емшектегі балаларда кокцидиоидомикоз үшін көптеген туа біткен аномалиялар (брахицефалияны, құлақтардың дисплазиясын, маңдайдың алып еңбегін, ортан жілік сүйектерінің қисаюын және кәрі жілік-иық синостозын қоса) туралы хабарланды. Флуконазолды пайдалану мен аталған оқиғалар арасындағы байланыс анық емес.

Егер аса қажеттілігі болмаса, Флуконазол жүктілік кезінде стандартты дозаларында және қысқамерзімді емдеуде пайдаланылмауы тиіс.

Флуконазол өмірге қауіп төндіретін инфекциялар жағдайларынан басқасында, жүктілік кезінде жоғары дозаларында және/немесе ұзақ уақыт емдеу үшін пайдаланылмауы тиіс.

Бала емізу

Флуконазол қан сарысуына қарағанда, емшек сүтіне азғантай концентрацияда өтеді. Флуконазолдың стандартты 200 мг немесе одан аз дозасын бір рет пайдаланғаннан кейін бала емізуді жалғастыра беруге болады. Бірнеше рет пайдаланғанннан кейін немесе жоғары дозасында қолданғаннан кейін бала емізу ұсынылмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автомобиль басқарғанда немесе техника пайдалануда сақтық таныту керек, өйткені, бас айналуы немесе құрысулар туындауы мүмкін. Флуксанның көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс жасау ықпалына зерттеулер жүргізілген жоқ.

Пациенттерге Флуксанды қабылдағанда бас айналуы немесе құрысулардың болуы мүмкіндігін ескерту керек, және оларға аталған симптомдардың қандай-да біреуі туындаған жағдайда көлік құралын басқармауға және механизмдермен жұмыс жасамауға кеңес беру керек.

Флуксанның артық дозаланғаны туралы хабарланды, және елестеулер мен параноидтық мінез-құлық туралы хабарлар болды.

Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық ем (демеуші шаралармен және қажет болған жағдайда, асқазанды шаюмен) ұсынылады.

Флуконазол негізінен несеппен шығарылады; диурездің мәжбүрлі көлемі элиминациясының жылдамдығын арттыруы ықтимал. Үш сағаттық гемодиализ сессиясы плазма деңгейін шамамен 50%-ға төмендетеді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

1, 3 (150 мг дозасы үшін) және 7 (50 мг дозасы үшін) капсуладан поливинилхлорид /поливинилди-хлорид үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

Пішінді бір қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапқа салынады.

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Лабораториос Ликонса С.А.», Авенида Миралькампо, 7, Полигоно Индустриаль Миралькампо, Асукека-де-Энарес, 19200 Гвадалахара, Испания

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Ксантис Фарма Лтд, Кипр

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефоны, факсы, электронды поштасы)

«Xantis Pharma (Ксантис Фарма)» ЖШС, Қазақстан

050008, Қазақстан, Алматы қ., Әуезов к-сі 48, 3 қабат, 3/2 кеңсе

Телефон, факс: +7 (727) 344 93 14

e-mail: info.kz@xantispharma.com info.kz@xantispharma.com