Тробалт® (300 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тробалт®

Международное непатентованное название

Ретигабин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг

Состав

активное вещество - ретигабин 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

состав пленочной оболочки:

Опадрай® АМВ Пурпурный 80W100003 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), лецитин, камедь ксантановая, тальк, индигокармин&алюминиевый лак (дозировка красителя: 11–14 %), индигокармин&алюминиевый лак (дозировка красителя: 30–36 %), краситель кармин (Е 120)) – для дозировок 50 мг и 400 мг,

Опадрай® AMB Зеленый 80W91468 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), лецитин, камедь ксантановая, тальк, индигокармин&алюминиевый лак (дозировка красителя: 11–14 %), железа (III) оксид желтый (Е 172)) – для дозировок 100 мг и 300 мг,

Опадрай® AMB Желтый 80W92585 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), лецитин, камедь ксантановая, тальк, железа (III) оксид желтый (Е 172)) – для дозировки 200 мг.

Описание

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета, с гравировкой «RTG 50» на одной стороне (для дозировки 50 мг)

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «RTG 100» на одной стороне (для дозировки 100 мг)

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «RTG-200» на одной стороне (для дозировки 200 мг)

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «RTG-300» на одной стороне (для дозировки 300 мг)

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета, с гравировкой «RTG-400» на одной стороне (для дозировки 400 мг)

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Ретигабин.

Код АТХ N03AХ21

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и многократного приема внутрь ретигабин быстро всасывается со значениями среднего времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющими от 0,5 до 2 часов. Абсолютная биодоступность ретигабина при приеме внутрь относительно его внутривенного введения составляет около 60 %.

Хотя прием ретигабина с пищей с высоким содержанием жира может приводить к задержке достижения Tmax (примерно на 45 мин) и повышению максимальной концентрации в плазме Cmax (на 38 %), изменений в общей степени всасывания ретигабина не наблюдалось. Таким образом, ретигабин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

Ретигабин примерно на 80 % связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,1 до 2 мкг/мл. Объем распределения ретигабина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет от 2 до

3 л/кг.

Метаболизм

Ретигабин у человека подвергается интенсивному метаболизму. Значительная доля ретигабина подвергается метаболизму до неактивных N-глюкуронидов. Ретигабин также метаболизируется до N-ацетиловых метаболитов, которые в последующем также подвергаются глюкуронизации. N-ацетиловый метаболит ретигабина (NAMR) обладает противоэпилептической активностью, но в исследованиях у животных был менее эффективным, чем ретигабин.

Данные об окислительном метаболизме ретигабина или его N-ацетилового метаболита изоферментами цитохрома Р450 в печени отсутствуют. Таким образом, маловероятно, что совместное применение препарата с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 будет оказывать влияние на фармакокинетику ретигабина или его N-ацетилового метаболита.

Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали отсутствие или слабую выраженность ингибирующего потенциала ретигабина в отношении основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Кроме этого, ретигабин и его N-ацетиловый метаболит не вызывали индукции изоферментов CYP1A2 или CYP3A4/5 в первичных гепатоцитах человека. Таким образом, влияние ретигабина на фармакокинетику субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 за счет механизма индукции или ингибирования маловероятен.

Выведение

Препарат выводится преимущественно почками. Через почки выделяется около 84 % введенной дозы, включая N-ацетиловый метаболит (18 %), N-глюкурониды исходного препарата и N-ацетилового метаболита (24 %) и исходный препарат (36 %). Лишь 14 % ретигабина выделяется через кишечник. Плазменный период полувыведения ретигабина составляет от 6 до 10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы при внутривенном введении обычно составляет от 0,4 до 0,6 л/ч/кг.

Линейность

Фармакокинетика ретигабина преимущественно линейна в диапазоне однократных дозировок от 25 до 600 мг у здоровых добровольцев и до 1200 мг в сутки у пациентов с эпилепсией, без непредвиденного накопления после повторного приема.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Фармакокинетика ретигабина у детей и подростков не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

В исследовании с однократным приемом выведение препарата у здоровых пожилых добровольцев (возраст 66–82 года) осуществлялось медленнее, чем у здоровых молодых добровольцев, что приводило к повышению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC (примерно на 40–50 %) и терминального периода полувыведения (30 %).

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с однократным приемом AUC ретигабина повышалась примерно на 30 % у добровольцев с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и примерно на 100 % у добровольцев со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние незначительного нарушения функции почек на AUC ретигабина не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы ретигабина не требуется. Тем не менее, коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек.

В исследованиях с однократным приемом препарата у добровольцев с терминальной стадией заболевания почек AUC ретигабина повышалась примерно на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами; при проведении гемодиализа через 4 часа после приема ретигабина в дозе 100 мг наблюдалось снижение его концентрации к концу диализа в среднем на 52 % (34 %-60 %).

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании с однократным применением ретигабина клинически значимых эффектов ретигабина у добровольцев с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по Чайлд-Пью) выявлено не было. AUC ретигабина повышалась примерно на 50 % у добровольцев со среднетяжелым нарушением функции печени (7–9 баллов по Чайлд-Пью) и примерно на 100 % у добровольцев с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени.

Раса, вес, половая принадлежность

Показатели фармакокинетики не меняются в зависимости от пола, расы и массы тела пациента, соответственно корректировки дозы не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Калиевые каналы ― это тип потенциал-зависимых ионных каналов нервных клеток и важные детерминанты активности нейрона. Исследования in vitro показали, что Тробалт® действует преимущественно за счет открытия нейронных калиевых каналов (KCNQ2 [Kv7.2] и KCNQ3 [Kv7.3]). Это приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя и позволяет контролировать субпороговую электрическую возбудимость нейронов, предотвращая развитие эпилептиформных скачков потенциала действия. Мутации в структуре каналов KCNQ лежат в основе ряда наследственных нарушений, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3). Еще одним механизмом действия Тробалта® может являться усиление ГАМК-опосредованных токов. Механизм действия ретигабина в отношении калиевых каналов подробно описан, однако прочие механизмы, за счет которых ретигабин обладает противоэпилептическим действием, остаются недостаточно изученными.

В ряде моделей судорог Тробалт® повышал порог судорог, вызываемых максимальным электрошоком, пентилэнететразолом, пикротоксином и N-метил-D-аспартатом. Тробалт® также показал ингибирующие свойства в различных моделях киндлинга, как при развитии, так и в запущенном состоянии. Кроме этого, Тробалт® был эффективен в профилактике эпилептического статуса у грызунов с вызванными кобальтом эпилептогенными очагами и ингибировал тонические судороги разгибателей у восприимчивых мышей. Значимость этих моделей для эпилепсии у человека, тем не менее, неизвестна.

Фармакодинамические эффекты

У крыс Тробалт® повышал время сна, вызванного тиопенталом натрия, примерно от 4 мин до 53 мин, и время сна, вызванного пропофолом, примерно от 8 мин до 12 мин. Препарат не оказывал влияния на время сна, вызванного фторотаном или метогекситалом натрия. Тробалт® может повышать длительность анестезии, вызванной рядом анестетиков (например, тиопенталом).

Показания к применению

- дополнительная терапия резистентных форм эпилепсии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией, в случае, когда использование комбинаций других препаратов является неэффективным либо на них выявлена лекарственная непереносимость

Способ применения и дозы

Препарат Тробалт® принимают внутрь ежедневно, суточная доза делится на три приема. Препарат можно принимать во время еды или без нее.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не ломая и не разделяя их.

Для взрослых (18 лет – 64 года) начальная суточная доза составляет до 300 мг (100 мг 3 раза в сутки). После этого суточная доза повышается не более чем на 150 мг в неделю, в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациента. Стандартная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 600 до 1200 мг/сут.

Максимальная поддерживающая доза составляет 1200 мг/сут, безопасность и эффективность доз выше 1200 мг/сут не установлены.

Для профилактики развития нежелательных реакций дозу Тробалта® следует повышать постепенно до достижения эффективной поддерживающей дозы.

При пропуске пациентом приема одной и более дозы рекомендуется сразу же принять однократную дозу препарата.

После приема пропущенной дозы промежуток до приема следующей дозы должен составлять не менее трех часов, после чего возобновляется стандартная схема приема.

При отмене препарата Тробалт® дозу следует снижать постепенно.

Особые группы пациентов Дети и подростки (младше 18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Тробалт® у пациентов младше 18 лет не установлена, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Данные по безопасности и эффективности препарата Тробалт® у пациентов 65 лет и старше ограничены. Рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы препарата. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу максимум на 150 мг еженедельно в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациента. Применение дозы выше 900 мг/сут не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Ретигабин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы на 50 %. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу на 50 мг еженедельно до максимальной суточной дозы 600 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижения дозы у пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по Чайлд-Пью) не требуется.

У пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени (≥7 баллов по Чайлд-Пью) рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы на 50 %. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу на 50 мг еженедельно до максимальной суточной дозы 600 мг/сут.

Побочные действия

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1 000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Очень часто

- головокружение, сонливость, утомляемость

Часто

- психоз, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога

- диплопия, неясность зрения

- увеличение массы тела, повышение аппетита

- амнезия, афазия, нарушения координации, головокружение, парестезии, тремор, нарушения равновесия, ухудшение памяти, дисфазия, дизартрия, нарушения внимания, нарушения походки, миоклонус

- тошнота, запоры, диспепсия, сухость во рту

- повышение печеночных проб

- дизурия, затрудненное начало мочеиспускания, гематурия, хроматурия

- астения, недомогание, периферические отеки

- изменение окраски ногтевых пластин, губ и/или кожных покровов до голубовато-серого цвета. Данные побочные реакции развиваются в основном при применении доз, выше рекомендуемых, или при многолетнем приеме препарата.

- изменение пигментации (обесцвечивание радужной оболочки) глазных тканей, включая сетчатку (в основном при длительном приеме препарата)

Иногда

- гипокинезия

- гипергидроз

- дисфагия (или затрудненное глотание)

- задержка мочи

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ретигабину или любому компоненту препарата

- дети и подростки до 18 лет (в связи с недостаточностью данных)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Тробалт® следует с осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией желудочков, гипокалиемией или гипомагниемией.

Лекарственные взаимодействия

Прочие противоэпилептические препараты

Результаты совокупных данных клинических исследований показывают, что Тробалт® не вызывал клинически значимого влияния на плазменные концентрации непосредственно перед приемом следующих противоэпилептических препаратов: карбамазепина, клобазама, клоназепама, габапентина, ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, прегабалина, топирамата, вальпроата, зонизамида.

Результаты совокупных данных клинических исследований показывают, что следующие препараты не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ретигабина: карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроат.

Взаимодействие с дигоксином

Данные in vitro являются убедительным подтверждением влияния метаболита ретигабина N-ацетила (NAMR) на P-gp-зависимый транспорт лекарственных веществ. NAMR подавляет осуществляемый при непосредственном участии P-gp транспорт дигоксина, причем степень подавления зависит от концентрации. Это указывает на возможность подавления NAMR почечного клиренса дигоксина. Коррекции дозы Тробалта® не требуется.

Взаимодействие с алкоголем

Совместное применение алкоголя (1,0 г/кг) и Тробалта® (200 мг) у здоровых добровольцев приводило к нечеткости зрения. Рекомендуется предупредить пациентов о возможных эффектах в отношении зрения при приеме Тробалта® с алкоголем.

Лабораторные анализы

Было показано, что Тробалт® может оказывать влияние на лабораторные показатели билирубина сыворотки крови, мочи, приводя к ложному повышению показателей.

Оральные контрацептивы

При назначении Тробалта® в дозе 750 мг/сутки не было выявлено клинически значимого эффекта ретигабина на фармакокинетику эстрогена (этилэстрадиол) или прогестерона (норгестрел, норэтиндрон). Более того, не предвидится какого-либо взаимодействия при назначении ретигабина в дозах, более высоких, чем 750 мг/сутки. Также не наблюдалось клинически значимого эффекта на фармакокинетику ретигабина при совместном приеме с комбинированными оральными контрацептивами.

Особые указания

Офтальмологические нарушения

Изменение пигментации (окраски) глазных тканей, включая сетчатку, были отмеченных в текущих долгосрочных клинических исследованиях, в ряде случаев сопровождающихся изменением окраски ногтевых пластин, губ и/или кожных покровов. Офтальмологические тесты (включая остроту зрения, исследования при помощи щелевой лампы, обследование глазного дна) должны проводились у пациентов в начале и как минимум каждые 6 месяцев терапии. В случае выявления пигментации сетчатки или изменений со стороны зрения, прием Тробалта® должен быть отменен за исключением тех случаев, когда применение других препаратов не представляется возможным. В случае продолжения приема Тробалта®, пациенты должны находиться под более тщательным наблюдением со стороны лечащего врача. Пациент и лечащий врач должны оценить потенциальные риски в связи с дальнейшим приемом препарата и сопоставить пользу и риск поддерживающей терапии препаратом Тробалт®.

Задержка мочи

В контролируемых клинических исследованиях Тробалта® отмечались задержка мочи, дизурия и временное отсутствие выделения мочи, особенно в первые 8 недель терапии. Тробалт® следует с осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи, рекомендуется предупредить пациентов о риске подобного эффекта.

Интервал QT

Исследование сердечной проводимости показало, что Тробалт® вызывает умеренное и преходящее действие по удлинению интервала QT у здоровых добровольцев, у которых доза была постепенно повышена до 1200 мг/сут. Эффект удлинения интервала QT развивался в течение 3 часов после приема препарата в дозе 1200 мг/сут. Следует соблюдать осторожность при назначении ретигабина в сочетании с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией желудочков, гипокалиемией или гипомагниемией.

Психические расстройства

В контролируемых клинических исследованиях препарата Тробалт® отмечались спутанность сознания, психотические расстройства и галлюцинации. Данные эффекты развивались преимущественно в первые

8 недель терапии и часто приводили к отмене препарата у пациентов. Рекомендуется предупреждать пациентов о риске развития подобных возможных эффектов.

Риск суицида

У пациентов с эпилепсией возможно развитие симптомов депрессии и/или биполярного расстройства, и существуют данные о повышении риска суицида у подобных пациентов.

Суицидальные идеи и поведение были отмечены у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал умеренное повышение риска суицидальных идей и поведения. Механизм подобного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения подобного риска при применении препарата Тробалт®.

Таким образом, следует проводить наблюдение за пациентами для выявления признаков суицидальных идей или поведения. Пациентов (и лиц, осуществляющих уход за ними) следует предупредить о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении суицидальных идей или поведения.

Судороги при отмене препарата

Как и прочие противоэпилептические препараты, Тробалт® следует отменять постепенно во избежание судорог при отмене. Рекомендуется снижать дозу ретигабина в течение как минимум трех недель, за исключением случаев, когда резкое прекращение применения препарата осуществляется из соображений безопасности.

Фертильность

Влияние Тробалта® на фертильность не установлено.

Беременность и период лактации

Не рекомендуется применять Тробалт® при беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода.

Данные о выделении ретигабина с грудным молоком отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В контролируемых клинических исследованиях, особенно при подборе дозы, отмечались нежелательные реакции, такие как головокружение, сонливость, диплопия и нечеткость зрения. Рекомендуется предупредить пациентов о риске развития подобных нежелательных реакций в начале терапии и после каждого изменения дозы и рекомендовать не управлять автомобилем или механизмами, пока не будет четко установлено, как влияет на данных пациентов Тробалт®. В связи с индивидуальным ответом каждого пациента на противоэпилептические препараты, рекомендуется обсудить с пациентом специфические нюансы, возможные при вождении.

Передозировка

Симптомы: передозировка Тробалта® с превышением суточной дозы в 2500 мг/сут наблюдалась в клинических исследованиях. В дополнение к нежелательным реакциям, наблюдаемым в терапевтических дозах, симптомы передозировки Тробалтом® включали возбуждение, агрессивное поведение и раздражительность. О последствиях передозировки не сообщалось. В исследованиях у добровольцев сердечная аритмия (асистолия или желудочковая тахикардия) были отмечены у 2 исследуемых в течение 3 часов после однократного приема дозы ретигабина 900 мг. Аритмия разрешилась спонтанно, и у обоих исследуемых отмечалось выздоровление без последствий.

Лечение: при передозировке рекомендуется симптоматическая терапия, включая мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ). Дальнейшее лечение проводится в соответствии с рекомендациями национальных токсикологических центров. Гемодиализ снижает концентрацию ретигабина и NAMR приблизительно на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг.

По 21 таблетке помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 или 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку (для дозировок 50 мг и 100 мг).

По 12 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку (для дозировок 200 мг, 300 мг и 400 мг).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

24 месяца

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ГлаксоСмитКляйн ЛЛС, США

(1011 North Arendell Avenue, Zebulon, NC 27597)

Упаковщик

Глаксо Вэллком С.А., Испания

(Avenida de Extremadura 3, 09400, Aranda de Duero, Burgos)

Владелец регистрационного удостоверения

Глаксо Груп Лимитед, Великобритания

(Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, United Kingdom)

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство ГлаксоСмит Кляйн Экспорт Лтд в Казахстане 050059, г. Алматы, ул. Фурманова, 273

Номер телефона: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: +7 727 258 28 90

Адрес электронной почты: kaz.med@gsk.com