Трексома 0.25 мл (12.5 мг) (Метотрексат)

Трексома

Метотрексат

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инъекций, 50 мг/мл

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Метотрексат.

Код АТХ: L04AX03

• активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов

• полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным идиопатическим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

• тяжелые, не поддающиеся лечению, инвалидизирующие формы псориаза, резистентные к другой терапии; в том числе тяжелый псориатический артрит у взрослых

• болезнь Крона легкой или средней степени тяжести в режиме монотерапии или в комбинации с кортикостероидами у взрослых в случаях резистентности к тиопуринам или при их непереносимости

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Рекомендации по применению»)

- злоупотребление алкоголем

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), см. раздел «Рекомендации по применению» или раздел «Специальные предупреждения»

- нарушения системы кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

- тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита

- язвы в ротовой полости и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фазе

- беременность и период кормления грудью (см. раздел «Во время беременности или лактации»)

- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами

- детский возраст до 3 лет

Необходимые меры предосторожности при применении

Только для однократного использования.

Общую продолжительность лечения определяет врач.

При переходе от перорального применения метотрексата к парентеральному способу введения может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.

При назначении препарата следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Оксид азота

Применение оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, которая проявляется как тяжелая непредвиденная миелосупрессия и стоматит. Хотя этот эффект можно уменьшить применением фолината кальция, следует избегать одновременного применения оксида азота и метотрексата.

Алкоголь, гепатотоксичные лекарственные препараты, гематотоксичные лекарственные препараты

Вероятность проявления гепатотоксического действия метотрексата увеличивается при регулярном употреблении алкоголя и одновременном приеме других гепатотоксичных лекарственных препаратов (см. раздел «Специальные предупреждения»). Пациенты, одновременно принимающие другие гепатотоксичные лекарственные препараты (например, лефлуномид), должны находиться под особым наблюдением. То же самое следует учитывать при одновременном назначении гематотоксических лекарственных препаратов (например, лефлуномида, азатиоприна, ретиноидов, сульфасалазина). При сочетании лефлуномида с метотрексатом может увеличиваться частота панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или этретинат, увеличивает риск гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут нарушать энтерогепатическую циркуляцию путем подавления кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, что может привести к повышению концентрации метотрексата в сыворотке крови одновременно с проявлениями гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Лекарственные препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы

Метотрексат связывается с белками плазмы и может быть вытеснен другими лекарственными препаратами, связывающимися с белками, такими как салицилаты, гипогликемические препаратами, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоины, тетрациклины, хлорамфеникол и парааминобензойная кислота, а также кислотными противовоспалительными препаратами, что может привести к усилению токсичности при одновременном использовании.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты.

Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики, и пиразолы (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата, и есть предположение, что более высокие концентрации в сыворотке вызывают более высокую гематологическую токсичность. Также существует вероятность повышения токсичности при сочетании низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Лекарственные препараты, оказывающие неблагоприятное воздействие на костный мозг

В случае приема лекарственных препаратов, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на костный мозг (например, сульфониламиды, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на возможность выраженного нарушения кроветворения.

Лекарственные препараты, вызывающие дефицит фолиевой кислоты

Одновременное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфониламидов, триметоприма-сульфаметоксазола), может привести к усилению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при наличии существующего дефицита фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолиниевую кислоту

Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические лекарственные препараты

Одновременное применение Трексомы с другими противоревматическими лекарственными препаратами (например, соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном), как правило, не вызывает усиления токсического действия метотрексата.

Циклоспорин

Циклоспорин может усиливать эффективность и токсичность метотрексата. Существует повышенный риск нарушения функции почек. Кроме того, существует биологическая вероятность чрезмерной иммуносупрессии и связанных с ней осложнений.

Сульфасалазин

Хотя комбинация метотрексата и сульфасалазина может вызывать повышение эффективности метотрексата и, как следствие, усиливать нежелательные эффекты из-за ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, такие нежелательные эффекты наблюдались лишь в редких отдельных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме. Поэтому комбинация метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы

Одновременное применение метотрексата с ингибиторами протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может привести к их взаимодействию: одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к задержке выведения метотрексата почками. В сочетании с пантопразолом в одном случае сообщалось о снижении почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексата в сопровождении миалгии и озноба.

Теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровень теофиллина при одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин

Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащие безалкогольные напитки, черный чай).

Специальные предупреждения

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой. Метотрексат должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Системная токсичность для органов

Должна быть использована только врачами, знания и опыт которых включают использование антиметаболитной терапии. Из-за возможности возникновения серьезных токсических реакций (которые могут привести к летальному исходу), Препарат Трексома следует применять только у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом с тяжелым, трудно поддающимся лечению заболеванием, приводящим к инвалидности, которое не поддается адекватному лечению другими формами терапии.

Сообщалось о случаях смерти при применении метотрексата при лечении злокачественных новообразований, псориаза и ревматоидного артрита. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности препарата для костного мозга, печени, легких и почек. Препарат Трексома может вызвать серьезную токсичность. Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и степени тяжести с дозой или частотой введения, но наблюдались при всех дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо внимательно следить за пациентами, принимающими препарат Трексома. Большинство побочных реакций обратимы при раннем обнаружении. При возникновении таких реакций дозу препарата следует уменьшить дозировку или отменить прием препарата и принять соответствующие корректирующие меры. При необходимости, это может включать применение лейковорина кальция и/или острого периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором [см. Передозировка]. Если лечение препаратом Трексома возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с должным учетом дальнейшей потребности в препарате и повышенной осторожностью в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у людей пожилого возраста изучена недостаточно. Из-за снижения функции печени и почек, а также уменьшения запасов фолиевой кислоты в этой популяции следует рассматривать относительно низкие дозы, и за такими пациентами следует внимательно следить на предмет ранних признаков токсичности [см. Использование в конкретных группах населения].

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

Диарея и язвенный стоматит требуют прерывания терапии.

В противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть от перфорации кишечника.

При появлении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием препарата Трексома следует прекратить, пока не наступит выздоровление. Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни или язвенного колита.

Сообщалось о неожиданно тяжелой (иногда со смертельным исходом) токсичности для желудочно-кишечного тракта при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [см. Взаимодействие с лекарственными средствами].

Гематологические заболевания:

Препарат Трексома может подавлять гемопоэз и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Пациентам с ранее существовавшим гемопоэтическим нарушением препарат Трексома следует применять с осторожностью, если это вообще возможно.

В контролируемых клинических испытаниях, проведенных с другой лекарственной формой метотрексата при ревматоидном артрите (n = 128), лейкопения (лейкоциты <3000/мм3) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (тромбоциты <100000/мм3) у 6 пациентов и панцитопения у 2 пациентов.

При значительном падении показателей крови следует немедленно прекратить прием препарата Трексома. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой должны быть немедленно обследованы и обычно нуждаются в парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Сообщалось о неожиданно серьезном подавлении деятельности костного мозга (иногда со смертельным исходом) и апластической анемией при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Заболевания печени:

Препарат Трексома может вызывать острую (повышенные трансаминазы) и хроническую (фиброз и цирроз) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна; обычно это происходит после длительного применения (как правило, два года или более) и после общей дозы не менее 1,5 граммов. В исследованиях с участием пациентов с псориазом, гепатотоксичность оказалась функцией общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Точный уровень заболеваемости не определен; Скорость прогрессирования и обратимости поражений неизвестна. Особую осторожность необходимо соблюдать при наличии ранее существовавшего повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе следует периодически проводить функциональные печеночные тесты, такие как сывороточный альбумин, перед введением дозы, но часто они остаются нормальными при развитии фиброза или цирроза. Эти поражения могут быть обнаружены только при биопсии. Обычная рекомендация - сделать биопсию печени 1) до начала терапии или вскоре после начала терапии (от 2 до 4 месяцев), 2) общей кумулятивной дозой 1,5 грамма и 3) после каждых дополнительных 1,0-1,5 грамма. Умеренный фиброз или любой цирроз печени обычно приводит к прекращению приема препарата; легкий фиброз, как правило, предполагает повторную биопсию через 6 месяцев. Более легкие гистологические данные, такие как жировые изменения и воспаление воротной вены слабой степени, являются относительно распространенными перед терапией. Хотя эти легкие изменения обычно не являются поводом для отказа или прекращения лечения препаратом Трексома, препарат следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите важен возраст первого применения метотрексата и продолжительность терапии, т.к. их можно отнести к факторам риска гепатоксичности. Другие факторы риска, подобные тем, которые наблюдаются при псориазе, могут присутствовать при ревматоидном артрите, но до настоящего времени не подтверждены. Стойкие отклонения в результатах функциональных тестов печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза в этой популяции. Имеется совокупный зарегистрированный опыт у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени до и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окраска ретикулина более чувствительна к раннему фиброзу, и ее применение может увеличить показатели выявляемости фиброза.

Функциональные пробы печени следует проводить перед началом терапии и с интервалами от 4 до 8 недель у пациентов, получающих препарат Трексома по поводу ревматоидного артрита. Биопсию печени перед лечением следует проводить пациентам с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе, постоянно измененными от нормы показателями функции печени или хронической инфекцией гепатита B или C. Во время терапии следует проводить биопсию печени, даже если наблюдаются стойкие нарушения функции печени или наблюдается снижение сывороточного альбумина ниже нормального диапазона (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают легкие изменения (степени I, II, IIIa по Ренигку), использование препарата Трексома может быть продолжено, а за пациентом наблюдают в соответствии с рекомендациями, перечисленными выше. Прием препарата Трексома должен быть прекращен у любого пациента, у которого постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных тестов печени и который отказывается от биопсии печени, или у любого пациента, у которого биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (степень III b или IV по Ренигку).

Инфекционные или иммунологические состояния:

Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции и применение данного препарата противопоказано пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. При проведении иммунизации во время лечения препаратом Трексома иммунизация может быть неэффективной. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Сообщалось о диссеминированных инфекциях после иммунизации против оспы у пациентов, получающих терапию метотрексатом. Сообщалось о гипогаммаглобулинемии редко.

При лечении препаратом Трексома могут возникнуть потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная пневмоцистной пневмонией Йировеца.

Неврологические заболевания:

Сообщалось о лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, перенесшим краниоспинальное облучение. Сообщалось о серьезной нейротоксичности, часто проявляющейся в виде генерализованных или фокальных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой среди педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которые лечились внутривенным метотрексатом в промежуточных дозах (1 г/м2). У пациентов с симптомами обычно отмечалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатические кальцификаты при диагностических исследованиях. Сообщалось также о развитии хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших многократные дозы метотрексата в высоких дозах с лейковорином даже без краниального облучения.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению. Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этой энцефалопатии похожи на инсульт, могут включать спутанность сознания, гемипарез, преходящую слепоту, судороги и кому. Точная причина неизвестна. После интратекального применения метотрексата токсическое воздействие на центральную нервную систему, которое может возникнуть, можно классифицировать следующим образом: острый токсический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочной кости и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся парапарезом/параплегией, связанной с поражением одного или нескольких корешков спинномозговых нервов; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием, судорогами и комой. Это состояние может быть прогрессирующим и даже смертельным.

Заболевания лёгких и дыхательных путей:

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острый или хронический интерстициальный пневмонит, представляют собой потенциально опасное поражение, которое может возникать остро в любое время во время терапии, при применении низких доз. Это не всегда полностью обратимо, и были зарегистрированы смертельные случаи. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время лечения препаратом Трексома, могут указывать на потенциально опасное поражение и требовать прерывания лечения и тщательного обследования. Несмотря на клиническую изменчивость, типичный пациент с заболеванием легких, вызванным метотрексатом, проявляет лихорадку, кашель, одышку, гипоксемию и инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки; необходимо исключить инфекцию (в том числе пневмонию). Это поражение может произойти при любых дозировках.

Заболевания почек:

Препарат Трексома может вызвать повреждение почек, которое может привести к острой почечной недостаточности. Высокие дозы метотрексата, используемые при лечении остеосаркомы, могут вызвать повреждение почек, ведущее к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность в первую очередь обусловлена выпадением метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного приема необходимо пристальное внимание к функции почек, включая адекватную гидратацию, подщелачивание мочи и измерение уровней метотрексата и креатинина в сыворотке.

Заболевания кожи:

Сообщалось о тяжелых, иногда со смертельным исходом, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и многоформную эритему, у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Реакции были отмечены после однократного или многократного приема низких, промежуточных или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Проявления псориаза могут усугубляться с одновременным воздействием ультрафиолетового излучения.

Лучевой дерматит и солнечный ожог можно «отстрочить» приемом метотрексата.

Прочие меры предосторожности:

Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при слабости.

Метотрексат медленно выводится из третьего пространства (например, плевральные выпоты или асцит). Это приводит к увеличению конечного периода полувыведения из плазмы и нежелательной токсичности. У пациентов со значительными скоплениями в третьем пространстве перед лечением рекомендуется откачать жидкость и контролировать уровень метотрексата в плазме.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на опубликованных отчетах и механизме действия метотрексата, метотрексат токсичен для эмбриона и плода, включая гибель плода при введении беременной женщине. Беременным женщинам прием препарата Трексома противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста необходимо принять меры для предупреждения беременности. . Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Трексома и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам репродуктивного потенциала рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Трексома и в течение 3 месяцев после последней дозы.

Влияние на репродуктивную функцию

Согласно опубликованным данным, метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию и нарушение менструального цикла. Неизвестно, обратимо ли бесплодие у больных. Обсудите риск воздействия на репродуктивную функцию с пациентами женского и мужского пола репродуктивного потенциала.

Лабораторные испытания

Пациенты, проходящие лечение препаратом Трексома, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы токсические эффекты были обнаружены вовремя. Исходная оценка должна включать общий анализ крови с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов, печеночных ферментов, функциональных тестов почек и рентгенограммы грудной клетки.

Во время терапии рекомендуется мониторинг этих параметров: гематология не реже одного раза в месяц, функция почек и функция печени каждые 1-2 месяца.

При приеме начальных или измененных доз или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживания), также может быть показан более частый мониторинг.

Функциональные тесты печени

Преходящие нарушения тестов функции печени часто наблюдаются после введения метотрексата и обычно не являются причиной изменения терапии метотрексатом. Стойкие отклонения при тестировании функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности для печени и требуют оценки. Взаимосвязь между аномальными функциональными тестами печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие отклонения от нормы в тестах функции печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.

Функциональные легочные тесты

Функциональные легочные тесты могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии исходных измерений.

Риски, связанные с неправильным дозированием

И врач, и фармацевт должны обратить внимание пациента на то, что препарат Трексома вводится один раз в неделю и что ошибочное ежедневное использование приводит к фатальной токсичности.

Пациенты с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом

Выведение метотрексата снижается у пациентов с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения на предмет токсичности и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение приема препарата Трексома.

Головокружение и утомляемость

Побочные реакции, такие как головокружение и утомляемость, могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Злокачественные лимфомы

Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были случаи злокачественной лимфомы, возникающей во время лечения низкими дозами метотрексата перорально, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя активного противолимфомного лечения. Сначала требуется прекращение применения препарата Трексома, и, если лимфома не регрессирует, следует назначить соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями.

Сопутствующая лучевая терапия

Одновременный прием метотрексата с лучевой терапией может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

Применение в педиатрии

Использование препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.

Во время беременности или лактации

Женщины детородного возраста/ Контрацепция у женщин

Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, должны использоваться эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, и наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. Было показано, что метотрексат является генотоксичным в исследованиях на животных, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю). В отношении более высоких доз недостаточно данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца.

В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам-женщинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Метотрексат противопоказан во время беременности при неонкологических показаниях (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходима медицинская консультация относительно риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, следует провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра.

Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей).

Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробного ограничения роста и врожденных пороков развития в случае воздействия во время беременности.

• Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5 % беременных женщин, подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5 % у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.

• Серьезные пороки развития возникали у 6.6 % живых новорожденных у женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4 % живых новорожденных у пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.

Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но ожидается более высокая частота возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития.

При прекращении терапии до зачатия, сообщалось о нормальном течении беременности.

Кормление грудью

Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат Трексома противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому перед началом и во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты, в большинстве случаев, являются обратимыми после прекращения терапии.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Поскольку в ходе терапии метотрексатом вероятно развитие симптомов со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), метотрексат считается лекарственным средством, оказывающим от небольшого до умеренного действия на способность к управлению автомобилем и потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Метотрексат должен назначаться только врачами, обладающими опытом применения метотрексата и полностью понимающими риски терапии метотрексатом. Пациенты должны быть обучены правильной технике инъекции при самостоятельном введении метотрексата. Первую инъекцию Трексомы следует проводить под непосредственным медицинским наблюдением. Трексома вводится один раз в неделю.

Пациента необходимо четко проинформировать о том, что Трексому необходимо вводить только один раз в неделю. Рекомендуется определить подходящий фиксированный день недели для инъекции.

Выведение метотрексата снижено у пациентов с патологическим скоплением жидкости в интерстициальных пространствах (асцит, плевральный выпот). Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения за токсичностью и требуют снижения дозы или, в некоторых случаях, прекращения приема метотрексата (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Дозирование

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом

Рекомендуемая начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг один раз в неделю подкожно.

В зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости пациентом начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Как правило, не следует превышать еженедельную дозу 25 мг. Дозы, превышающие 20 мг/неделю, связаны со значительным увеличением токсичности, особенно с подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения терапевтически желаемого результата дозу следует постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Детский и подростковый период

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) один раз в неделю. В случаях устойчивости к терапии, еженедельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. Однако при увеличении дозы показано увеличение частоты мониторинга.

Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей и подростков парентеральное введение ограничивается подкожными инъекциями.

Пациенты с ЮИА должны постоянно находиться под наблюдением ревматолога, специализирующегося в области терапии детей и подростков.

Не рекомендуется применение у детей младше 3 лет ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Пациенты с тяжелыми формами псориаза и псориатическим артритом

Рекомендуемую тест-дозу 5-10 мг следует вводить за одну неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразических нежелательных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю подкожно. Дозу следует повышать постепенно, но недельная доза метотрексата, в целом, не должна превышать 25 мг. Недельная доза выше 20 мг может вызвать значительное увеличение токсичности, в частности супрессию костного мозга. Ответ на терапию можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта, поддерживающая доза метотрексата должна быть постепенно снижена до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Максимальная недельная доза

Доза может быть, при необходимости, увеличена, но, в целом, не должна превышать максимальную рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых исключительных случаях более высокая доза может быть клинически оправдана, но она не должна превышать максимальную еженедельную дозу метотрексата 30 мг ввиду существенного повышения токсичности.

Дозировка у пациентов с болезнью Крона

• Индукционная терапия: 25 мг в неделю подкожно.

Ответ на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель.

• Поддерживающая терапия: 15 мг / неделю подкожно.

У педиатрической популяции нет достаточного опыта, чтобы рекомендовать Трексома для лечения болезни Крона у этой популяции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Шприц-ручку Трексома следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Пациенты с нарушением функции печени

Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с употреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Полный список противопоказаний см. в разделе «Противопоказания».

Пожилые пациенты

Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также из-за снижения запаса фолатов, которое происходит с возрастом.

Пациенты с накоплением жидкости в интерстициальном пространстве (асцит, плевральный выпот)

Поскольку время полувыведения метотрексата может увеличиваться до 4 раз в сравнении с нормой, пациенты с наличием патологического скопления жидкости в организме нуждаются в снижении дозы, а в некоторых случаях, и в отмене препарата (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Метод и путь введения

Лекарственный препарат предназначен только для одноразового применения.

Препарат Трексома, раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце можно вводить только подкожно.

Общую продолжительность лечения определяет врач.

Руководство по использованию Трексомы, раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце можно найти ниже.

Обратите внимание, что необходимо использовать все содержимое.

1) Достаньте шприц из коробки. Меры предосторожности: НЕ поднимайте изделие за поршень или крышку иглы.

2) Визуально осмотрите шприц. Через смотровое окошко вы должны увидеть желтую жидкость. Вы можете увидеть небольшой пузырь воздуха; это не повлияет на инъекцию и не причинит вам вреда.

3) Выберите место инъекции и продезинфицируйте его прилагаемым спиртовым тампоном. Для достижения эффекта требуется 30-60 секунд. В качестве мест для инъекций подходят кожа передней боковой брюшной стенки и кожа передней части бедра.

4) Удерживая корпус шприца, снимите колпачок.

Не нажимайте на поршень перед инъекцией, чтобы избавиться от пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарства. Сняв колпачок, держите шприц в руке. Не позволяйте шприцу касаться чего-либо еще. Это необходимо для того, чтобы игла оставалась чистой.

5) Сделайте складку на коже, аккуратно защипнув кожу места инъекции указательным и большим пальцем. Обязательно удерживайте кожную складку во время инъекции. Введите иглу на всю длину в кожную складку.

6) Нажимайте на поршень пальцем, пока шприц не опустеет. Это приведет к попаданию лекарства под кожу.

7) Извлеките иглу, потянув ее прямо. Теперь вы можете отпустить кожную складку.

Чтобы избежать синяков, не трите место инъекции после того, как вы сделали инъекцию самостоятельно.

8) Выбросьте использованный шприц в предусмотренный контейнер для острых предметов. Плотно закройте крышку контейнера и поместите контейнер в недоступное для детей место. При случайном попадании метотрексата на поверхность кожи или мягкие ткани необходимо промыть большим количеством воды. Когда контейнер заполнится, отдайте его на утилизацию своему врачу или медсестре по уходу на дому. Не выбрасывайте его вместе с бытовыми отходами.

Примечание

При переходе от перорального применения к парентеральному может потребоваться снижение дозы из-за различной биодоступности метотрексата после перорального применения.

Может быть рассмотрено добавление фолиевой кислоты в соответствии с текущими рекомендациями по лечению.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы передозировки

Токсичность метотрексата поражает преимущественно систему кроветворения.

Лечебные меры в случае передозировки

Кальция фолинат является специфическим антидотом для нейтрализации нежелательных токсических эффектов метотрексата.

В случае случайной передозировки должна быть введена доза фолината кальция, равная или превышающая дозу метотрексата, вызывающую реакцию, внутривенно или внутримышечно в течение одного часа и далее необходимо продолжать дозирование до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не станет ниже 10-7 моль/л.

В случаях серьезной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении прерывистого периодического гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Краткая характеристика профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные реакции при применении метотрексата включают угнетение костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболические явления, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее распространенными (очень часто) наблюдаемыми нежелательными реакциями при введении метотрексата являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, например, стоматит, диспепсия, боли в животе, тошнота, потеря аппетита, и отклонения функциональных проб печени, в частности, увеличение показателей АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы. Другие распространенные (часто) нежелательные реакции включают лейкопению, анемию, тромбопению, головную боль, усталость, сонливость, пневмонию, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией, язвы в полости рта, диарею, экзантему, эритему и зуд.

Наиболее значимыми нежелательными эффектами являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто

• отклонение показателей функции печени (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина)

• стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе

Часто

• лейкопения, анемия, тромбоцитопения

• головная боль, утомляемость, сонливость

• пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмония часто с сопутствующей эозинофилией. Симптомы потенциально тяжелой интерстициальной пневмонии: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

• язвы в полости рта, диарея

• экзантема, эритема, кожный зуд

Нечасто

• фарингит

• панцитопения

• дебют сахарного диабета

• депрессия, спутанность сознания

• головокружение

• цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение сывороточного альбумина

• язвы и кровотечение в желудочно-кишечном тракте, энтерит, рвота, панкреатит

• воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания

• фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, herpes zoster, кожные язвы, герпетиформные высыпания на коже, крапивница

• воспаление и изъязвление влагалища

• артралгия, миалгия, остеопороз

Редко

• инфекция (включая реактивацию неактивной хронической инфекции), сепсис, конъюнктивит

• аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия

• изменение настроения

• расстройства зрения

• перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца

• гипотензия, тромбоэмболические явления

• острый гепатит

• легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот

• гингивит

• почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса

• повышенная пигментация, акне, петехии, экхимоз, аллергический васкулит

• лихорадка, ухудшение заживления ран

• компрессионный перелом

Очень редко

• лимфома

• агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, лимфопролиферативные нарушения

• боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич

• нарушение зрения, ретинопатия

• печеночная недостаточность

• гематемезис, мелена, токсический мегаколон

• синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиоэктазии

• потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушения менструального цикла, вагинальные выделения

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

• энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия

• носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение

• протеинурия

• астения, некроз места инъекции

• остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям)

Внешний вид и степень выраженности нежелательных эффектов зависит от уровня дозировки и кратности приема. Однако, поскольку серьезные нежелательные эффекты могут возникать даже при более низких дозах, необходимо, чтобы пациенты находились под регулярным наблюдением врача через короткие промежутки времени.

Подкожное применение метотрексата хорошо переносится локально. Наблюдались только легкие местные кожные реакции (такие как жжение, эритема, отек, изменение цвета, зуд, сильный зуд, боль), уменьшающиеся во время терапии.

Описание избранных побочных реакций

Частота и тяжесть нежелательных эффектов зависит от дозы и частоты применения. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать даже при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно и через короткий интервал времени проходили медицинское обследование.

Лимфома/лимфопролиферативные нарушения: сообщалось об отдельных случаях возникновения лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев исчезали после отмены лечения метотрексатом.

Метотрексат обладает хорошей местной переносимостью при подкожном введении. Отмечались только легкие местные кожные реакции (например, ощущение жжения в месте введения, эритема, припухлость, изменение цвета, зуд, сильный зуд, боль), которые уменьшались в процессе лечения.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл препарата содержит1

активное вещество – метотрексат 50 мг

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,15 мл содержит 7,5 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,20 мл содержит 10 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,25 мл содержит 12,5 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,30 мл содержит 15 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,35 мл содержит 17,5 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,40 мл содержит 20 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,45 мл содержит 22,5 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,50 мл содержит 25 мг метотрексата.

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,60 мл содержит 30 мг метотрексата

вспомогательные вещества: натрия гидроксид2, натрия хлорид, кислота хлороводородная2, вода для инъекций

1 Препарат – стерильный раствор с концентрацией активного вещества 50 мг/мл

2 Используют при необходимости корректировки значения pH (от 7.0 до 9.0)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный раствор желтого цвета, практически без видимых частиц

По 0.15 мл (7.5 мг), 0.20 мл (10 мг), 0.25 мл (12.5 мг), 0.30 мл (15 мг), 0.35 мл (17.5 мг), 0.40 мл (20 мг), 0.45 мл (22.5 мг), 0.50 мл (25 мг) и 0.60 мл (30 мг) препарата помещают в предварительно заполненный шприц вместимостью 1 мл, состоящий из цилиндра из бесцветного боросиликатного стекла (тип I) с фиксированной иглой, резинового бромбутилового плунжера-поршня1 с ограничителем обратного хода и защитного колпачка для иглы.

1 предварительно заполненный шприц размещают в картонном фиксаторе.

По 1 шприцу в картонном фиксаторе вместе со спиртовой салфеткой и инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.

1 Цвет плунжера-поршня:

- желтый для дозировки 7.5 мг;

- красный для дозировки 10 мг;

- коричневый для дозировки 12.5 мг;

- розовый для дозировки 15 мг;

- лавандовый для дозировки 17.5 мг;

- фиолетовый для дозировки 20 мг;

- белый для дозировки 22.5 мг;

- синий для дозировки 25 мг;

- зеленый для дозировки 30 мг.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Нано Фанаваран Даруэй Алванд (НаноАлванд), Иран

W.7th St., Simin Dasht Industrial Area, Karaj, Альборз

Тел/факс: 0098-26-36671187 / 0098-26-36671187

Эл.адрес: info@nanoalvand.com

Держатель регистрационного удостоверения

Нано Фанаваран Даруэй Алванд (НаноАлванд), Иран

No 1462, Pharmaceutical Incubation Center, Avicenna Tech Park of Tehran University of Medical Sciences, North Kargar Ave., Тегеран

Тел/факс: 0098-26-36671187 / 0098-26-36671187

Эл. адрес: info@nanoalvand.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Saa Pharma»,

050010, г. Алматы, пр. Достык, 38, оф. № 705, Бизнес-центр KDC

Тел.: +7 (727) 345 10 12

Электронная почта: info@saapharma.kz