Толгецит® (200 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Толгецит®

Международное непатентованное название

Гемцитабин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг и 1000 мг

Состав

1 флакон содержит

активного вещества - гемцитабина гидрохлорид 227.7 мг 1138.5 мг

(эквивалентно гемцитабину) (200,0) (1000,0)

вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат.

Описание

Белый пористый лиофилизат в виде лепёшки или отдельных агрегатов, или свободного порошка.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Пиримидиновые аналоги.

Код АТС L01BC05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После однократной внутривенной инфузии препарата в дозе 1г/м2 в течение 30 мин пик концентрации (Сmax) гемцитабина в плазме достигается через 3-15 мин после окончания инфузии.

Связывание с белками плазмы крови практически отсутствует, распределение в тканях невелико. Средний объем распределения составляет 11л/м2. Метаболизируется в почках, печени, крови и других тканях организма ферментом цитидиндеаминазой до неактивного урацилового метаболита 2 –дезокси-2,2-дифторуридина. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные метаболиты, которые в плазме и моче не выявляются. Менее 10% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененной форме. Период полувыведения колеблется от 30 мин. до 94 мин. Системный клиренс (от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2) зависит от возраста и пола.

Фармакодинамика

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G1/S-фазу деления клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных метаболита – гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозид-трифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабин трифосфата в ДНК, а следовательно к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза-эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК.

Гемцитабин является радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro вызывает выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

Показания к применению

- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином и в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2

- нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы при прогрессировании после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом

- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).

- местнораспространенный или метастатический рак яичников в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания, как минимум через 6 месяцев, после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов

- местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы

- местнораспространенный или метастатический рак шейки матки

Способ применения и дозы

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак легкого. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы. Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов.

Уротелиальный рак. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Рак яичников. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 4,0 мг/мл х мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла (местнораспространенный или метастатический).

Комбинированная терапия. При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации. При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1-2 часа до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности. Начало цикла лечения. Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать концентрацию тромбоцитов и гранулоцитов. Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/1 мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/1 мкл. В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл, продолжающаяся более 5 дней

• снижение абсолютного количества нейтрофилов <100/мкл, продолжающаяся более 3 дней

• фебрильная нейтропения

• снижение количества тромбоцитов <25000/мкл

• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Метод введения. Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); иногда (>0,1%, <1%); редко(>0,01%, <0,1%); крайне редко (>0,01%).

Очень часто

- тошнота, рвота, повышение уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня гаммаглютамилтрансферазы

- одышка

- кожные высыпания, кожный зуд, аллопеция

- гриппоподобный синдром, периферические отеки

- легкая протеинурия и гематурия

- лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Часто

- головная боль, сонливость, бессонница

- анорексия, диарея, запор, стоматит и язвы полости рта

- повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия

- кашель, ринит

- повышение уровня билирубина

- фебрильная нейтропения

- зуд, потливость

Редко

- снижение или, повышение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия

- острый респираторный дистресс-синдром

- анафилактические реакции

- повышение токсичности препарата при радиационном облучении

- почечная недостаточность

- клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови)

- язвы и шелушение кожных покровов

- образование везикул и ран

Очень редко

-тромбоцитоз

Иногда

- бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого, бронхоспазм

- отечность лица

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия. Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Другие виды взаимодействия. При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Несовместимость.Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Перед каждым введением Толгецита необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (напр., отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых), на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемцитабин должен быть отменен.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Во время лечения и в течение 6-ти месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надежные способы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Больным при лечении Толгецитом следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: При подозрении на передозировку гемцитабина следует контроли-ровать уровень цитопении.

Лечение: Антидот для гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каждые две недели уровень токсичности лечения оставался приемлемым.

Форма выпуска и упаковка

По 440 мг (с дозировкой 200 мг) или по 2198 мг (с дозировкой 1000 мг) во флаконы вместимостью 15 мл (с дозировкой 200 мг) или 50 мл (с дозировкой 1000 мг) из бесцветного стекла типа I, укупоренных резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с цветной пластмассовой крышечкой. По 1 флакону в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 15 ºС до 30 ºС.

Приготовленный раствор хранить при температуре от 23 ºС до 27 ºС в течение 24 ч. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

«Фармацевтика Парагвая С.А.», Парагвай

Вальдино Рамон Ловера Е/Дел Кармен и Дон Боско, Фернандо Де Ла Мора, Парагвай

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Толмар, Корп., Панама

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «Стофарм», 110007, г. Костанай, ул. Уральская, 14

Тел./факс 8 (7142) 28-01-80

VPPopova@kst.stofarm.kz